Ibandronic

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Acid ibandronic – Ibandronate

Tên danh pháp theo IUPAC

[1-hydroxy-3-[methyl(pentyl)amino]-1-phosphonopropyl]phosphonic acid

Nhóm thuốc

Thuốc điều trị loãng xương dẫn xuất bisphosphonate.

Mã ATC

M — Thuốc trên hệ cơ xương

M05 — Thuốc điều trị bệnh về xương

M05B — Thuốc tác động đến cấu trúc và khoáng hóa xương

M05BA — Bisphosphonat

M05BA06 — Acid Ibandronic

Mã UNII

UMD7G2653W

Mã CAS

114084-78-5

Xếp hạng nguy cơ cho phụ nữ có thai

AU TGA loại: B3

US FDA loại: C

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C9H23NO7P2

Phân tử lượng

319.23 g/mol

Cấu trúc phân tử

Acid Ibandronic là một amino-bisphosphonat thế hệ thứ ba. Hợp chất có một nhóm phosphonate (HO-PO₃H) gắn với một nhóm carbonyl (C=O) thông qua liên kết peptit (C(O)NH).

Nhóm carbonyl (C=O) được gắn với một nhóm methyl (CH₃).

Trên nhóm phosphonate (HO-PO₃H), có một nhóm hydroxyl (OH) và hai nhóm oxi (O)

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 5

Số liên kết hydro nhận: 8

Số liên kết có thể xoay: 9

Diện tích bề mặt tôpô: 139 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 19

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 113-115oC

Độ hòa tan trong nước: 1,34e+01 g/L

LogP: -2.1

Khả năng liên kết với Protein: 90,9 đến 99,5%

Thời gian bán thải: 10 đến 60 giờ

Cảm quan

Có dạng chất bột rắn màu trắng hoặc gần như trắng, tan tốt trong nước, ethanol hay methanol.

Dạng bào chế

Acid ibandronic có độ nồng đặc, được đóng gói trong các lọ dung tích 2 ml, 3 ml và 6 ml, dưới dạng natri monohydrat.

Viên nén bao phim: Được sản xuất chứa acid Ibandronic 150mg và 50 mg.

Dung dịch tiêm.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Acid ibandronic

Bảo quản các dạng bào chế của Acid ibandronic trong điều kiện nhiệt độ phòng, tránh ẩm tránh tác động của ánh sáng.

Để Acid ibandronic ngoài tầm với của trẻ em.

Nguồn gốc

Acid ibandronic hay Ibandronate, chứa nitơ bisphosphonate.

Acid Ibandronic được bán trên thị trường dưới tên thương mại Boniva ở Mỹ, Bondronat ở Châu Âu, Bonviva ở Châu Á, Bandrone ở Ấn Độ, Ibandrix ở Ecuador, Adronil ở Pakistan, Bondrova ở Bangladesh và Bonprove ở Ai Cập, Fosfonat ở Mexico.

Năm 1993, Ibandronate lần đầu tiên được mô tả trong tài liệu như một phương pháp điều trị chứng thiếu mất xương ở trong cơ thể của động vật.

Vào năm 1986 nó được cấp bằng sáng chế bởi Boehringer Mannheim và được phép sử dụng trong y tế vào năm 1996.

Ibandronate được FDA Hoa Kỳ chấp thuận vào tháng 05/2003.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Bisphosphonat được gắn kết với hydroxyapatite trong xương. Khi quá trình tái hấp thu xương xảy ra, các tế bào xương phân giải tạo ra một môi trường Acid cục bộ, giải phóng bisphosphonat.

Bisphosphonat sau đó được hấp thụ bởi các tế bào phân giải trong pha lỏng. Các túi nội tiết trở nên Acid hóa, giải phóng bisphosphonat vào các tế bào phân giải nơi chúng có tác dụng.

Các tế bào hủy xương là trung gian trong quá trình tái hấp thu xương. Khi phân giải xương, chúng hình thành cấu trúc gọi là podosome, có hình dạng vòng và chứa F-actin. Việc phá vỡ cấu trúc của các podosome khiến cho các tế bào hủy xương bị tách rời khỏi xương, từ đó hình thành được tác dụng ngăn chặn quá trình phá hủy xương.

Bisphosphonat chứa nitơ như ibandronat đã được biết đến là gây tử vong của các tế bào khối u tạo máu bằng cách ức chế các thành phần quan trọng trong con đường mevalonat như farnesyl diphosphate synthase, farnesyl diphosphate và geranylgeranyl diphosphate. Các thành phần này là quan trọng cho quá trình prenylation của protein liên kết với GTP như Rap1.

Sự thiếu hụt prenylation của các protein này làm giảm chức năng của chúng và đối với Rap1, dẫn đến tử vong. Ibandronate cũng kích hoạt caspase-3, gây tử vong.

Ứng dụng trong y học của Acid ibandronic

Một số ứng dụng của Acid ibandronic trong y học như:

Điều trị loãng xương: Thuốc ibandronic acid được sử dụng để điều trị loãng xương, bao gồm bệnh loãng xương tiền mãn tính (osteoporosis) ở phụ nữ sau mãn kinh và nam giới. Nó giúp tăng mật độ xương, giảm nguy cơ gãy xương và duy trì sức khỏe xương.

Phòng ngừa gãy xương: Acid ibandronic cũng được sử dụng để phòng ngừa gãy xương ở những người có nguy cơ cao hoặc đã từng gãy xương do loãng xương.

Kiểm soát căn bệnh ánh sáng (hypercalcemia) trong ung thư: Acid ibandronic có thể được sử dụng để kiểm soát mức độ canxi trong máu ở những người mắc bệnh ung thư, đặc biệt là khi căn bệnh ánh sáng xuất hiện do khối u xương.

Phòng ngừa và điều trị hỗ trợ cho metastasis xương: Acid ibandronic cũng có thể được sử dụng trong việc phòng ngừa và điều trị hỗ trợ cho sự lan tỏa của khối u sang xương (metastasis xương) ở những người mắc bệnh ung thư.

Ibandronate đã được cho phép sử dụng bởi FDA như một liệu pháp điều trị hàng ngày cho loãng xương sau mãn kinh. Cơ sở cho sự chấp thuận này là một thử nghiệm ba năm, ngẫu nhiên , mù đôi , kiểm soát giả dược đối với phụ nữ bị loãng xương sau mãn kinh. Mỗi người tham gia cũng nhận được liều canxi uống hàng ngày và 400IU vitamin D. Theo kết luận của nghiên cứu, cả hai liều đều làm giảm đáng kể nguy cơ gãy xương đốt sống mới từ 50–52% khi so sánh với tác dụng của thuốc giả dược.

Ibandronate được đánh giá là có hiệu quả trong việc ngăn ngừa các chứng gãy xương có liên quan đến hiện tượng di căn trong ung thư vú, bệnh đa u tủy.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, Acid ibandronic được hấp thu nhanh chóng. Đạt đến nồng độ cao nhất trong huyết thanh trong khoảng thời gian từ 0,5 đến 2 giờ (trung bình là 1 giờ) sau khi uống khi đói. Tỷ lệ hấp thu tuyệt đối là khoảng 0,6%. Khi uống trước bữa ăn 30 phút, tỷ lệ hấp thu giảm khoảng 30%. Hiệu quả hấp thu cũng giảm khi dùng chung với thức ăn.

Phân bố

Acid ibandronic vào trong cơ thể sẽ nhanh chóng liên kết với các mô xương. Thể tích phân bố tối thiểu 90 lít và vào xương khoảng 40-50% liều trong máu. Hơn 87% Acid ibandronic liên kết với protein trong huyết thanh ở nồng độ điều trị.

Chuyển hóa

Không có bằng chứng cho thấy Acid ibandronic trải qua quá trình chuyển hóa ở người.

Thải trừ

Phần Acid ibandronic được hấp thu được loại bỏ qua quá trình hấp thu của xương (ước tính là 40-50%), và phần còn lại được thận loại bỏ dưới dạng không thay đổi. Một phần nhỏ Acid ibandronic cũng được bài tiết ra qua phân.

Thời gian bán thải của Acid ibandronic khoảng từ 10 đến 60 giờ.

Phương pháp sản xuất

Để điều chế Acid ibandronic có thể sử dụng nhiều loại hợp chất để tổng hợp, tuy nhiên ngày nay chủ yếu là sử dụng hợp chất 1-hydroxyethylidene-1,1-diphosphonic acid (HEDP) làm chất khởi đầu.

Hợp chất HEDP sẽ trải qua các bước phản ứng hóa học để biến đổi thành acid ibandronic.

Các bước phản ứng có thể bao gồm sự thay thế nhóm hydroxyl và các bước tạo liên kết phân tử mới. Cuối cùng, các hợp chất thô được tinh chế và thu được sản phẩm Acid ibandronic tinh khiết.

Độc tính của Acid ibandronic

Nếu bệnh nhân sử dụng quá liều, có thể gây giảm calci máu, giảm phosphat máu, đau dạ dày, khó tiêu, viêm thực quản và loét. Để quản lý quá liều uống, bệnh nhân có thể uống sữa hoặc sử dụng thuốc kháng Acid để giúp hấp thụ lượng ibandronate dư thừa.

Quá liều cũng có thể được quản lý bằng cách cung cấp chất điện giải qua đường tĩnh mạch. Trong trường hợp này, quá trình lọc máu không sẽ loại bỏ lượng thuốc dư thừa ra khỏi huyết thanh.

Tác dụng phụ:

Năm 2008, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã đưa ra một cảnh báo truyền thông về khả năng đau xương, khớp hoặc cơ nghiêm trọng và nguy cơ mất khả năng vận động.

Một nghiên cứu do Hiệp hội Nghiên cứu Xương và Khoáng chất Hoa Kỳ tiến hành đã kết luận rằng việc sử dụng lâu dài bisphosphonat có thể làm tăng nguy cơ gãy xương đùi nghiêm trọng.

Thuốc cũng có liên quan đến hoại tử xương hàm , tình trạng tương đối hiếm gặp nhưng nghiêm trọng.

Tương tác của Acid ibandronic với thuốc khác

Các sản phẩm chứa cation đa hóa trị có thể gây ảnh hưởng đến quá trình hấp thu của thuốc.

Rủi ro tương tác thuốc là rất thấp vì thuốc ibandronate không gây ức chế các isoenzyme P450 chính trong gan người, chỉ được loại bỏ qua thận và không trải qua sự biến đổi sinh học.

Cần thận trọng khi sử dụng bisphosphonate cùng với aminoglycoside, vì cả hai có thể làm giảm nồng độ canxi trong huyết thanh trong thời gian dài. Nồng độ kali máu cũng cần được theo dõi.

Thuốc uống có thể tương tác với:

Thuốc kháng histamin H2 hoặc các thuốc khác làm tăng độ Acid trong dạ dày: Khi sử dụng chung, có thể làm tăng hiệu quả hấp thu của thuốc ibandronate. Tuy nhiên, không cần điều chỉnh liều lượng khi sử dụng chung.

Acid acetylsalicylic và NSAIDs: Có thể gây kích ứng đường tiêu hóa, nên cẩn thận khi sử dụng cùng lúc.

Tương tác với thực phẩm:

Nên tránh sử dụng thuốc ibandronate cùng với sữa và các loại thực phẩm chứa cation đa hóa trị, vì chúng có thể làm giảm sự hấp thu của thuốc.

Tương kỵ với các loại thuốc:

Không nên pha trộn pamidronate với dung dịch tiêm chứa calci và nên sử dụng pamidronate trong một dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch riêng, không pha trộn với các loại thuốc khác.

Lưu ý khi dùng Acid ibandronic

Lưu ý và thận trọng chung

Hạ canxi máu

Ibandronic acid thuốc giống như các bisphosphonat khác được tiêm tĩnh mạch, có thể tạm thời làm giảm nồng độ canxi trong huyết thanh. Trước khi bắt đầu tiêm acid ibandronic, cần điều trị tình trạng hạ canxi máu và rối loạn chuyển hóa xương và khoáng chất nếu có. Cần được bổ sung vitamin D.

Phản ứng sốc phản vệ

Đã có báo cáo về trường hợp phản ứng sốc phản vệ gây tử vong ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc Acid ibandronic tiêm tĩnh mạch. Cần chuẩn bị các biện pháp theo dõi và hỗ trợ y tế thích hợp. Ngừng sử dụng ngay khi có hiện tượng sốc phản vệ.

Suy thận

Bệnh nhân có bệnh thận hoặc sử dụng các thuốc gây tổn hại thận cần được theo dõi thường xuyên trong quá trình điều trị. Không sử dụng ibandronate cho người có nồng độ creatinin trong huyết thanh > 200 μmol/l (2,3 mg/dl) hoặc độ thanh thải creatinin < 30ml/phút.

Nếu có đau ngực, ợ chua nhẹ hoặc nặng hơn, hoặc đau khi nuốt, cần ngừng uống thuốc và đi khám. Đồng thời, cần đi khám nếu có co thắt cơ, tê hoặc ngứa ran (ở tay và chân hoặc xung quanh miệng) hoặc đau mạnh ở khớp, xương hoặc cơ.

Tránh hút thuốc và uống rượu, vì chúng có thể làm giảm mật độ khoáng trong xương và tăng nguy cơ gãy xương.

Một số viên nén chứa lactose, nên tránh sử dụng cho bệnh nhân không dung nạp lactose.

Lưu ý đối với phụ nữ mang thai

Không nên sử dụng thuốc ibandronate cho nhóm đối tượng này.

Lưu ý đối với phụ nữ cho con bú

Chưa biết liệu thuốc có được tiết vào sữa mẹ hay không, nên không nên sử dụng thuốc cho nhóm đối tượng này.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể.

Một vài nghiên cứu về Acid ibandronic trong Y học

Tác dụng của Acid zoledronic và Acid ibandronic đối với chức năng thận và nồng độ canxi, phốt pho và phosphatase kiềm ở bệnh nhân ung thư vú di căn xương: phân tích hồi cứu

*Effect of zoledronic acid and ibandronic acid on renal function and calcium, phosphorus and alkaline phosphatase levels in patients with bone metastatic breast cancer: a retrospective analysis.*

Mục tiêu nghiên cứu: Xương là vị trí di căn phổ biến ở bệnh nhân ung thư vú. Các biến chứng xương liên quan đến di căn xương thường được điều trị bằng bisphosphonat. Tuy nhiên, có một số tác dụng phụ liên quan đến những điều này, chẳng hạn như suy thận, hạ canxi máu và hoại tử xương hàm. Chúng tôi nhằm mục đích xác định tác động của Acid ibandronic và zoledronic đối với creatinin huyết thanh (SCr), canxi (Ca), phốt pho (P), phosphatase kiềm (ALP) và tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR). Mục tiêu là xác định độ an toàn của các bisphosphonat này, đặc biệt là Acid zoledronic.

Vật liệu và phương pháp: Bốn mươi mốt bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh ung thư vú (tất cả đều di căn xương) đã được đưa vào nghiên cứu. Chúng tôi đã đánh giá lại loại bisphosphonate, thời gian điều trị, thời gian truyền và các thông số SCr, Ca, P, ALP và eGFR.

Kết quả: Mười chín bệnh nhân được đưa vào nhóm sử dụng Acid zoledronic và 22 bệnh nhân trong nhóm sử dụng Acid ibandronic. Tuổi trung bình ở nhóm dùng Acid ibandronic là 53,27 ± 11,01 và 53,26 ± 9,98 ở nhóm dùng Acid zoledronic. Thời gian dùng thuốc trung bình trong nhóm Acid ibandronic là 11 (7-37) tháng và 10 (7-57) tháng trong nhóm Acid zoledronic. Mức SCr không thay đổi đáng kể trong thời gian nghiên cứu. Nồng độ Ca trước và sau điều trị cũng không thay đổi, nhưng nồng độ ALP huyết thanh trong nhóm Acid ibandronic và nồng độ P trong Acid zoledronic giảm sau lần dùng cuối cùng; eGFR không thay đổi vào cuối nghiên cứu.

Kết luận: Zoledronic và acid ibandronic là những phương pháp an toàn trong điều trị các biến cố về xương ở bệnh nhân ung thư vú có di căn xương.