Danh pháp

Tên chung quốc tế

Hydroxychloroquine

Tên danh pháp theo IUPAC

2-[4-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]pentyl-ethylamino]ethanol

Nhóm thuốc

Hydroxychloroquine là thuốc gì? Thuốc Hydroxychloroquine thuộc nhóm thuốc chống sốt rét

Mã ATC

P – Các sản phẩm chống ký sinh trùng, thuốc diệt côn trùng và thuốc xua đuổi

P01 – Chống đơn bào

P01B – Thuốc sốt rét

P01BA – Aminoquinolin

P01BA02 – Hydroxychloroquine

Mã UNII

4QWG6N8QKH

Mã CAS

118-42-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C18H26ClN3O

Phân tử lượng

335.9 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 9

Diện tích bề mặt cực tôpô: 48,4

Số lượng nguyên tử nặng: 23

Số lượng nguyên tử trung tâm không xác định được: 1

Liên kết cộng hóa trị: 1

Các tính chất đặc trưng

Hydroxychloroquine là một aminoquinoline là chloroquine trong đó một trong các nhóm N-ethyl được hydroxyl hóa ở vị trí 2.Hydroxychloroquine là một hỗn hợp racemic bao gồm đồng phân đối ảnh R và S.

Tính chất

Chất rắn

Điểm nóng chảy: 89-91°C

Độ hòa tan: 2,61e-02g/L

Dạng bào chế

Viên nén bao phim: thuốc Hydroxychloroquine 200mg

Nguồn gốc

Sau Thế chiến thứ nhất, chính phủ Đức đã tìm kiếm các chất thay thế cho quinine như một loại thuốc chống sốt rét. Chloroquine, một chất tương tự tổng hợp có cùng cơ chế hoạt động, được phát hiện vào năm 1934 bởi Hans Andersag và các đồng nghiệp tại phòng thí nghiệm của Bayer. Điều này đã được đưa vào thực hành lâm sàng vào năm 1947 để điều trị dự phòng bệnh sốt rét. Các nhà nghiên cứu sau đó đã cố gắng khám phá các chất tương tự cấu trúc với các đặc tính vượt trội và một trong số đó là hydroxychloroquine.

Quá trình tổng hợp đầu tiên của hydroxychloroquine đã được tiết lộ trong một bằng sáng chế do Sterling Drug nộp vào năm 1949. Ở bước cuối cùng, 4,7-dichloroquinoline được phản ứng với một amin bậc một, amin này lần lượt được tạo ra từ chloroxeton như sau:

Dược lý và cơ chế hoạt động

Hydroxychloroquine cơ chế tác dụng như sau:

Chloroquine phát huy tác dụng chống sốt rét bằng cách ngăn chặn sự trùng hợp của heme thành hemozoin (nguồn thức ăn cho ký sinh trùng sốt rét). Chloroquine tạo thành phức hợp thuốc-hemozoin và phức hợp này bao phủ chuỗi polyme hóa, do đó ngăn cản quá trình trùng hợp bổ sung. Cùng với việc ngăn chặn quá trình trùng hợp, heme tự do tích tụ trong không bào thực phẩm, gây tác dụng độc hại đối với ký sinh trùng

Chloroquine cũng có chức năng như một liệu pháp chống tự miễn dịch. Nó phát huy tác dụng của nó bằng cách liên kết với các yếu tố phiên mã trên các tế bào T helper 17 và ngăn chặn sự biệt hóa. Đồng thời, chloroquine cũng kích hoạt yếu tố phiên mã Foxp3, thúc đẩy sự hình thành các tế bào T điều hòa. Các tế bào T điều hòa đã được chứng minh là có thể điều trị và ngăn ngừa các bệnh tự miễn dịch. Cụ thể, để điều trị viêm khớp dạng thấp, chloroquine ngăn chặn sự trình diện của các chất tự kháng nguyên từ MHC lớp II, do đó, ngăn chặn sự kích hoạt của các tế bào T CD4+Hydroxychloroquine cũng có thể cản trở hoạt động của heme polymerase ký sinh, cho phép tích tụ sản phẩm độc hại beta-hematin.

Dược động học

Hấp thu

Sinh khả dụng đường uống cua Hydroxychloroquine dao động khoảng 67-74%. Với liều Hydroxychloroquine 200mg có nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được sau 3,26 giờ và Cmax= 129,6ng/mL

Chuyển hóa

Hydroxychloroquine bị N-dealkyl hóa thành chất chuyển hóa có hoạt tính desethylhydroxychloroquine bởi CYP3A4 và các chất chuyển hóa không có hoạt tính bidesethylchloroquine, desethylchloroquine. Desethylhydroxychloroquine là chất chuyển hóa chính.

Phân bố

Hydroxychloroquine có thể tích phân bố là 44,257L từ huyết tương và 5522L từ máu.

Thải trừ

Hydroxychloroquine đường uống có thời gian bán hủy hấp thụ là 3-4 giờ. Một liều uống 200mg hydroxychloroquine có thời gian bán hủy là 537 giờ hoặc 22,4 ngày trong máu và 2963 giờ hoặc 123,5 ngày trong huyết tương. Một liều tiêm tĩnh mạch 155 mg có thời gian bán hủy là 40 ngày, hydroxychloroquine được bài tiết qua thận 40-50%, được bài tiết qua nước tiểu 16-21% dưới dạng thuốc không đổi.

Ứng dụng trong y học

Thuốc hydroxychloroquine có công dụng gì?

Hydroxychloroquine điều trị các rối loạn thấp khớp như viêm khớp dạng thấp, porphyria cutanea tarda, lupus ban đỏ hệ thống, và một số bệnh nhiễm trùng như sốt Q và một số loại sốt rét. Nó được coi là phương pháp điều trị đầu tiên cho bệnh lupus ban đỏ hệ thống.Một số loại sốt rét, chủng kháng thuốc và các trường hợp phức tạp cần dùng thuốc khác hoặc bổ sung.

Nó được sử dụng rộng rãi để điều trị hội chứng Sjögren nguyên phát nhưng dường như không có hiệu quả. Hydroxychloroquine được sử dụng rộng rãi trong điều trị viêm khớp sau Lyme. Nó có thể có cả hoạt tính chống xoắn khuẩn và hoạt tính chống viêm, tương tự như điều trị viêm khớp dạng thấp.

Tác dụng phụ

Hydroxychloroquine có chỉ số điều trị hẹp, nghĩa là có rất ít sự khác biệt giữa liều gây độc và liều điều trị. Tác dụng phụ phổ biến nhất là buồn nôn, co thắt dạ dày và tiêu chảy. Các tác dụng phụ phổ biến khác bao gồm ngứa và nhức đầu. Các tác dụng phụ nghiêm trọng nhất ảnh hưởng đến mắt, trong đó bệnh võng mạc liên quan đến liều lượng là mối lo ngại ngay cả sau khi ngừng sử dụng hydroxychloroquine. Các tác dụng phụ nghiêm trọng về tâm thần kinh được báo cáo khi sử dụng hydroxychloroquine bao gồm kích động, hưng cảm, khó ngủ, ảo giác,rối loạn tâm thần, căng trương lực, hoang tưởng, trầm cảm, và ý định tự tử. Trong một số ít trường hợp, hydroxychloroquine có liên quan đến các trường hợp phản ứng da nghiêm trọng như hội chứng Stevens–Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc và Phản ứng thuốc với bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân. Các bất thường về máu được báo cáo khi sử dụng nó bao gồm giảm bạch cầu, tăng bạch cầu ái toan và tăng tế bào lympho không điển hình. Mặc dù cơ chế hoạt động chính xác vẫn chưa được biết, nhưng nó có thể dựa trên khả năng liên kết và thay đổi DNA của hydroxychloroquine. Hydroxychloroquine cũng đã được phát hiện là được hấp thụ vào các không bào chứa axit của ký sinh trùng trong hồng cầu. Điều này làm tăng độ pH của các túi axit, cản trở chức năng của các túi và có thể ức chế quá trình chuyển hóa phospholipid. Trong điều trị ức chế, hydroxychloroquine ức chế giai đoạn phát triển hồng cầu của plasmodia. Trong các cơn sốt rét cấp tính, nó làm gián đoạn quá trình phân liệt hồng cầu của ký sinh trùng. Khả năng tập trung của nó trong các hồng cầu bị ký sinh có thể giải thích cho độc tính chọn lọc của chúng đối với các giai đoạn hồng cầu của nhiễm trùng plasmodial. Là thuốc chống thấp khớp, hydroxychloroquine được cho là hoạt động như một chất ức chế miễn dịch nhẹ, ức chế sản xuất yếu tố dạng thấp và các chất phản ứng giai đoạn cấp tính. Nó cũng tích tụ trong các tế bào bạch cầu, ổn định màng lysosomal và ức chế hoạt động của nhiều enzym, bao gồm cả collagenase và protease gây ra sự phá vỡ sụn.

Để điều trị ngắn hạn bệnh sốt rét cấp tính, tác dụng phụ có thể bao gồm đau quặn bụng, tiêu chảy, các vấn đề về tim, chán ăn, nhức đầu, buồn nôn và nôn. Các tác dụng phụ khác được ghi nhận khi sử dụng Hydroxychloroquine trong thời gian ngắn bao gồm lượng đường trong máu thấp và kéo dài khoảng QT. Đã xảy ra phản ứng quá mẫn đặc ứng

Khi điều trị bệnh lupus hoặc viêm khớp dạng thấp kéo dài, các tác dụng phụ bao gồm các triệu chứng cấp tính, cộng với sắc tố mắt thay đổi, mụn trứng cá, thiếu máu, tẩy tóc, phồng rộp ở miệng và mắt, rối loạn máu, bệnh cơ tim,co giật, khó nhìn, giảm phản xạ, thay đổi cảm xúc, màu da quá mức, mất thính giác, nổi mề đay, ngứa, các vấn đề về gan hoặc suy gan, rụng tóc, tê liệt cơ, yếu hoặc teo cơ, ác mộng, bệnh vẩy nến, khó đọc, ù tai, viêm da và đóng vảy, phát ban da, chóng mặt,giảm cân, và đôi khi tiểu không tự chủ.Hydroxychloroquine có thể làm trầm trọng thêm các trường hợp bệnh vẩy nến và porphyria hiện có.

Trẻ em có thể đặc biệt dễ bị tác dụng phụ do dùng quá liều hydroxychloroquine.

Độc tính ở người

Bệnh nhân bị quá liều có thể biểu hiện hạ kali máu, nhức đầu, buồn ngủ, co giật, trụy tim mạch, rối loạn thị giác,rối loạn nhịp và dẫn truyền bao gồm kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh, nhịp nhanh thất và rung tâm thất. Điều này có thể tiến triển thành ngừng thở và tim đột ngột. Quá liều nên được điều trị bằng rửa dạ dày ngay lập tức và dùng than hoạt tính với liều ít nhất gấp 5 lần liều hydroxychloroquine trong vòng 30 phút. Diazepam đường tiêm có thể được dùng để điều trị nhiễm độc tim, truyền máu có thể làm giảm nồng độ thuốc trong huyết thanh, bệnh nhân cần được theo dõi ít nhất 6 giờ, nên truyền dịch và amoni cloruanên được dùng để axit hóa nước tiểu và thúc đẩy bài tiết nước tiểu. Bệnh nhân cũng có thể được dùng epinephrine.

Hydroxychloroquine không liên quan đến việc tăng men huyết thanh đáng kể trong quá trình điều trị các bệnh thấp khớp. Hơn nữa, tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng do hydroxychloroquine là rất hiếm. Một loạt trường hợp duy nhất (hai trường hợp) suy gan cấp tính do hydroxychloroquine đã được công bố cách đây 20 năm, nhưng các báo cáo về tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng đã không xuất hiện sau đó. Do đó, tổn thương gan cấp tính với vàng da do hydroxychloroquine phải rất hiếm, nếu nó xảy ra. Trong các thử nghiệm lâm sàng về hydroxychloroquine để phòng ngừa và điều trị COVID-19, không có báo cáo nào về nhiễm độc gan và tỷ lệ tăng men huyết thanh trong quá trình điều trị bằng hydroxychloroquine là thấp và tương tự như ở những bệnh nhân dùng giả dược hoặc thuốc so sánh.

Một ngoại lệ đối với điều này là việc sử dụng hydroxychloroquine ở những bệnh nhân mắc bệnh porphyria cutanea tarda. Khi được sử dụng với liều lượng tương đối cao, hydroxychloroquine có thể gây ra tổn thương gan cấp tính với sốt đột ngột và tăng men huyết thanh rõ rệt cùng với tăng bài tiết porphyrin. Phản ứng này dường như được gây ra bởi sự huy động đột ngột của porphyrin và thường được theo sau bởi sự cải thiện các triệu chứng porphyrin. Phản ứng không phổ biến nếu bắt đầu điều trị với liều hydroxychloroquine thấp hơn và ít nghiêm trọng hơn so với các phản ứng tương tự xảy ra với chloroquine. Thật vậy, hydroxychloroquine liều thấp kéo dài (100 đến 200 mg hai lần mỗi tuần) đã được sử dụng để làm giảm các triệu chứng ở những bệnh nhân mắc bệnh prophyria cutanea tarda kháng hoặc không dung nạp với phương pháp lấy máu tĩnh mạch, phương pháp điều trị thông thường cho tình trạng này.

Tính an toàn

• Trẻ sơ sinh tiếp xúc với hydroxychloroquine trong thời gian cho con bú chỉ nhận được một lượng nhỏ thuốc trong sữa mẹ. Ở trẻ sơ sinh đến ít nhất 1 tuổi, việc theo dõi cẩn thận không tìm thấy tác dụng phụ nào đối với sự tăng trưởng, thị lực hoặc thính giác. Các chuyên gia quốc tế chỉ ra rằng hydroxychloroquine có thể chấp nhận được trong thời gian cho con bú.
• Phụ nữ có thai: Không có bằng chứng cho thấy việc sử dụng nó trong khi mang thai có hại cho thai nhi đang phát triển và việc sử dụng nó không phải là chống chỉ định trong thai kỳ

Tương tác với thuốc khác

• Việc sử dụng đồng thời kháng sinh azithromycin hydroxychloroquine làm tăng nguy cơ mắc một số tác dụng phụ nghiêm trọng, chẳng hạn như suy tim sung huyết và tử vong, tăng nguy cơ đau ngực do nguyên nhân tim mạch.
• Cần thận trọng nếu kết hợp Hydroxychloroquine với thuốc làm thay đổi chức năng gan cũng như cimetidine (Tagamet), aurothioglucose (Solganal), digoxin (Lanoxin).
• Hydroxychloroquine có thể làm tăng nồng độ penicillamine trong huyết tương
• Hydroxychloroquine tăng cường tác dụng hạ đường huyết của insulin và thuốc uống hạ đường huyết .
• Thuốc kháng axit có thể làm giảm sự hấp thu của hydroxychloroquine.
• Cả neostigmine và pyridostigmine tác dụng đối kháng với hydroxychloroquine.
• Mặc dù có thể có mối liên hệ giữa hydroxychloroquine và bệnh thiếu máu tán huyết ở những người bị thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase , nhưng nguy cơ này có thể thấp ở những người gốc Phi.
• Cụ thể, nhãn thuốc của Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) dành cho hydroxychloroquine liệt kê các tương tác thuốc sau:
  • Digoxin (trong đó nó có thể dẫn đến tăng nồng độ digoxin trong huyết thanh)
  • Insulin hoặc thuốc trị tiểu đường (trong đó insulin có thể làm tăng tác dụng của việc điều trị hạ đường huyết)
  • Các loại thuốc kéo dài khoảng QT như methadone và các loại thuốc gây loạn nhịp tim khác, như hydroxychloroquine kéo dài khoảng QT và có thể làm tăng nguy cơ gây nhịp tim bất thường nghiêm trọng (rối loạn nhịp thất) nếu sử dụng đồng thời. [3]
  • Mefloquine và các loại thuốc khác được biết là làm giảm ngưỡng co giật (dùng đồng thời với các thuốc chống sốt rét khác được biết là làm giảm ngưỡng co giật có thể làm tăng nguy cơ co giật)
  • Thuốc chống động kinh (dùng đồng thời có thể làm giảm tác dụng chống động kinh)
  • Methotrexate (việc sử dụng kết hợp chưa được nghiên cứu và có thể làm tăng tần suất tác dụng phụ)
  • Cyclosporin (trong đó mức độ cyclosporin trong huyết tương tăng lên đã được báo cáo khi sử dụng cùng nhau).

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Hydroxychloroquine, pubchem. Truy cập ngày 19/08/2023
2. Pranshul Goel ; Valerie Gerrets, Chloroquine,pubmed.com. Truy cập ngày 19/08/2023