Imidapril

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Imidapril

Tên danh pháp theo IUPAC

(4S)-3-[(2S)-2-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-1-methyl-2-oxoimidazolidine-4-carboxylic acid

Nhóm thuốc

Thuốc điều trị huyết áp

Mã ATC

C — Thuốc tác động lên hệ tim mạch

C09 — Các tác nhân tác động trên hệ renin-angiotensin

C09A — Tác nhân ức chế ACE,

C09AA — Thuốc ức chế men chuyển, đơn chất

C09AA16 — Imidapril

Mã UNII

BW7H1TJS22

Mã CAS

89371-37-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C20H27N3O6

Phân tử lượng

405.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Imidapril là một thành viên của nhóm imidazolidine là (4S)-1-metyl-2-oxoimidazolidine-4-cacboxylic trong đó hydro của nitơ imidazolidine đã được thế bởi (1S)-1-{[(2S) -1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino}nhóm etyl.

Nó là tiền chất của imidaprilat , một chất ức chế men chuyển được sử dụng để điều trị suy tim mãn tính.

Nó là một dipeptide, một thành viên của imidazolidines, một monoeste axit dicarboxylic, một hợp chất amin thứ cấp , một este etyl và một N-acylurea.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 10

Diện tích bề mặt tôpô: 116 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 29

Các tính chất đặc trưng

Sinh khả dụng 42% (imidaprilat)

Liên kết protein 85% (imidapril), 53% (imidaprilat)

Nửa đời thải trừ : 2 giờ (imidapril)

Cảm quan

Imidapril được dùng ở dạng muối HCl, xuất hiện với dạng bột kết tinh trắng đến gần như trắng.

Dạng bào chế

Viên nén với hàm lượng lần lượt là 5 mg và 10 mg (dạng hydroclorid).

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Imidapril

Với dạng bào chế là viên nén, Imidapril cần được bảo quản ở nơi không ẩm ướt và tránh ánh sáng mặt trời. Nhiệt đồ từ 15-30oC là thích hợp để bảo quản Imidapril

Nguồn gốc

Imidapril (tên thương mại Tanatril ) là chất ức chế men chuyển được sử dụng làm thuốc hạ huyết áp và điều trị suy tim mãn tính .

Nó được cấp bằng sáng chế vào năm 1982 và được phép sử dụng trong y tế vào năm 1993.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Imidapril hydrochloride là tiền chất; sau khi uống, nó bị thủy phân để tạo thành chất chuyển hóa, axit dicarboxylic (imidaprilat), chất này ức chế men chuyển angiotensin (ACE). Imidaprilat ức chế hoạt động của ACE, một loại enzyme phân bố rộng rãi trong máu và tế bào nội mô của nhiều mô. Tác dụng hạ huyết áp của imidapril hydrochloride là do ức chế men chuyển, ức chế sự hình thành angiotensin II, dẫn đến giãn mạch trực tiếp hoặc gián tiếp và giảm sức cản ngoại vi.

Tác dụng hạ huyết áp của imidapril trong điều trị tăng huyết áp chủ yếu là do ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosterone trong huyết thanh. Renin là một enzym nội sinh được tổng hợp bởi thận và giải phóng vào hệ tuần hoàn, tại đây nó chuyển đổi angiotensinogen thành angiotensin I, một decapeptide tương đối kém hoạt động. Angiotensin I sau đó được chuyển thành angiotensin II nhờ men chuyển angiotensin, peptidylpeptidase. Angiotensin II là chất làm co mạch máu và làm tăng huyết áp, đồng thời kích thích vỏ thượng thận tiết aldosteron. Ức chế men chuyển làm giảm angiotensin II huyết thanh, dẫn đến giảm hoạt động vận động và tiết aldosteron.

Mặc dù mức giảm ít, nồng độ kali huyết thanh tăng nhẹ có thể xảy ra, cùng với mất natri và nước. Tác dụng của angiotensin II đối với bài tiết renin bị chấm dứt, dẫn đến hoạt tính renin huyết thanh tăng lên.

Một tác dụng khác của enzym chuyển hóa là làm suy giảm tác dụng giãn mạch của peptit kinin bradykinin thành một chất chuyển hóa không có hoạt tính. Do đó, ức chế men chuyển dẫn đến tăng hoạt động của hệ thống kallikrein-kinin trong tuần hoàn và tại chỗ, có thể góp phần làm giãn mạch ngoại biên bằng cách kích thích hệ thống prostaglandin. Cơ chế này có thể liên quan đến tác dụng hạ huyết áp của thuốc ức chế men chuyển và một số tác dụng phụ của thuốc.

Imidapril làm giảm huyết áp ở các tư thế ngồi, nằm, đứng ở mức độ như nhau mà không ảnh hưởng đến nhịp tim. Tác dụng hạ huyết áp mạnh nhất xảy ra 6-8 giờ sau khi uống thuốc.

Một số bệnh nhân cần điều trị vài tuần để đạt được sự kiểm soát tối ưu. Tác dụng hạ huyết áp thường được duy trì khi được điều trị kéo dài. Ngừng dùng thuốc đột ngột không gây huyết áp tăng nhanh.

Lưu lượng máu qua thận và mức lọc cầu thận không thay đổi.

Ứng dụng trong y học của Imidapril

Thuốc ức chế men chuyển (ACE) là thuốc hạ huyết áp, ức chế quá trình chuyển angiotensin I thành angiotensin II, dẫn đến giãn cơ trơn và giảm sức cản mạch máu. Gần đây, người ta cho rằng thuốc ức chế men chuyển giúp cải thiện tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường.

Để nghiên cứu tác dụng của chất ức chế men chuyển đối với độ nhạy insulin, tín hiệu insulin và tuần hoàn, imidapril được dùng bằng đường uống hoặc tiêm trong tá tràng cho chuột béo Zucker. Uống imidapril cải thiện độ nhạy insulin dựa trên kết quả của xét nghiệm dung nạp glucose đường uống (OGTT) và giảm bài tiết glucose trong nước tiểu.

Hoạt tính của phosphotidylinositol 3-kinase (Pl 3-kinase) liên quan đến chất nền thụ thể insulin ở gan-1 (IRS-1) trong điều kiện được kích thích bằng insulin đã được tăng cường đáng kể 110% mà không có sự thay đổi đáng kể trong quá trình phosphoryl tyrosine của IRS-1 trong imidapril- nhóm được điều trị.

Ở cơ, sự phosphoryl hóa tyrosine IRS-1 và hoạt tính Pl 3-kinase liên quan đến IRS-1 trong điều kiện được kích thích bằng insulin đã được tăng cường lần lượt là 70% và 20% ở nhóm được điều trị bằng imidapril.

Ngược lại, sự thay đổi của con đường IRS-2 chỉ được quan sát thấy ở gan; sự gia tăng đáng kể do insulin gây ra trong Pl 3-kinase liên quan đến IRS-2 so với mức cơ bản đã được quan sát thấy ở nhóm được điều trị bằng imidapril nhưng không phải ở nhóm đối chứng.

Ngoài ra, điều trị bằng imidapril đã được chứng minh là làm giảm đáng kể huyết áp và tăng lưu lượng máu đến gan.

Trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, imidapril đường uống có hiệu quả trong điều trị người lớn bị tăng huyết áp vô căn từ nhẹ đến trung bình. Trong các thử nghiệm tìm liều ngắn hạn (2 và 4 tuần), liều imidapril 10–40 mg/ngày có hiệu quả hơn đáng kể so với giả dược, làm giảm 11–15mm Hg huyết áp tâm trương khi ngồi (sDBP; điểm cuối chính). Trong các thử nghiệm so sánh kéo dài 12 và 24 tuần, imidapril 5–20 mg/ngày làm giảm huyết áp tâm trương trung bình từ 10–15 mm Hg, không khác biệt đáng kể so với tác dụng của hydrochlorothiazide 12,5–50 mg/ngày hoặc captopril 50–100 mg/ngày ngày (điểm cuối chính), cũng như những kết quả gây ra bởi enalapril 5–10 mg/ngày hoặc nifedipine phóng thích kéo dài (SR) 40–80 mg/ngày (điểm cuối thứ cấp). Ngoài ra, mức giảm sDBP và HA tâm thu khi ngồi (đồng tiêu chí chính) với imidapril không khác biệt so với mức giảm do candesartan 4–16 mg/ngày. Mức giảm sDBP thuận lợi được duy trì trong các thử nghiệm không so sánh kéo dài 6 tháng và 52 tuần.

Ở những bệnh nhân đái tháo đường týp 1, tốc độ bài tiết albumin trong nước tiểu (một dấu hiệu của bệnh thận) tăng 72% ở những người dùng giả dược, nhưng giảm 41% ở những người dùng imidapril 5 mg/ngày và 6% ở những người dùng captopril 37,5 mg/ngày trong suốt quá trình điều trị. thời gian điều trị trung bình 1,5 năm.

Ở bệnh nhân suy tim sung huyết, tổng thời gian gắng sức trung bình tăng so với ban đầu ở bệnh nhân dùng imidapril 2,5–10 mg/ngày theo cách thức liên quan đến liều lượng sau 12 tuần điều trị; mức tăng 9,7% với imidapril 10 mg/ngày lớn hơn đáng kể so với sự thay đổi khi dùng giả dược (+0,7%).

Dược động học

Hấp thu

Ở những người khỏe mạnh, một liều duy nhất 10mg imidapril hydrochloride đạt nồng độ cao nhất trong huyết thanh 2 giờ sau khi uống và được loại bỏ khỏi huyết thanh với thời gian bán hủy khoảng 2 giờ. Imidaprilat, chất chuyển hóa có hoạt tính của imidapril, đạt nồng độ cao nhất (khoảng 15 ng / ml) 6-8 giờ sau khi uống imidapril và dần dần được loại bỏ khỏi huyết thanh với thời gian bán hủy khoảng 8 giờ.

Phân bố

Ở những người khỏe mạnh dùng liều 10mg imidapril hydrochloride mỗi ngày một lần trong 1 tuần, nồng độ imidaprilat ở trạng thái ổn định trong huyết thanh đạt được sau 3-5 ngày sử dụng thuốc. Ở bệnh nhân suy thận, mức đỉnh của imidaprilat trong huyết thanh tăng lên và đào thải khỏi huyết thanh chậm lại.

Chuyển hóa và bài tiết:

Ở những người khỏe mạnh nhận được liều khởi đầu 10mg imidapril hydrochloride, khoảng 25,5% liều được bài tiết qua nước tiểu trong 24 giờ.

Độc tính của Imidapril

Imidapril được dung nạp tương đối tốt, với tỷ lệ tác dụng phụ trong các phân tích tổng hợp dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng và giám sát sau khi đưa thuốc ra thị trường là 6,6%.

Các tác dụng phụ được báo cáo phổ biến nhất là ho, hạ huyết áp, chóng mặt và khó chịu ở họng. Trong các thử nghiệm kéo dài 2 và 4 tuần, tỷ lệ chung của các tác dụng phụ là 26% và 40% ở những người dùng imidapril 2,5–40 mg/ngày so với 35% và 37% ở những người dùng giả dược.

Trong các thử nghiệm so sánh, tỷ lệ tác dụng phụ liên quan đến điều trị ở người nhận imidapril so với enalapril trong hai thử nghiệm 12 tuần là 5,6% so với 12,2% và 12,0% so với 14,1%; trong các thử nghiệm 12 tuần khác, các tác dụng phụ liên quan đến điều trị đã được quan sát thấy ở 24,2% người dùng imidapril so với 41,7% người dùng nifedipine SR và 20,7% người dùng imidapril so với 46,4% người dùng captopril, trong khi tỷ lệ chung của các tác dụng phụ ở người nhận imidapril so với candesartan là 11,7% so với 16,1%. Tỷ lệ tác dụng phụ trong thử nghiệm 24 tuần là 46,0% với imidapril và 52,8% với hydrochlorothiazide. Trong các thử nghiệm dài hạn, 61,6% người dùng imidapril đã báo cáo các tác dụng phụ trong thử nghiệm 52 tuần; tuy nhiên, chỉ có 1,7% người dùng imidapril trong một thử nghiệm thực tế kéo dài 6 tháng gặp phải các tác dụng phụ được cho là có liên quan đến điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển.

Trong các nghiên cứu tiến cứu ở bệnh nhân tăng huyết áp, việc chuyển sang dùng imidapril không làm giảm tỷ lệ ho (một tác dụng nhóm của thuốc ức chế men chuyển) trong một thử nghiệm nhãn mở nhỏ ở bệnh nhân tăng huyết áp đã từng bị ho do thuốc ức chế men chuyển; tuy nhiên, trong một thử nghiệm chéo lớn, tỷ lệ ho với imidapril (15,2%) thấp hơn một nửa so với enalapril (38,6%).

Ngoài ra, ho biến mất ở 52,9% bệnh nhân dùng enalapril chuyển sang dùng imidapril và ở những bệnh nhân không bị ho khi điều trị bằng imidapril, chuyển sang dùng enalapril gây ho ở 20,9%. Ngược lại, ở những bệnh nhân không bị ho khi điều trị bằng enalapril ban đầu, chỉ có 0,9% bị ho khi điều trị bằng imidapril tiếp theo. Trong một thử nghiệm chéo lớn, mù đôi lần thứ hai, tỷ lệ ho ở nhóm dùng imidapril thấp hơn đáng kể so với nhóm dùng benazepril.

Tương tác của Imidapril với thuốc khác

Không có nghiên cứu về tương tác nào được thực hiện ngoại trừ với digoxin , làm giảm nhẹ nồng độ imidapril, có thể do nó làm giảm hấp thu từ ruột. Các tương tác tiềm ẩn khác chưa được nghiên cứu kỹ: Rifampicin làm giảm hoạt hóa của imidapril thành chất chuyển hóa có hoạt tính của nó là imidaprilat. Giống như các thuốc ức chế men chuyển khác, imidapril làm tăng nồng độ kali trong máu và do đó có thể gây tăng kali máu , đặc biệt khi kết hợp với thuốc lợi tiểu giữ kali hoặc thay thế kali. Thuốc lợi tiểu , thuốc giãn mạch , thuốc chống trầm cảm ba vòng và thuốc chống loạn thần khác có thể thêm vào tác dụng hạ huyết áp của imidapril. Lithium có thể đạt đến mức độc hại khi kết hợp với imidapril. Tác dụng của thuốc trị đái tháo đường có thể tăng lên, có khả năng gây hạ đường huyết ( mức đường huyết thấp ).

Lưu ý khi dùng Imidapril

Lưu ý và thận trọng chung

Thận trọng đối với bệnh nhân bị bệnh thận nặng, bệnh nhân bị hẹp cả hai động mạch thận.

Thận trọng đối với những bệnh nhân có thể bị tụt huyết áp tạm thời nhưng nghiêm trọng sau khi bắt đầu điều trị với imidapril, nên bắt đầu với liều thấp hơn, sau đó tăng dần liều, đồng thời theo dõi chặt chẽ:

Người bị tăng huyết áp nặng.

Người đang chạy thận nhân tạo.

Người đang sử dụng thuốc lợi tiểu (đặc biệt là người bắt đầu sử dụng thuốc lợi tiểu).

Người có chế độ ăn kiêng nghiêm ngặt không muối.

Có thể gây mờ mắt, chóng mặt do hạ huyết áp.

Không sử dụng thuốc trong vòng 24 giờ trước phẫu thuật.

Thuốc có thể gây ra các triệu chứng quá mẫn như phù mao mạch ở lưỡi, lưỡi gà, thanh quản gây khó thở.

Thận trọng khi dùng cho người già và trẻ em.

Thận trọng ở người bị rối loạn mạch máu não (hạ huyết áp nặng có thể làm máu lên não không đủ làm tình trạng bệnh nhân nặng hơn).

Lưu ý cho phụ nữ mang thai.

Tương tự như các thuốc ức chế men chuyển angiotensin khác, imidapril không được khuyến cáo sử dụng trong ba tháng đầu của thai kỳ do làm tăng nhẹ nguy cơ dị tật bẩm sinh. Khi phát hiện có thai, cần ngừng sử dụng thuốc ức chế men chuyển và thay thế bằng thuốc khác. Khi dùng thuốc ức chế men chuyển trong 3 tháng giữa và cuối của thai kỳ có thể gây độc cho thai nhi (giảm chức năng thận, thiểu ối, chậm cốt hóa hộp sọ) và trẻ sơ sinh (suy thận, hạ huyết áp, tăng kali máu).

Lưu ý đối với phụ nữ đang cho con bú.

Phụ nữ cho con bú không nên sử dụng imidapril. Nếu imidapril được coi là cần thiết cho người mẹ, nên ngừng cho con bú trong thời gian người mẹ sử dụng thuốc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc.

Tác dụng hạ huyết áp của imidapril có thể gây chóng mặt hoặc choáng váng, người bệnh cần thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc.

Một vài nghiên cứu về Imidapril trong Y học

Imidapril mang lại tác dụng bảo vệ đối với chứng tăng huyết áp phổi gây ra bởi nhiệt độ môi trường thấp ở gà thịt

Mục tiêu: Mục tiêu của bài viết này là khám phá vai trò của imidapril đối với tăng huyết áp phổi do nhiệt độ môi trường thấp gây ra ở gà thịt.

Retrospective evaluation of nicardipine versus labetalol for blood pressure control in aneurysmal subarachnoid hemorrhage — Imidapril provides a protective effect on pulmonary hypertension induced by low ambient temperature in broiler chickens

Vật liệu và phương pháp: Chín mươi con gà được chia ngẫu nhiên thành ba nhóm (n = 30): nhóm đối chứng, nhóm nhiệt độ thấp và nhóm imidapril. Gà trong nhóm nhiệt độ thấp và nhóm imidapril được tiếp xúc với nhiệt độ môi trường thấp từ 14 ngày tuổi đến 45 ngày tuổi; gà trong nhóm imidapril được tiêm imidapril 3 mg/kg một lần mỗi ngày trong 30 ngày. Áp lực động mạch phổi, đường kính động mạch phổi chính và độ dày thành động mạch phổi được đo, đồng thời đánh giá ACE mô phổi, biểu hiện ACE2 mRNA, tế bào dương tính với kháng nguyên nhân tế bào tăng sinh (PCNA) và nồng độ Ang II, Ang (1-7).

Kết quả: Áp lực động mạch phổi cao hơn, đường kính động mạch phổi chính rộng hơn và thành động mạch phổi dày hơn ở nhóm nhiệt độ thấp so với nhóm chứng và nhóm imidapril. Các tế bào dương tính với ACE mRNA và PCNA tăng đáng kể ở nhóm nhiệt độ thấp so với nhóm đối chứng và nhóm imidapril; Nồng độ Ang II mô phổi ở nhóm nhiệt độ thấp cao hơn, nhưng hàm lượng Ang (1-7) thấp hơn so với nhóm đối chứng và nhóm imidapril.

Kết luận: Imidapril mang lại tác dụng bảo vệ đối với chứng tăng huyết áp phổi gây ra bởi nhiệt độ môi trường thấp ở gà thịt.