Ifosfamid

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Ifosfamide

Tên danh pháp theo IUPAC

N,3-bis(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2λ5-oxazaphosphinan-2-amine

Nhóm thuốc

Thuốc chống ung thư

Mã ATC

L – Thuốc chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L01 – Chất chống ung thư

L01A – Tác nhân alkyl hóa

L01AA – Chất tương tự mù tạt nitơ

L01AA06 – Ifosfamid

Mã UNII

UM20QQM95Y

Mã CAS

3778-73-2

Xếp hạng phân loại cho phụ nữ có thai

AU TGA loại: D

US FDA loại: D

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 7 H 15 C l 2 N 2 O 2 P

Phân tử lượng

261,08 g/mol

Cấu trúc phân tử

Ifosfamide là hoạt chất đơn giản nhất trong nhóm ifosfamide là 1,3,2-oxazaphosphinan-2-amine 2-oxide được thế bởi các nhóm 2-chloroethyl trên cả hai nguyên tử nitơ tương ứng

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 41,6 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 14

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 39-41°C

Độ hòa tan trong nước: 3780 mg/L

LogP : 0,86

Thời gian bán hủy : 60–80% trong 72 giờ

Cảm quan

Ifosfamide thường có dạng bột tinh thể trắng hoặc gần trắng. Ifosfamide thường có mùi không dễ chịu và vị đắng.

Ifosfamide có khả năng hút nước và tan trong nước, tạo thành dung dịch.

Ifosfamide có khả năng hòa tan trong nước và cả trong một số dung môi hữu cơ. Ifosfamide có khả năng hòa tan trong mỡ.

Dạng bào chế

Lọ chứa 1g hoặc 3 g bột ifosfamid pha dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch

Lọ thuốc tiêm 1 g/20 ml và 3 g/60 ml (50 mg/ml)

Lọ thuốc tiêm 1 g/10 ml và 3 g/30 ml (100 mg/ml) phối hợp với mesna có benzyl alcohol để bảo quản

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Ifosfamide

Ifosfamide cần được bảo quản ở nhiệt độ phòng, trong môi trường khô ráo và thoáng mát. Tránh ánh sáng trực tiếp và nhiệt độ cao.

Nếu ifosfamide được cung cấp dưới dạng dung dịch tiêm, thường được đóng gói trong hũ thuốc hoặc lọ có nắp khóa an toàn.

Ifosfamide có hạn sử dụng cụ thể được ghi trên bao bì. Hãy kiểm tra và tuân thủ hạn sử dụng của sản phẩm.

Ifosfamide là một chất hóa học mạnh và có khả năng gây hại nếu không được sử dụng đúng cách. Nên lưu trữ ifosfamide ở nơi tránh xa tầm tay của trẻ em.

Khi vận chuyển ifosfamide, cần tuân thủ các hướng dẫn vận chuyển an toàn để đảm bảo tính toàn vẹn của sản phẩm.

Ifosfamide là một chất hóa học mạnh và cần được loại bỏ một cách an toàn theo các quy định về loại bỏ chất độc hại và chất y tế.

Nguồn gốc

Từ năm 1950 – 1960: Các nhà nghiên cứu đã tiến hành nhiều nghiên cứu về các hợp chất oxazaphosphorine với hy vọng tạo ra các chất chống ung thư hiệu quả hơn và ít tác động phụ hơn. Quá trình này đã dẫn đến việc tạo ra ifosfamide và cyclophosphamide.

Năm 1960: Ifosfamide lần đầu tiên được tổng hợp và kiểm tra về tác dụng trong điều trị ung thư.

Năm 1970: Ifosfamide đã bắt đầu được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng với mục tiêu đánh giá hiệu quả và tác dụng phụ trong việc điều trị các loại ung thư khác nhau.

Năm 1980: Ifosfamide đã được chấp thuận và sử dụng rộng rãi trong điều trị một số loại ung thư, chẳng hạn như ung thư bàng quang và ung thư buồng trứng.

Ifosfamide đã được chấp thuận sử dụng trong y tế tại Hoa Kỳ vào năm 1987.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Ifosfamide thuộc nhóm hợp chất oxazaphosphorin, một dạng tương tự với cyclophosphamide, được phát triển và thiết kế để cải thiện tính hiệu quả và giảm tác dụng phụ so với loại hợp chất cũ hơn.

Phạm vi tác dụng của ifosfamide lên các khối u tương tự với cyclophosphamide, nhưng ifosfamide có ít tác động độc và có tỷ lệ phản hồi cao hơn.

Tuy ifosfamide thể hiện hoạt tính chống ung thư thấp hơn trên trọng lượng cơ thể so với cyclophosphamide, nhưng một phần lớn liều ifosfamide chuyển hóa thành các dẫn xuất không hoạt tính, làm giảm hoạt tính chống ung thư. Điều này giải thích vì sao cần sử dụng liều ifosfamide cao hơn để có tác dụng tương tự với cyclophosphamide.

Vì ifosfamide tạo thành acrolein và các chất chuyển hóa gây phản ứng khác, thường cần sử dụng chất bảo vệ như mesna để đề phòng tác dụng độc tại đường tiết niệu.

Hiện nay, ifosfamide thường được kết hợp với các thuốc khác để điều trị ung thư tế bào gốc tinh hoàn và được sử dụng rộng rãi trong điều trị sarcom ở cả trẻ em và người lớn.

Thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh tác dụng của ifosfamide đối với ung thư biểu mô cổ tử cung, phổi và u lympho. Loại thuốc này thường là thành phần quan trọng trong các chương trình hóa trị liệu liều cao.

Cơ chế tác dụng của ifosfamide tương tự như cyclophosphamide. Enzym cytochrom P450 ở gan kích thích chuyển hóa ifosfamide tạo ra các chất có hoạt tính sinh học.

Các dẫn xuất cuối cùng của ifosfamide liên kết chéo với DNA, ngăn chặn việc sao chép DNA và mã RNA. Không như các loại thuốc alkyl hóa khác, ifosfamide không tác động vào giai đoạn cụ thể nào trong quá trình phân chia tế bào.

Tốc độ chuyển hóa ifosfamide ở gan chậm hơn so với cyclophosphamide.

Ứng dụng trong y học của Ifosfamide

Ung thư buồng trứng

Ifosfamide thường được sử dụng kết hợp với các loại thuốc khác để điều trị ung thư buồng trứng ở phụ nữ. Đây là một loại ung thư khá phổ biến và ifosfamide giúp kiểm soát tăng trưởng các tế bào ung thư trong buồng trứng.

Ung thư bàng quang

Ifosfamide cũng được sử dụng để điều trị ung thư bàng quang, một loại ung thư ác tính phát triển trong niêm mạc của bàng quang. Thuốc có thể được dùng đơn trị liệu hoặc kết hợp với các phương pháp điều trị khác.

Sarcom (ung thư từ các mô liên kết)

Ifosfamide được sử dụng rộng rãi để điều trị sarcom, một loại ung thư xuất phát từ mô liên kết, chẳng hạn như mô cơ, xương, hoặc mô mềm. Các loại sarcom khác nhau đều có khả năng phản ứng với ifosfamide, làm giảm sự tăng trưởng của tế bào ung thư.

Ung thư tế bào gốc tinh hoàn

Ifosfamide cùng với các loại thuốc khác thường được sử dụng để điều trị ung thư tế bào gốc tinh hoàn, một loại ung thư phát triển trong tinh hoàn. Đây là một trong những loại ung thư ác tính phổ biến ở nam giới trẻ.

Ung thư lympho

Ifosfamide cũng có tác dụng đối với ung thư lympho, một loại ung thư phát triển từ tế bào lympho trong hệ thống miễn dịch. Thuốc có thể được sử dụng trong chương trình điều trị chemotheạpy.

Hóa trị liệu liều cao

Ifosfamide thường là một thành phần quan trọng trong các phác đồ hóa trị liệu liều cao, khi liều thuốc được tăng lên để tiêu diệt tế bào ung thư. Hóa trị liệu liều cao thường được sử dụng trong những trường hợp ung thư nặng hoặc sau khi các phương pháp điều trị khác không hiệu quả.

Dược động học

Hấp thu

Ifosfamide dùng đường tiêm tĩnh mạch, đường uống, tiêm dưới da đều có khả năng hấp thu tương đối tốt (~90 – 100%).

Nồng độ ifosfamide và các chất chuyển hóa trong huyết tương biến đổi tùy theo từng người.

Sau khi tiêm tĩnh mạch liên tục trong 24 giờ với liều ifosfamide 1 hoặc 2 g/m2/ngày, nồng độ sau 3 ngày tương ứng dao động từ 10 – 18 hoặc 15 – 36 microgam/ml.

Nồng độ cao nhất của ifosfamide, dẫn xuất alkyl hóa chính, thường đạt đến sau khoảng 20 – 30 phút sau khi tiêm một liều duy nhất.

Phân bố

Ifosfamide và các chất chuyển hóa phân bố khắp cơ thể, bao gồm cả não và dịch não tủy.

Thể tích phân bố ước ~33 lít.

Chuyển hóa

Sau khi tiêm tĩnh mạch với liều 4 – 5 g/m2, nồng độ ifosfamide trong huyết tương giảm theo một mô hình tùy theo liều.

Thời gian bán hủy của ifosfamide tăng theo tuổi và ở người béo phì.

Thải trừ

Ifosfamide và các dẫn xuất chủ yếu được bài tiết qua nước tiểu.

Khoảng 60 – 80% liều thuốc được thải qua nước tiểu trong vòng 72 giờ

14 – 34% dưới dạng dẫn chất ban đầu; 10 – 14% dưới dạng decloroethylfosfamid

4 – 7% dưới dạng 2-decloroethylfosdamid

1 – 3% dưới dạng carboxyifosfamide; các chất khác chiếm phần nhỏ (dưới 1% liều ifosfamide).

Ifosfamide có thời gian bán hủy ~15 giờ sau khi dùng liều từ 3,8 – 5,0 g/m2.

Phương pháp sản xuất

Ifosfamide thường được sản xuất thông qua phản ứng chuyển hóa từ cyclophosphamide, một hợp chất khác được sử dụng trong điều trị ung thư.

Chuyển đổi Cyclophosphamide thành 4-Hydroxycyclophosphamide Cyclophosphamide ban đầu được chuyển đổi thành dẫn xuất 4-hydroxycyclophosphamide thông qua phản ứng hydroxylation.

Sản xuất 4-Hydroxyifosfamide

4-Hydroxycyclophosphamide tiếp tục trải qua các phản ứng hóa học để tạo thành 4-hydroxyifosfamide, một bước quan trọng trong quá trình sản xuất.

Chuyển đổi 4-Hydroxyifosfamide thành Ifosfamide

4-Hydroxyifosfamide sau đó chuyển đổi thành Ifosfamide thông qua việc thực hiện các bước khử, hydrolysis và tách hạt.

Độc tính của Ifosfamide

LD 50 (chuột nhắt) = 390-1005 mg/kg, LD 50 (chuột cống) = 150-190 mg/kg.

Ifosfamide là thuốc chống ung thư gây độc tế bào . Các tác dụng phụ bao gồm buồn nôn, nôn và suy tủy.

Tác dụng độc hại bao gồm nhiễm độc hệ thần kinh trung ương (lú lẫn, ảo giác) và tác dụng nhiễm độc niệu (viêm bàng quang, tiểu ra máu).

Tương tác của Ifosfamide với thuốc khác

Ifosfamide tương tác với một số loại thuốc khác trong cơ thể.

Các thuốc gây kích thích enzym CYP P450 2C, P450 2B6, P450 3A (như phenytoin, phenobarbital và cloral hydrat) có thể làm tăng hoạt tính của ifosfamide trong gan.

Không nên sử dụng đồng thời với natalizumab hoặc vắc-xin (sống).

Ifosfamide có thể tăng tác dụng hoặc độc tính của natalizumab, vắc-xin (sống), và các thuốc kháng vitamin K.

Ifosfamide cũng có thể làm giảm nồng độ hoặc tác dụng của vắc-xin (bất hoạt) và các thuốc kháng vitamin K.

Các loại thuốc ức chế enzym CYP2C19, CYP2A6, CYP3A4 như trastuzumab, dasatinib có thể tăng nồng độ hoặc tác dụng của ifosfamide.

Các thuốc kích thích enzym CYP2C19, CYP2A6, CYP3A4 như echinacea, deferasirox và một số loại thảo dược có thể làm giảm nồng độ hoặc tác dụng của ifosfamide.

Sử dụng ifosfamide cùng với cisplatin có thể tăng khả năng gây độc tính cho thận và gây mất K+, Mg2+, đặc biệt ở trẻ em.

Lưu ý khi dùng Ifosfamide

Lưu ý và thận trọng chung

Ifosfamide là một loại thuốc chỉ được sử dụng dưới sự giám sát chặt chẽ của bác sĩ chuyên khoa và trong môi trường y tế.

Ifosfamid được xem là một chất có độc tính cao, với chỉ số điều trị thấp. Sự sử dụng của loại thuốc này đòi hỏi sự can thiệp từ các chuyên gia y tế có kinh nghiệm về các loại dược phẩm độc hại và tác động lên tế bào.

Việc kiểm tra nước tiểu vào buổi sáng trước mỗi lần sử dụng ifosfamid là bắt buộc. Nếu phát hiện có hiện tượng huyết – niệu vi thể, việc sử dụng thuốc cần ngừng ngay cho đến khi triệu chứng hoàn toàn giảm bớt hoặc có thể điều chỉnh liều lượng (nếu có hơn 50 hồng cầu/vi trường) nếu kết hợp sử dụng mesna.

Cần cẩn trọng khi sử dụng cho những người có chức năng thận kém.

Nếu xuất hiện các triệu chứng liên quan đến hệ thần kinh trong quá trình sử dụng thuốc, ngừng việc dùng ngay lập tức và tiến hành can thiệp phù hợp. Đa phần các tác động độc hại đối với hệ thần kinh có thể được giảm bớt nếu được phát hiện kịp thời.

Không nên sử dụng cho trẻ em có khối u thận di căn, trước khi thực hiện phẫu thuật cắt thận hoặc khi có dấu hiệu suy thận.

Lưu ý cho người đang mang thai

Ifosfamide có thể gây hại cho thai nhi và không nên sử dụng trong thời kỳ mang thai, trừ khi được bác sĩ đánh giá và quyết định cần thiết.

Phụ nữ có thai cần thông báo cho bác sĩ trước khi sử dụng ifosfamide.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Ifosfamide cũng có thể gây hại cho trẻ sơ sinh qua sữa mẹ và không nên sử dụng khi đang cho con bú.

Nếu bạn cần sử dụng ifosfamide trong thời kỳ cho con bú, bạn cần thảo luận với bác sĩ về lợi ích và rủi ro trước khi quyết định tiếp tục hay dừng sữa mẹ.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Ifosfamide có thể gây buồn ngủ, mệt mỏi và gây ảnh hưởng đến tình trạng tập trung.

Trong thời gian sử dụng ifosfamide, bạn nên hạn chế việc lái xe hoặc vận hành máy móc nguy hiểm để đảm bảo an toàn cho bản thân và người khác.

Nếu bạn có bất kỳ triệu chứng lạ hoặc cảm giác mệt mỏi khi sử dụng ifosfamide, bạn nên ngừng lái xe hoặc vận hành máy móc và tìm nơi an toàn để nghỉ ngơi.

Một vài nghiên cứu về Ifosfamide trong Y học

Pegylated Liposomal Doxorubicin kết hợp với Ifosfamide để điều trị Sarcoma mô mềm tiến triển hoặc di căn: Một nghiên cứu giai đoạn II triển vọng.

Pegylated Liposomal Doxorubicin Combined with Ifosfamide for Treating Advanced or Metastatic Soft-Tissue Sarcoma: A Prospective, Single-Arm Phase II Study

Mục đích: Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II trên một nhánh tiềm năng này nhằm đánh giá hiệu quả và độ an toàn của doxorubicin liposomal pegylat hóa (PLD) kết hợp với ifosfamide (IFO) như là phương pháp điều trị đầu tay cho bệnh nhân mắc sarcoma mô mềm tiến triển hoặc di căn (STS) .

Bệnh nhân và phương pháp: Bệnh nhân dùng PLD (30 mg/m2; ngày 1) kết hợp với IFO (1,8 g/m2; ngày 1-5) cứ sau 21 ngày cho đến khi bệnh tiến triển, độc tính không thể chấp nhận được, bệnh nhân tử vong hoặc trong tối đa sáu chu kỳ . Tiêu chí đánh giá chính là thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS; NCT03268772 ).

Kết quả: Nhìn chung, 69 bệnh nhân mắc STS tiến triển hoặc di căn chưa từng hóa trị liệu đã được ghi danh từ tháng 5 năm 2015 đến tháng 11 năm 2019. Sau thời gian theo dõi trung bình là 47,2 tháng, PFS trung bình và tỷ lệ sống sót chung (OS) là 7,3 [khoảng tin cậy 95% (CI): 5,7-8,9] và 20,6 (KTC 95%: 16,3-25,0) tháng tương ứng. Tỷ lệ đáp ứng và kiểm soát bệnh lần lượt là 26,1% và 81,2%. Các tác dụng phụ có thể kiểm soát được và không quan sát thấy độc tính trên tim cấp độ 3-4. Không có thay đổi đáng kể về giá trị phân suất tống máu thất trái giữa lúc ban đầu và sau khi điều trị (P = 0,669). Phân tích dấu ấn sinh học thăm dò cho thấy biến thể đơn nucleotide NF1 có liên quan đến hệ điều hành kém (P <0,0001) và PFS (P = 0,044). Ngoài ra, 2 bệnh nhân mất BRCA2 tiến triển trong 2 tháng đầu và tử vong trong vòng 10 tháng.

Kết luận: Liệu pháp kết hợp bao gồm PLD và IFO là phương pháp điều trị đầu tay hiệu quả và dung nạp tốt cho bệnh nhân mắc STS tiến triển hoặc di căn.