Hydroxycarbamide (Hydroxyurea)

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Hydroxyurea

Tên danh pháp theo IUPAC

Hydroxyurea

Nhóm thuốc

Thuốc chống ung thư

Mã ATC

L – Thuốc chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L01 – Chất chống ung thư

L01X – Thuốc chống ung thư khác

L01XX – Thuốc chống ung thư khác

L01XX05 – Hydroxycacbamit

Mã UNII

X6Q56QN5QC

Mã CAS

127-07-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

CH4N2O2

Phân tử lượng

76.055 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 2

Diện tích bề mặt cực tôpô: 5

Liên kết cộng hóa trị: 1

Các tính chất đặc trưng

Hydroxyurea là một thành viên của nhóm urê là urê trong đó một trong các hydro được thay thế bằng một nhóm hydroxy.

Tính chất

Hydroxyurea là gì? Hydroxyurea xuất hiện dưới dạng chất rắn kết tinh từ trắng đến trắng không mùi hoặc gần như không mùi, không vị

Dạng bào chế

Viên nang cứng: thuốc Hydroxyurea 500mg

Nguồn gốc

Hydroxyurea đã được điều chế theo nhiều cách khác nhau kể từ lần tổng hợp đầu tiên vào năm 1869. Quá trình tổng hợp ban đầu của Dresler và Stein dựa trên phản ứng của hydroxylamine hydrochloride và kali xyanat. Hydroxyurea không hoạt động trong hơn 50 năm cho đến khi nó được nghiên cứu như một phần của cuộc điều tra về độc tính của các chất chuyển hóa protein. Do tính chất hóa học của nó, hydroxyurea đã được khám phá như một chất chống say trong điều trị các tình trạng huyết học.

Một cơ chế phổ biến để tổng hợp hydroxyurea là do phản ứng của canxi xyanat với hydroxylamine nitrat trong etanol tuyệt đối và do phản ứng của muối (tức là natri hoặc kali) xyanua và hydroxylamine hydrochloride trong dung dịch nước.Hydroxyurea cũng đã được điều chế bằng cách chuyển đổi nhựa trao đổi anion amoni bậc bốn từ dạng clorua sang dạng xyanate với natri xyanate và cho nhựa ở dạng xyanate phản ứng với hydroxylamine hydrochloride. Phương pháp tổng hợp hydroxyurea này đã được cấp bằng sáng chế bởi Hussain et al. (2015).

Dược lý và cơ chế hoạt động

Hydroxyurea có hoạt tính hiệp đồng phụ thuộc liều với cisplatin trong ống nghiệm. Hydroxyurea in vivo cho thấy hoạt tính khi kết hợp với cisplatin chống lại các mảnh ghép xen kẽ phổi người LX-1 và CALU-6, nhưng hoạt động tối thiểu được thấy với các mảnh ghép xen kẽ NCI-H460 hoặc NCI-H520. Hydroxyurea có tác dụng hiệp đồng với cisplatin trong xenograft phổi chuột Lewis. Tiếp xúc tuần tự với Hydroxyurea 4 giờ trước cisplatin tạo ra tương tác lớn nhất.

Hydroxyurea cơ chế: Hydroxyurea ức chế ribonucleotide reductase (RR), enzyme liên quan đến việc biến đổi ribonucleoside thành deoxyribonucleoside đóng vai trò là khối xây dựng để tổng hợp DNA. Hydroxyurea là một chất ức chế RR mạnh làm giảm các nhóm triphosphate deoxynucleotide nội bào và hoạt động như một tác nhân đặc hiệu cho pha S với sự ức chế tổng hợp DNA và gây độc tế bào cuối cùng. Hydroxyurea ức chế trực tiếp tiểu đơn vị RR M2, nhưng sự tái tạo tự phát của enzyme hoạt động xảy ra khi hydroxyurea bị loại bỏ. Vì lý do này, tác dụng in vivo của hydroxyurea đối với RR có thể dự đoán là thoáng qua, do sự hấp thụ, chuyển hóa và bài tiết nhanh chóng của hydroxyurea trong hệ thống động vật có vú. Hydroxyurea cũng làm tăng mức độ huyết sắc tố của thai nhi, dẫn đến giảm tỷ lệ mắc bệnh tắc mạch trong bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm. Mức độ huyết sắc tố của thai nhi tăng lên để đáp ứng với việc kích hoạt guanyyl cyclase hòa tan (sGC) bởi NO có nguồn gốc từ hydroxyurea. Cơ chế hoạt động chống ung thư chính xác của hydroxyurea chưa được xác định đầy đủ. Một số nghiên cứu chỉ ra rằng hydroxyurea can thiệp vào quá trình tổng hợp DNA mà không can thiệp vào quá trình tổng hợp RNA hoặc protein. Mặc dù hydroxyurea có thể có nhiều vị trí tác dụng, nhưng có vẻ như thuốc ức chế sự kết hợp của thymidinevào DNA; ngoài ra, nó có thể trực tiếp làm hỏng DNA. Hydroxyurea có thể phá hủy gốc tự do tyrosyl được hình thành như là trung tâm xúc tác của ribonucleoside diphosphate reductase, enzyme xúc tác quá trình chuyển đổi khử của ribonucleotide thành deoxyribonucleotide; chuyển đổi này là một bước quan trọng và có thể giới hạn tỷ lệ trong quá trình tổng hợp DNA. Thuốc là chất ức chế pha S và có thể khiến các tế bào bị bắt giữ ở ranh giới G1-S, làm giảm tốc độ phát triển của tế bào sang pha S và/hoặc khiến các tế bào tích tụ trong pha S do ức chế tổng hợp DNA.. Các nghiên cứu trên động vật chỉ ra rằng tác dụng gây độc tế bào của hydroxyurea chỉ giới hạn ở những mô có tốc độ tăng sinh tế bào cao và tác dụng này chỉ rõ ràng ở những tế bào đang tích cực tổng hợp DNA.

Dược động học

Hấp thu

Hydroxyurea thuốc dễ dàng được hấp thụ từ đường tiêu hóa. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được trong vòng 1-4 giờ sau khi uống. Nồng độ trong máu giảm nhanh chóng và không có tác dụng tích lũy khi dùng lặp lại. Vì lý do này, nồng độ trong máu cao hơn sẽ đạt được nếu dùng liều thông thường với liều lượng lớn, uống một lần so với khi dùng liều chia nhỏ. Nồng độ đỉnh trong huyết tương và diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC) tăng không tương xứng khi tăng liều lượng thuốc. Ảnh hưởng của thức ăn đến sự hấp thu hydroxyurea chưa được xác định.

Chuyển hóa

Các nghiên cứu chỉ ra rằng có tới 50% liều hydroxyurea dùng đường uống được chuyển hóa ở gan; tuy nhiên, con đường trao đổi chất chính xác vẫn chưa được xác định. Một con đường chuyển hóa nhỏ có thể liên quan đến sự phân hủy của thuốc bởi urease, một loại enzyme được sản xuất bởi vi khuẩn đường ruột. Axit acetohydroxamic, có thể là kết quả của sự phân hủy hydroxyurea bởi urease, đã được phát hiện trong huyết thanh của 3 bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu được điều trị bằng hydroxyurea.

Phân bố

Hydroxyurea phân bố nhanh khắp cơ thể và tập trung trong bạch cầu và hồng cầu. Thể tích phân bố ước tính của thuốc xấp xỉ với tổng lượng nước trong cơ thể. Hydroxyurea vượt qua hàng rào máu não; nồng độ cao nhất của hydroxyurea CSF đạt được trong vòng 3 giờ sau khi uống. Thuốc phân bố vào dịch cổ trướng làm nồng độ thuốc trong dịch cổ trướng thấp hơn 2-7,5 lần so với nồng độ thuốc trong huyết tương.

Thải trừ

Các nghiên cứu sử dụng hydroxyurea có nhãn C chỉ ra rằng khoảng một nửa liều dùng đường uống bị phân hủy ở gan và được bài tiết dưới dạng carbon dioxide hô hấp và trong nước tiểu dưới dạng urê. Phần còn lại của thuốc được bài tiết nguyên vẹn trong nước tiểu. Khoảng 30-60% liều uống hydroxyurea được bài tiết qua thận dưới dạng không đổi, mặc dù khoảng 35% nói chung được bài tiết.Thời gian bán hủy của hydroxyurea ngắn, với thời gian bán hủy ban đầu là 0,63 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch và 1,78 giờ sau khi uống và thời gian bán hủy cuối cùng là 3,32 giờ sau khi uống và 3,39 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch cho người.

Thời gian bán hủy của hydroxyurea ở chuột cống được tiêm trong màng bụng với liều 137 mg/kg thể trọng mỗi ngày vào ngày thứ 9-12 của thai kỳ là 15 phút ở chuột mẹ và 85 phút ở phôi thai. Ở khỉ rhesus được tiêm tĩnh mạch 100 mg/kg thể trọng mỗi ngày vào ngày 23-32 của thai kỳ, thời gian bán hủy là 120 phút sau lần tiêm cuối cùng ở khỉ mẹ và 265 phút ở thai nhi.

Dịch tễ học

Dữ liệu về quá liều còn hạn chế, nhưng vẫn có các báo cáo về trường hợp. Một trường hợp như vậy là tình cờ dùng quá liều hydroxyurea ở một đứa trẻ 2 tuổi dẫn đến suy tủy nhẹ. Các bác sĩ quan sát bệnh nhân trong khoa cấp cứu trong 8 giờ và sau đó xuất viện về nhà. Họ theo dõi công thức máu để phát hiện bệnh suy tủy trong hai tuần với tư cách là bệnh nhân ngoại trú.

Trong một trường hợp khác, một phụ nữ bị kích động, giật cơ lan rộng, khủng hoảng mắt, nhịp nhanh xoang và suy tủy sau khi uống 60 gam hydroxyurea.

Một loạt trường hợp khác báo cáo độc tính niêm mạc cấp tính ở ba bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu tủy cấp tính tiến triển được điều trị bằng hydroxyurea liều cao đường uống với liều 10 gam trong 8 đến 10 ngày. Cả ba bệnh nhân đều bị viêm miệng cấp tính nặng. Hai bệnh nhân bị nhiễm độc da cấp tính liên quan đến đau nhức, ban đỏ tím và phù nề lòng bàn tay và lòng bàn chân, sau đó là tăng sắc tố da dữ dội.

Sinh lý bệnh

Hydroxyurea là một chất tương tự hydroxyl hóa của urê, ức chế quá trình tổng hợp DNA bằng cách ức chế men khử ribonucleotide diphosphatase và ngăn chặn quá trình chuyển đổi ribonucleotide thành deoxyribonucleotide.

Hydroxyurea đặc trưng cho chu kỳ tế bào cho pha S, gây ra sự bắt giữ tế bào ở G1 đến S.

Hydroxyurea làm tăng mức HbF bằng cách kích thích sản xuất HbF, nhưng cơ chế sản xuất HbF chính xác vẫn chưa được biết. Nó cũng có đặc tính chống oxy hóa, làm thay đổi màng hồng cầu, tăng khả năng biến dạng của hồng cầu (RBC) bằng cách tăng hàm lượng nước nội bào và giảm sự kết dính của hồng cầu với lớp nội mạc.

Ứng dụng trong y học

Hydroxyurea được chỉ định dùng trong các trường hợp:

• Bệnh tăng sinh tủy (chủ yếu là tăng tiểu cầu thiết yếu và bệnh đa hồng cầu nguyên phát ). Nó đã được tìm thấy là vượt trội so với anagrelide để kiểm soát ET.
• Bệnh hồng cầu hình liềm (tăng sản xuất huyết sắc tố của thai nhi, sau đó can thiệp vào quá trình polyme hóa huyết sắc tố cũng như làm giảm các tế bào bạch cầu góp phần gây ra tình trạng viêm chung ở bệnh nhân hồng cầu hình liềm.)
• Phương pháp điều trị thứ hai cho bệnh vẩy nến (làm chậm quá trình phân chia nhanh chóng của tế bào da)
• Bệnh tế bào mast hệ thống
• Bệnh nhân bị bạch cầu dòng tủy mãn tính

Lịch sử

Huyết học-Ung bướu

Ức chế tủy xương: suy tủy dẫn đến thiếu máu, giảm bạch cầu (thường gặp hơn), giảm tiểu cầu. Độc tính này có thể hồi phục bằng cách ngừng dùng thuốc trong hai tuần và có thể dùng lại với liều lượng thấp hơn.

Hydroxyurea gây ra bệnh macrocytosis, được phát hiện sớm trong điều trị và có thể bị nhầm lẫn với bệnh thiếu máu ác tính. Mặc dù không liên quan đến thiếu vitamin B12 hoặc axit folic, bổ sung axit folic dự phòng là can thiệp được khuyến nghị để hỗ trợ bệnh macrocytosis.

Hydroxyurea được sử dụng để kiểm soát rối loạn tăng sinh tủy có thể gây ra bệnh bạch cầu thứ cấp. Một loạt trường hợp mô tả chi tiết ba bệnh nhân mắc bệnh tăng tiểu cầu thiết yếu liên tục nhận được hydroxyurea trong 47, 81 và 90 tháng đã có sự chuyển đổi bệnh bạch cầu.

Sử dụng lâu dài hydroxyurea có thể gây ung thư da; ung thư biểu mô da là một tác dụng phụ nghiêm trọng của hydroxyurea.Tình trạng này có thể xảy ra sau vài năm điều trị bằng hydroxyurea. Bệnh nhân điều trị HU cần được theo dõi và theo dõi lâu dài.

Tiêu hóa

Hydroxyurea có mối tương quan với chứng đau dạ dày, viêm dạ dày, viêm niêm mạc và loét niêm mạc miệng

Đã có báo cáo về việc tăng nồng độ men gan trong huyết thanh ở những bệnh nhân dùng hydroxyurea. Mặc dù hiếm gặp, nhưng đã có báo cáo về nhiễm độc gan dẫn đến suy gan gây tử vong ở bệnh nhân nhiễm HIV dùng thuốc kết hợp với thuốc kháng vi-rút. Nhiễm độc gan gây tử vong xảy ra thường xuyên nhất ở những bệnh nhân được điều trị phối hợp với hydroxyurea, didanosine và stavudine.

Viêm tụy gây tử vong và không gây tử vong đã được báo cáo ở những bệnh nhân nhiễm HIV, trong khi điều trị bằng hydroxyurea và didanosine, có hoặc không có stavudine. Ở những bệnh nhân này, nên theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu và triệu chứng của viêm tụy, cùng với việc ngừng vĩnh viễn hydroxyurea ở những bệnh nhân phát triển các dấu hiệu và triệu chứng của viêm tụy.

Da liễu

Điều trị lâu dài với hydroxyurea có liên quan đến loét da gây đau, loét áp-tơ, độc tính không loét với ban đỏ và thâm nhiễm da. Hiếm khi, liệu pháp dài hạn với hydroxyurea có liên quan đến hoại tử ngón chân và ngón tay. Khuyến cáo là ngưng dùng thuốc.

Sinh sản

Hydroxyurea làm giảm số lượng tinh trùng và khả năng di chuyển của tinh trùng ở nam giới và được coi là mang thai loại D. Không nên cho con bú trong khi điều trị bằng hydroxyurea.

Phổi

Hydroxyurea có thể gây viêm phổi kẽ nghiêm trọng. Nó thậm chí có thể xảy ra sau vài năm điều trị ban đầu bằng hydroxyurea. Nếu không được chẩn đoán, viêm phổi kẽ do thuốc có thể dẫn đến xơ phổi và suy hô hấp. Khuyến cáo là ngừng thuốc

Khoa tim mạch

Có một trường hợp được báo cáo trong y văn, một bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính được điều trị bằng hydroxyurea đã bị nhồi máu cơ tim cấp tính. Cơ chế bệnh sinh của tác dụng phụ này là không rõ ràng.

Khoa thần kinh

Các tác dụng phụ hiếm gặp bao gồm nhức đầu, chóng mặt, mất phương hướng, ảo giác và co giật.

Tác dụng phụ

Hydroxyurea dược thư có tác dụng phụ như sau:

• Các tác dụng phụ được báo cáo là:táo bón, phát ban, buồn nôn, ăn mất ngon,vết loét trong miệng và cổ họng, nôn mửa, bệnh tiêu chảy, da nhợt nhạt, chóng mặt, thay đổi ở da và móng tay, đau đầu, tăng cân, rụng tóc.
• Một số tác dụng phụ nghiêm trọng: sốt, ho, tê, nóng rát hoặc ngứa ran ở tay hoặc chân, tim đập nhanh, vết thương ở chân hoặc vết loét, đau, ngứa, đỏ, sưng hoặc phồng rộp trên da, máu trong nước tiểu, cơn đau liên tục bắt đầu ở vùng dạ dày có thể lan ra sau lưng, vàng da hoặc mắt,đau ở phần trên bên phải của dạ dày, khó thở và các vấn đề về hô hấp khác

Độc tính ở người

Đường miệng, chuột nhắt: LD 50 = 7330 mg/kg; Đường miệng, chuột: LD 50 = 5760 mg/kg Tính gây quái thai: Tác dụng gây quái thai đã xảy ra ở động vật thí nghiệm. Việc sử dụng Hydroxyurea trong một số ít trường hợp mang thai ở người đã được báo cáo. Các tác dụng phụ không được quan sát thấy ở bất kỳ trẻ sơ sinh nào bị phơi nhiễm. Ảnh hưởng sinh sản: Ảnh hưởng sinh sản bất lợi đã xảy ra ở động vật thí nghiệm. Tính gây đột biến: Tác động gây đột biến đã xảy ra ở động vật thí nghiệm. Tác động gây đột biến đã xảy ra ở người.

Tính an toàn

• Hydroxyurea có thể gây dị tật thai nhi (xương sọ hóa xương một phần, không có hốc mắt, não úng thủy, xương ức hai bên, thiếu đốt sống thắt lưng). Nhiễm độc phôi được đặc trưng bởi giảm khả năng sống của thai nhi, giảm kích thước lứa sống và chậm phát triển.
• Phụ nữ cho con bú: một lượng nhỏ Hydroxyurea có thể bài tiết vào sữa mẹ vì vậy thận trọng khi dùng Hydroxyurea cho phụ nữ cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

• Điều trị đồng thời với hydroxyurea và các thuốc ức chế tủy khác hoặc xạ trị có thể làm tăng khả năng suy tủy xương hoặc các tác dụng phụ khác, và có thể cần phải điều chỉnh liều lượng.
• Vì liệu pháp hydroxyurea có thể làm tăng nồng độ axit uric trong huyết thanh, nên có thể cần phải điều chỉnh liều lượng thuốc uricosuric.
• Hoạt tính chống khối u của hydroxyurea có thể được tăng cường bằng cách bổ sung các tác nhân thải sắt và ngăn chặn bằng cách bổ sung Fe2+ vào môi trường.

Một vài nghiên cứu của Hydroxyurea trong Y học

Liệu pháp hydroxyurea cho bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm

Giới thiệu: Bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm (SCA) là một chứng rối loạn huyết sắc tố di truyền nghiêm trọng, ảnh hưởng đến 100.000 người ở Hoa Kỳ và hàng triệu người trên toàn thế giới. Hydroxyurea, một loại thuốc uống mỗi ngày một lần, đã nổi lên như là liệu pháp điều chỉnh bệnh chính cho SCA. Bằng chứng được tích lũy trong hơn 30 năm chứng minh rằng hydroxyurea là một liệu pháp an toàn và hiệu quả cho SCA, nhưng hydroxyurea vẫn chưa được sử dụng đúng mức vì nhiều lý do.

Các lĩnh vực được đề cập: Trong tổng quan này, nghiên cứu tóm tắt các bằng chứng hiện có về lợi ích dược lý, lâm sàng và xét nghiệm cũng như tính an toàn của liệu pháp hydroxyurea trong điều trị SCA. Mục đích của tổng quan này là cung cấp cho người đọc sự hiểu biết toàn diện về hydroxyurea và củng cố thực tế rằng hydroxyurea là một loại thuốc an toàn và hiệu quả để điều trị SCA.

Kế luận: Theo ý kiến của nghiên cứu, liệu pháp hydroxyurea nên được coi là tiêu chuẩn chăm sóc cho SCA, đại diện cho một thành phần thiết yếu trong quản lý bệnh nhân. Bắt đầu sớm và sử dụng rộng rãi hydroxyurea sẽ làm thay đổi lịch sử tự nhiên của SCA, vì vậy trẻ em bị ảnh hưởng có thể sống lâu hơn và khỏe mạnh hơn. Ngoài ra, việc sử dụng hydroxyurea nên được mở rộng đến các khu vực có nguồn lực thấp như châu Phi cận Sahara, nơi gánh nặng của SCA và nhu cầu về hydroxyurea được cho là l0ớn nhất.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Hydroxyurea, pubchem. Truy cập ngày 21/08/2023.
2. Sruthi Jinna; Paras B. Khandhar, Hydroxyurea Toxicity,pubmed.com. Truy cập ngày 21/08/2023.
3. Patrick T McGann, Kho Russell E (2015), Hydroxyurea therapy for sickle cell anemia,pubmed.com. Truy cập ngày 21/08/2023.