Hydroxyprogesterone Caproate

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

[(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-acetyl-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] hexanoate

Nhóm thuốc

Các Progestogen

Mã ATC

G – Hệ sinh dục tiết niệu và các Hormon sinh dục

G03 – Hormon sinh dục và các chất điều chỉnh hệ sinh dục

G03D – Các Progestogen

G03DA – Dẫn chất của Pregnen

G03DA03 – Hydroxyprogesterone

Mã UNII

276F2O42F5

Mã CAS

630-56-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C27H40O4

Phân tử lượng

428.6 g/mol

Cấu trúc phân tử

Hydroxyprogesterone caproate là một hormone steroid tổng hợp tương tự như medroxyprogesterone acetate và megestrol acetate. Nó là một dẫn xuất este của 17 alpha hydroxyprogesterone caproate được hình thành từ axit caproic (axit hexanoic).

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt tôpô: 60.4Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 31

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 119-121°C

Điểm sôi: 536.4±50.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.1±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.000866 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: -4.8

Chu kì bán hủy: 16 ngày

Dạng bào chế

Dung dịch tiêm: 250 mg/1mL, 1250 mg/5mL

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Độ ổn định của thuốc này phụ thuộc vào nhiều yếu tố, như nhiệt độ, ánh sáng, độ ẩm và thời gian bảo quản. Theo các nghiên cứu, hydroxyprogesterone caproate có thể bảo quản được ở nhiệt độ phòng (15-30°C) trong vòng 3 năm, nếu không bị tiếp xúc với ánh sáng trực tiếp hoặc không bị mở nắp. Tuy nhiên, nếu thuốc đã được pha chế hoặc tiêm vào cơ thể, thì độ ổn định của nó sẽ giảm xuống rất nhanh. Do đó, cần lưu ý các điều kiện bảo quản sau:

Không để thuốc tiếp xúc với ánh sáng mặt trời hoặc các nguồn nhiệt khác.
Không để thuốc ở những nơi có độ ẩm cao, như phòng tắm hay nhà bếp.
Không để thuốc gần các loại hóa chất khác, như oxy hóa, khử hoặc axit.
Không sử dụng thuốc quá hạn sử dụng hoặc có màu, mùi hoặc kết tủa bất thường.
Không tái sử dụng kim tiêm hoặc bơm tiêm đã dùng cho người khác.
Không pha chế hay tiêm thuốc nếu không có chỉ dẫn của bác sĩ.

Nguồn gốc

Sau công trình nghiên cứu của Karl Junkmann thuộc Schering AG, hydroxyprogesterone caproate cùng hydroxyprogesterone axetat ra đời vào năm 1953, và chỉ sau một năm, Junkmann đã công bố phát hiện này. Nhật Bản nhanh chóng đón nhận sản phẩm này vào khoảng năm 1954 hoặc 1955, trước khi nó được biết đến với tên Delalutin tại Hoa Kỳ vào năm 1956.

Với ưu điểm vượt trội, vào năm 1975, hydroxyprogesterone caproate đã thế chỗ progesterone trong lĩnh vực lâm sàng. Tuy nhiên, vào năm 1999, Squibb đã quyết định ngừng phân phối Delalutin tại Hoa Kỳ.

Bước sang thế kỷ 21, năm 2003, một nghiên cứu quy mô lớn của NIH đánh dấu sự trở lại của hydroxyprogesterone caproate, khi chỉ ra rằng nó giảm nguy cơ sinh non cho phụ nữ mang thai có nguy cơ. Với những dữ liệu khả quan, FDA đã chấp thuận Makena, một sản phẩm của KV Pharmaceutical, vào tháng 2 năm 2011 như một biện pháp phòng ngừa sinh non cho phụ nữ dưới 37 tuần tuổi thai đã từng trải qua việc sinh non.

Tuy nhiên, FDA luôn đặt ra tiêu chí nghiêm ngặt cho việc phê duyệt thuốc. Các dược phẩm có tiềm năng đáp ứng nhu cầu trong điều kiện y tế khắc nghiệt sẽ được xem xét nhanh chóng. Nhưng doanh nghiệp vẫn phải thực hiện các nghiên cứu xác nhận hiệu quả. Thí dụ, dù Makena đã được chấp thuận, nhưng kết quả từ nghiên cứu PROLONG vào năm 2019 không thấy lợi ích nào trong việc ngăn chặn sinh non, dẫn đến FDA đề xuất rút lại sự chấp thuận vào năm 2020.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Về khía cạnh dược lý, chưa có nghiên cứu chi tiết nào được thực hiện để đánh giá tác dụng khi tiêm caproate hydroxyprogesterone. Dù vậy, nguyên tắc hoạt động của nó có thể liên quan đến việc gia tăng khả năng tương tác giữa thụ thể progesterone với chính progesterone.

Cách mà progesterone giúp ngăn chặn sự sinh non chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn, nhưng có thể liên quan đến nhiều quá trình sinh học. Progesterone đóng một vai trò quan trọng trong việc điều tiết hệ sinh sản của phụ nữ, đồng thời giúp cho việc cấy phôi thai và duy trì quá trình thai kỳ diễn ra suôn sẻ. Nó tác động thông qua việc kết nối với thụ thể progesterone tại nhiều cơ quan như tử cung, buồng trứng, vú và hệ thần kinh trung ương.

Những thụ thể này tồn tại dưới hai dạng đồng phân: PR-A và PR-B. Khi progesterone kết nối với các thụ thể này, quá trình phiên mã gen được điều chỉnh. Điều này góp phần tạo ra một ảnh hưởng chống viêm, giảm viêm khi chuyển dạ bắt đầu và giữ cho tử cung ổn định bằng việc duy trì hiệu ứng progesterone trên niêm mạc tử cung.

Ứng dụng trong y học

Hydroxyprogesterone caproate, một dẫn xuất của progesterone, đã trở thành một thành phần không thể thiếu trong lĩnh vực y học, đặc biệt trong quản lý và điều trị một số vấn đề liên quan đến thai sản.

Ngăn chặn sinh non: Chắc chắn, công dụng nổi bật nhất của Hydroxyprogesterone caproate là khả năng ngăn chặn sinh non. Phụ nữ có tiền sử sinh non có nguy cơ cao hơn mức bình thường trong các thai kỳ sau. Việc sử dụng thuốc này, thường được tiêm hàng tuần, đã giúp giảm đáng kể tỷ lệ sinh non, giúp bảo vệ sức khỏe của cả mẹ và bé.

Điều chỉnh chu kỳ kinh nguyệt: Một số phụ nữ có chu kỳ kinh nguyệt không đều hoặc gặp vấn đề với chu kỳ của mình. Hydroxyprogesterone caproate, với khả năng bổ sung lượng progesterone, có thể giúp cân bằng lại hoạt động của niêm mạc tử cung, tạo điều kiện thuận lợi cho chu kỳ kinh nguyệt trở nên ổn định hơn.

Ứng dụng trong điều trị hậu sản: Sau khi sinh, một số phụ nữ có thể gặp các vấn đề như chảy máu âm đạo kéo dài. Trong trường hợp này, Hydroxyprogesterone caproate có thể được sử dụng như một biện pháp hỗ trợ, giúp kiểm soát và giảm lượng máu mất.

Dược động học

Hấp thu

Hydroxyprogesterone caproate được hấp thu một cách từ từ, kéo dài qua một khoảng thời gian dài.

Phân bố

Thuốc này có khả năng tích tụ cao trong cơ thể. Đặc biệt, hydroxyprogesterone caproate tương tác mạnh với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Quá trình chuyển hóa thuốc chủ yếu dựa vào sự tham gia của enzyme cytochrom P450 (CYP) 3A4 và ở mức độ thấp hơn, CYP3A5.

Thải trừ

Khi được tiêm vào cơ bắp, khoảng một nửa số lượng hydroxyprogesterone caproate chuyển hóa được loại bỏ qua phân. Trong khi đó, gần một phần ba được đào thải qua nước tiểu. Hiệu suất loại trừ thuốc có sự biến động rõ rệt giữa các bệnh nhân. Thời gian để một nửa lượng thuốc trong cơ thể giảm đi, hay thời gian bán hủy, là khoảng 16 ngày (biên độ ±6 ngày).

Độc tính ở người

Hydroxyprogesterone caproate thường được cơ thể chấp nhận một cách tốt và chỉ gây ra một số tác dụng phụ nhất định. Các biểu hiện thường gặp sau khi tiêm bao gồm cảm giác đau, nhức, sưng, ngứa, hiện tượng bầm tím và nổi cục. Tuy nhiên, khác với progesterone ở liều lượng cao, hydroxyprogesterone caproate ít gây ra các biểu hiện phản ứng tại chỗ tiêm. Một số tác dụng phụ xuất hiện ở ít nhất 2% người dùng gồm đau, sưng, nổi mề đay, ngứa ở chỗ tiêm, buồn nôn, tiêu chảy và nốt sần. Đã ghi nhận một số tác động tiêu cực khi sử dụng thuốc này trong việc ngăn ngừa sinh non, như tỷ lệ tăng sẩy thai, thai chết lưu, nhập viện vì sinh non, tiền sản giật, tiểu đường thai kỳ và thiểu ối.

Đến thời điểm hiện tại, không có thông tin về việc quá liều dùng hydroxyprogesterone caproate. Trong tình huống bất ngờ xảy ra việc quá liều, việc xử lý nên tập trung vào việc điều trị các triệu chứng xuất hiện. Đã có nghiên cứu về việc sử dụng thuốc ở liều lượng từ 2.000 đến 5.000 mg mỗi tuần thông qua tiêm bắp mà không gặp phải vấn đề về an toàn.

Tính an toàn

Hydroxyprogesterone caproate không nên dùng trong các trường hợp sau: có tiền sử hoặc đang mắc huyết khối, nghi ngờ hoặc đã biết mắc ung thư vú, bệnh ung thư phản ứng với hormone, chảy máu âm đạo không rõ nguyên nhân và không liên quan tới thai kỳ, vàng da do tắc mật khi mang thai, bệnh gan hoạt động hoặc có khối u ở gan, và huyết áp không thể điều chỉnh được.

Tương tác với thuốc khác

Khi sử dụng hydroxyprogesterone caproate, cần đặc biệt cẩn trọng nếu bệnh nhân đang dùng thuốc điều trị tiểu đường hoặc insulin, vì có khả năng tương tác giữa chúng. Thông thường, liều lượng của thuốc điều trị tiểu đường hoặc insulin cần được giảm xuống khi kết hợp với hydroxyprogesterone caproate.

Đồng thời, một số thuốc có thể can thiệp vào hiệu suất của hydroxyprogesterone caproate, bao gồm các thuốc kích thích enzym gan như phenytoin, barbiturat, primidone, carbamazepine, rifampicin, oxcarbazepine, và các sản phẩm chứa rifabutin.

Lưu ý khi sử dụng Hydroxyprogesterone caproate

Khi sử dụng thuốc, hãy tuân theo chỉ định của bác sĩ và đảm bảo thuốc được tiêm bởi chuyên gia có kinh nghiệm. Không tự tiêm mà không có sự hướng dẫn.

Thuốc chỉ nên được tiêm tại các cơ sở y tế được Bộ Y Tế cấp phép và công nhận. Bạn không nên tự tiêm hoặc tiêm cho người khác tại nhà.

Đối với phụ nữ có nguy cơ sảy thai: Sản phẩm thường được bắt đầu sử dụng từ những tuần đầu tiên của thai kỳ, và sẽ tiếp tục theo hướng dẫn của bác sĩ, có thể kéo dài suốt quá trình mang thai. Đa số trường hợp, thuốc sẽ được tiêm mỗi tuần một lần. Tuy nhiên, trong tình huống khẩn cấp, liều lượng có thể tăng lên 2-3 lần mỗi tuần cho đến khi tình trạng ổn định.

Thuốc nên được tiêm sau khi chuyển phôi.

Trong quá trình điều trị, hãy thông báo chi tiết về tình hình sức khỏe, tiền sử thai sản, và bất kỳ vấn đề sức khỏe nào đang gặp phải cho bác sĩ. Nhờ vậy, bác sĩ sẽ có những lựa chọn điều trị tối ưu và phòng tránh những biến chứng không mong muốn.

Một vài nghiên cứu của Hydroxyprogesterone caproate trong Y học

Progestogen trong thai kỳ đơn thai có vỡ ối non trước sinh: tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng

Progestogens in singleton gestations with preterm prelabor rupture of membranes: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials

Dữ liệu khách quan: Vỡ ối non trước khi chuyển dạ xảy ra ở 3% tổng số ca mang thai. Lợi ích sơ sinh được thấy ở những phụ nữ không bị nhiễm bệnh và không sinh con ngay sau khi vỡ ối non. Mục đích của nghiên cứu này là để đánh giá xem liệu việc sử dụng progestogen ở thai kỳ đơn thai có kéo dài thai kỳ sau khi vỡ ối non trước khi chuyển dạ hay không.

Nghiên cứu: Các tìm kiếm được thực hiện trong MEDLINE, OVID, Scopus, EMBASE, MedicalTrials.gov và Danh bạ các thử nghiệm có đối chứng của Cochrane bằng cách sử dụng kết hợp các từ khóa và các từ văn bản liên quan đến “progesterone”, “progestogen”, “sinh non” và “vỡ ối non sớm” từ khi bắt đầu cơ sở dữ liệu cho đến tháng 1 năm 2018.

Chúng tôi đã bao gồm tất cả các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng về thai đơn sau khi vỡ ối non trước khi sinh được chọn ngẫu nhiên vào nhóm progestogen hoặc đối chứng (giả dược hoặc không điều trị). Tiêu chí loại trừ là các thử nghiệm bao gồm những phụ nữ có chống chỉ định điều trị theo dõi sau khi vỡ ối non (ví dụ, viêm màng ối, tiền sản giật nặng và tình trạng thai nhi không yên tâm) và các thử nghiệm trên nhiều thai kỳ.

Chúng tôi dự định bao gồm tất cả các progestogen, bao gồm nhưng không giới hạn ở 17-α hydroxyprogesterone caproate và progesterone tự nhiên.

Phương pháp đánh giá và tổng hợp nghiên cứu: Kết quả chính là độ trễ từ phân bố ngẫu nhiên đến phân phối. Phân tích tổng hợp được thực hiện bằng cách sử dụng mô hình tác động ngẫu nhiên của DerSimonian và Laird để tạo ra rủi ro tương đối với khoảng tin cậy 95%. Phân tích được thực hiện cho từng chế độ sử dụng progestogen riêng biệt.

Kết quả: Sáu thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (n=545 người tham gia) được thu nhận. Bốn trong số các thử nghiệm được thu nhận đã đánh giá hiệu quả của caproate 17-α hydroxyprogesterone; 1 thử nghiệm đánh giá progestogen trực tràng và 1 thử nghiệm có 3 nhóm so sánh 17-α hydroxyprogesterone caproate, progestogen trực tràng và giả dược.

Tuổi thai trung bình tại thời điểm phân ngẫu nhiên là 26,9 tuần ở nhóm 17-α hydroxyprogesterone caproate và 27,3 tuần ở nhóm đối chứng. Không phát hiện thấy việc sử dụng caproate 17-α Hydroxyprogesterone có thể kéo dài thời gian tiềm ẩn giữa phân nhóm ngẫu nhiên và phân phối (chênh lệch trung bình, 0,11 ngày; khoảng tin cậy 95%, -3,30 đến 3,53).

Không có sự khác biệt về tuổi thai trung bình khi sinh, phương thức sinh, hoặc kết cục của mẹ hoặc trẻ sơ sinh giữa 2 nhóm. Tương tự, không có sự khác biệt về độ trễ đối với những phụ nữ dùng progesterone đặt trực tràng (sự khác biệt trung bình, 4,00 ngày; khoảng tin cậy 95%, -0,72 đến 8,72).

Kết luận: Sử dụng progestogen không kéo dài thời gian mang thai ở những trường hợp đơn thai bị vỡ ối non.