Danh pháp

Tên chung quốc tế

Hydroxyapatite

Tên danh pháp theo IUPAC

Pentacalcium hydroxide triphosphate

Mã UNII

91D9GV0Z28

Mã CAS

1306-06-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

Ca5(PO4)3(OH)

Phân tử lượng

502.3 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 13

Diện tích bề mặt cực tôpô: 260

Số lượng nguyên tử nặng: 21

Liên kết cộng hóa trị: 9

Tính chất

Hydroxyapatite có hình kim lục giác được sắp xếp theo hình hoa, chất rắn. Thực tế hòa tan trong nước. Phân hủy trên 1100 °C

Nguồn gốc

Hydroxyapatite từ lâu đã được sử dụng trong kỹ thuật mô cứng do tính chất hóa học tương tự với khoáng chất của mô cứng. Kỷ nguyên của hydroxyapatite (HA) trong khoa học tái tạo bắt đầu từ những năm 1950 khi sứ sinh học được sử dụng để lấp đầy các khuyết tật của xương. Tuy nhiên, sau hơn 6 thập kỷ đổi mới khoa học thông qua nghiên cứu và phát triển, HA đã tái cấu trúc triết lý truyền thống về sử dụng gốm sứ trong khoa học y tế thông qua nhiều ứng dụng trong nha khoa và vận chuyển thuốc.

Một ứng dụng quan trọng khác của HA có thể được thấy trong nha khoa từ năm 1979. Trụ HA đã được sử dụng để thay thế răng. Tiếp theo ứng dụng này là việc sử dụng các khối HA và lớp phủ để tăng cường cố định xương trong quy trình nha khoa phục hồi vào đầu những năm 1980. Giờ đây, HA không chỉ được tìm thấy trong xi măng và chất trám răng mà còn có trong kem đánh răng. HA trong kem đánh răng hoạt động như một chất đánh bóng để giảm sự lắng đọng của các mảng bám trên răng

Dạng bào chế

Viên nén bao phim: thuốc Hydroxyapatite 600mg,…

Viên nang cứng:  thuốc Hydroxyapatite 500mg,..

Viên nang mềm: thuốc hydroxyapatite/cap d3 k1,…

Hydroxyapatite là thuốc gì?

Hydroxyapatite (HA) là một khoáng chất vô cơ có cấu trúc mạng apatit điển hình là (A10(BO4)6C2) trong đó A, B và C được xác định bởi Ca, PO4 và OH. HA nguyên chất chứa 39,68% canxi theo trọng lượng và 18% theo trọng lượng phốt pho dẫn đến tỷ lệ mol Ca/P là 1,67. Trên thực tế, có những sản phẩm HA thương mại có tỷ lệ Ca/P lớn hơn hoặc nhỏ hơn 1,67. Sự đa dạng về tỷ lệ Ca/P cho thấy sự chuyển pha giữa tricalcium phosphate (TCP) và canxi oxit (CaO). HA với tỷ lệ Ca/P lớn hơn 1,67 bao gồm nhiều CaO hơn TCP và ngược lại.

Tinh thể HA hiện diện trong cơ thể con người cả bên trong xương và răng. Về xương người, các tinh thể HA như một lớp sứ hoạt tính sinh học bao phủ từ 65 đến 70% trọng lượng của xương. Hơn nữa, cấu trúc của xương bao gồm collagen loại I là thành phần hữu cơ và HA là thành phần vô cơ. Hai thành phần này tạo thành một cấu trúc phức hợp ở cấp độ nano, trong đó HA nano nằm xen kẽ trong mạng lưới collagen. Hỗn hợp này tạo thành collagen khoáng hóa và là tiền thân của mô khoáng hóa sinh học từ gân và da đến các mô khoáng hóa cứng như xương và răng. Hơn nữa, trong xương, các tinh thể HA có dạng tấm hoặc kim, dài khoảng 40 đến 60 nm, rộng 20 nm và dày 1,5 đến 5 nm. Sự sắp xếp của các kích thước và hình dạng tinh thể HA khác nhau hỗ trợ cho sự ổn định cấu trúc, độ cứng và chức năng của mô này.

Về vai trò nha khoa của tinh thể HA, nó bao phủ 70 đến 80% trọng lượng của ngà răng và men răng. Trong cơ thể con người, men răng là chất cứng nhất bao gồm các tinh thể HA tương đối lớn (dày 25 nm, rộng từ 40 đến 120 nm, dài từ 160 đến 1000 nm). Khác với xương, men răng không chứa collagen. Amelogenin và men răng thay thế chức năng của collagen bằng cách cung cấp một khuôn khổ cho quá trình khoáng hóa. Bên cạnh đó, HA là nguyên liệu chính của men răng có tác dụng che chắn khả năng phản xạ khuếch tán của ánh sáng bằng cách che phủ các lỗ rỗng trên bề mặt men răng, do đó tạo nên vẻ ngoài của men răng là bán trong suốt.

Nhìn chung, điểm quan trọng nhất trong quá trình sửa chữa mô cứng là trên HA do tỷ lệ hóa học của nó chiếm phần lớn thành phần mô cứng, cũng như các đặc tính cơ học của nó hỗ trợ tính toàn vẹn của mô. Hiện nay, HA được sử dụng rộng rãi làm vật liệu cấy ghép do đặc tính dẫn điện tuyệt vời của nó, hỗ trợ quá trình tích hợp xương và tạo xương. Phản ứng sinh học đối với cấy ghép HA bị ảnh hưởng bởi nguyên liệu thô và quy trình tổng hợp làm cho các đặc tính của sản phẩm thay đổi.

Ứng dụng trong y học

Hydroxyapatite tổng hợp và tự nhiên từ lâu đã được ưa chuộng làm vật liệu được sử dụng trong sửa chữa mô cứng hơn là ghép tự thân và ghép đồng loại. Điều này là do các vấn đề mà các mô ghép có liên quan một cách tự nhiên với một số vấn đề bao gồm thiếu mô ghép, bệnh tật tại nơi hiến tặng, truyền bệnh và đào thải mô ghép.

Trong kỹ thuật mô xương, hoạt tính sinh học của HA, được đánh dấu bằng các quá trình dẫn truyền xương và kích thích tạo xương, đã được chứng minh là hỗ trợ quá trình tích hợp xương. Đặc tính dẫn truyền xương của HA cung cấp một khuôn mẫu để hướng dẫn quá trình hình thành xương mới trên bề mặt của nó xuống các lỗ của cơ thể cấy ghép. Tính dẫn điện của HA cho phép nguyên bào xương gắn vào, sinh sôi nảy nở và biểu hiện kiểu hình theo cách tiếp xúc trực tiếp, do đó tạo thành một giao diện mô-implant mạnh mẽ. Đặc tính dẫn điện này phụ thuộc vào hình dạng cụ thể và kích thước lỗ rỗng của HA. Mặt khác, đặc tính tạo xương của HA khuyến khích sự phát triển của mô cho phép tạo xương mới ngay cả ở vùng không tạo xương. Một điều quan trọng không kém, lớp phủ của mô cấy sử dụng HA giúp tăng cường độ ổn định cơ học ban đầu sau khi cấy ghép, dẫn đến giảm tình trạng nới lỏng vô trùng. Trong tình huống này, HA tạo điều kiện cho liên kết hóa học của mô cấy với mô xung quanh bằng cách hấp thụ protein vào bề mặt mô cấy. Sự hiện diện của protein trên bề mặt thuận lợi cho quá trình lành thương sớm tại giao diện mô-implant. Độ ổn định cao của mô cấy làm cho khả năng chịu tải tức thì dễ đoán hơn. Sự tương đồng về mặt hóa học của HA với các khoáng chất trong xương đảm bảo khả năng liên kết trực tiếp với mô xương mà không cần lớp xơ xen kẽ. Nhìn chung, các đặc tính tạo xương, dẫn truyền xương và tích hợp xương của HA là các hiện tượng bổ sung cho nhau, không giống nhau. Tất cả những đặc tính này của HA đóng vai trò như một thực tế rằng việc ứng dụng HA làm ma trận tế bào rất được quan tâm.

Sự tiến bộ trong quy trình chế tạo vật liệu dẫn đến sự phát triển của các hạt nano-HA có thể tạo ra quá trình tái khoáng hóa ngà răng nhanh chóng. Nano-HA khuếch tán vào ma trận collagen khử khoáng của ngà răng, thay đổi môi trường thành một khung phù hợp cho quá trình tái khoáng hóa và đóng vai trò là tiền chất khoáng. Nano-HA cung cấp một nguồn canxi tự do dồi dào và là một yếu tố quan trọng để thúc đẩy quá trình bảo vệ chống xói mòn và sâu răng. Ứng dụng này của HA thường yêu cầu một lượng lớn canxi hydroxit được đánh dấu bằng giá trị Ca/P tăng lên. Hơn nữa, sự hiện diện của nano-HA trong kem đánh răng có thể hoạt động như một chất độn để sửa chữa các lỗ hổng và bề mặt trũng của men răng. Trong quá trình sửa chữa này, nano-HA đi qua bề mặt men răng để thay thế các ion photphat và canxi đã hòa tan, từ đó tái khoáng hóa men răng bị hư hỏng và tái tạo tính toàn vẹn cấu trúc của nó. Hơn nữa, nano-HA trong kem đánh răng còn cung cấp một lớp phủ bảo vệ trên các ống ngà bị hòa tan, giúp khắc phục nhanh chóng và tiềm năng tình trạng ê buốt răng.

Liên kết nguyên tử trong HA khá bền vững góp phần làm cho HA không trương nở hay thay đổi kích thước trong khoảng PH và nhiệt độ. Tỷ lệ trương nở thấp này của HA ngăn chặn sự bùng phát thuốc, một vấn đề phổ biến trong quá trình vận chuyển thuốc. Xi-măng sinh học (Bone cement) thường có HA vừa là vật liệu cố định vừa là chất mang thuốc. Đó là do khả năng giải phóng dược chất có kiểm soát thông qua khuếch tán từ xi măng hơn là thông qua hòa tan vật liệu apatit, vì xi măng có độ hòa tan trong ống nghiệm ít hơn so với apatit khối điển hình. Tốt hơn, HA được sử dụng để cung cấp hệ thống thuốc cho xương bị bệnh hơn là hệ thống điều trị bằng đường uống vì axit trong môi trường dạ dày có thể làm suy giảm cấu trúc của nó.

Có một số vấn đề liên quan đến ứng dụng HA trong y học. Ví dụ, việc sử dụng HA làm vật liệu cấy ghép có các khiếm khuyết cố hữu/độ xốp mịn có thể đóng vai trò là tác nhân gây ra vết nứt. Sau sự kiện này, sự lan rộng của vết nứt có thể gây ra sự xuống cấp nghiêm trọng trong quá trình thi công. Hơn nữa, việc áp dụng HA số lượng lớn đôi khi có thể gây ra sự không phù hợp mô đun giữa xương và implant, sau đó gây ra sự chia sẻ tải trọng không cân xứng [10]. Mặt khác, bất kể nguồn gốc của chúng, HA luôn chứa dấu vết của các nguyên tố, chẳng hạn như ion florua (F-) và ion hydroxyl (OH-) gây ra sự gia tăng kích thước tinh thể và giảm độ hòa tan có thể làm tăng độ bền của apatit. Trong khi đó các nguyên tố như ion phốtphua (PO3 3-), ion clorua (Cl-) đã được biết là làm giảm tính chất cơ học của HA bằng cách làm giảm kích thước tinh thể và tăng độ hòa tan.

Một vấn đề khác xảy ra khi sử dụng HA trong các ứng dụng y tế là làm thế nào để tinh chỉnh tốc độ phân hủy. Tính chất cơ học kém của vật liệu cấy ghép dựa trên HA có thể gây ra không chỉ sự xuống cấp nhanh chóng mà còn gây ra sự thất bại của vật liệu cấy ghép và phản ứng viêm mãn tính. Ví dụ, sự xuống cấp nhanh chóng dẫn đến việc giải phóng nhanh hàm lượng canxi của HA ra môi trường, sau đó làm tăng nồng độ canxi cục bộ [9]. Đương nhiên, nồng độ canxi cao rất quan trọng để tái tạo xương. Tuy nhiên, khi quá trình thoái hóa diễn ra quá nhanh, nó có thể gây ra sự sụp đổ cấu trúc của mô cấy và gây ra quá nhiều sự tiêu mô ghép. Kiểm soát sự thoái hóa HA là rất quan trọng để mô cấy nhanh chóng tái tạo mô. Liên quan đến điều kiện này, việc giải phóng có kiểm soát các hạt HA có thể được thực hiện bằng cách điều chỉnh kích thước hạt. Các hạt có kích thước nhỏ có bề mặt rộng hơn các hạt có kích thước lớn hơn cùng trọng lượng. Do đó, hạt có kích thước nhỏ hơn sẽ dễ dàng tách ra khỏi cơ thể mô cấy hơn

Cơ chế hoạt động

Ứng dụng của HA trong chỉnh hình có thể thay đổi từ sửa chữa khuyết tật xương và tăng cường xương cho đến lớp phủ cho cấy ghép kim loại cơ thể người. Cấy ghép dựa trên HA có thể cung cấp cấu trúc xốp lồng vào nhau. Cấu trúc này có thể hoạt động như chất nền ngoại bào, thúc đẩy quá trình phát triển tế bào và tái tạo mô tự nhiên. Hơn nữa, HA có thể tăng cường quá trình tích hợp xương bằng cách thúc đẩy neo cứng giữa mô cấy và mô xung quanh mà không có sự phát triển của mô xơ. Quá trình tích hợp xương thành công giữ được chỗ neo xương trong một thời gian dài, do đó phục hồi hoàn toàn khả năng hoạt động.

Ứng dụng của HA cũng có thể được tìm thấy trong việc vận chuyển thuốc. Cấu trúc xốp tự nhiên với ái lực liên kết cao của HA cung cấp một chỗ thích hợp để tải thuốc, do đó làm cho HA phù hợp với vai trò là chất vận chuyển thuốc. Khả năng hòa tan thấp của nano-HA trong điều kiện sinh lý góp phần làm cho tốc độ phân hủy của nó lâu hơn. Tình trạng này có thể hữu ích như một chất mang để vận chuyển thuốc tại chỗ bằng cách đặt hoặc tiêm thuốc. Việc phân phối thuốc có kiểm soát này bằng cách sử dụng HA có thể duy trì nồng độ thuốc trong máu và do đó, làm giảm độc tính đối với các cơ quan khác

Các ứng dụng của HA trong phục hồi mô cứng và dẫn truyền thuốc không sử dụng HA ở dạng nguyên chất. Cơ tính của HA nguyên chất tương đối thấp và giòn đối với các ứng dụng chịu lực. Vì vậy, HA thường được kết hợp trong composite hoặc polyme để tăng ứng dụng. Trong trường hợp này, các đặc tính cải tiến của HA là kết quả của cường độ nén của pha gốm HA cũng như độ dẻo dai và độ đàn hồi của nền polyme hoặc hỗn hợp. Nói chung, HA có khả năng chống lại sự tái hấp thu in vivo xảy ra với tốc độ từ 1 đến 2% mỗi năm. Vì vậy, điều kiện này cung cấp hỗ trợ cấu trúc dài trong khu vực khiếm khuyết

Sản xuất

Có một số phương pháp để sản xuất HA từ nguyên liệu tổng hợp hoặc nguồn tự nhiên. HA tổng hợp sử dụng nguyên liệu thô ở dạng canxi cacbonat, canxi hydroxit, canxi nitrat, diammonium hydro phosphate và amoni hydroxit. Quá trình chế tạo HA được gọi là phương pháp ướt và phản ứng trạng thái rắn, sau đó là quá trình nung hoặc thiêu kết. Cả hai phương pháp này đều sử dụng phản ứng hóa học bằng cách thay đổi hàm lượng canxi oxit (CaO) và tricalcium phosphate (TCP) để đạt được điều kiện cân bằng hóa học HA.

Phương pháp ướt tạo ra bột HA không cân bằng hóa học, với các tạp chất như ion hydro photphat, cacbonat, clorua và natri. Những tạp chất này gây ra sự hình thành HA thiếu canxi. Các công trình trước đây đã xác định các tạp chất là một biến số không kiểm soát được có thể thúc đẩy những thay đổi đáng kể trong sự sắp xếp tinh thể và tính chất hóa học, sau này ảnh hưởng đến quá trình hòa tan của HA. Mặt khác, phản ứng ở trạng thái rắn tạo ra sản phẩm HA có hình dạng tinh thể cân bằng hóa học và được xác định rõ, nhưng phản ứng ở trạng thái rắn đòi hỏi nhiệt độ cao và quy trình xử lý nhiệt lâu. Nguyên liệu của phương pháp rắn phải có Ca/P = 1,67 và được nghiền bi để đảm bảo sản phẩm đồng đều về kích thước. Phương pháp rắn chỉ phụ thuộc vào sự khuếch tán rắn của các ion vào nguyên liệu thô, do đó cần nhiệt độ cao khoảng 1250ºC để bắt đầu phản ứng. Hơn nữa, quá trình xử lý nhiệt kéo dài sẽ biến hạt tinh thể đơn lẻ thành tinh thể khối hơn. Sự gia tăng kích thước tinh thể làm giảm độ xốp, điều này có liên quan đến quá trình lão hóa.

Hydroxyapatite từ nguồn tự nhiên thường được chế tạo từ xương cá, san hô, xương bò, vỏ trứng và vỏ sò thông qua quá trình nung. HA được sản xuất từ các nguồn tự nhiên là không cân bằng hóa học do sự hiện diện của các ion vết được tìm thấy trong các nguồn tự nhiên. Các vết ion này, bao gồm các cation, chẳng hạn như Na+, K+, Mg2+, Sr2+, Zn2+ và Al3+, hoặc các anion như F-, Cl-, SO4 2- và CO3 2-, có lợi để thúc đẩy quá trình tái tạo xương nhanh chóng.

Các tính chất cơ học của HA phụ thuộc vào một số yếu tố, chẳng hạn như thành phần pha, kích thước tinh thể và quá trình tổng hợp. HA nguyên chất có độ bền uốn, nén và kéo lần lượt nằm trong khoảng từ 38 đến 250 MPa, 120 đến 150 MPa và 38 đến 300 MPa. Mô đun của Young thay đổi từ 35 đến 120 GPa, tùy thuộc vào tạp chất. Trong khi đó, mô đun Weibull có giá trị nằm trong khoảng từ 5 đến 18 cho thấy HA là vật liệu giòn. Ví dụ, để tăng tính chất cơ học của HA, HA cứng có được khi chế phẩm chứa tricalcium phosphate (TCP) làm cho HA có độ bền uốn cao, trong khi đó độ bền uốn giảm đến giá trị tối thiểu nếu HA chứa canxi oxit (CaO). Ngoài ra, nhiệt độ thiêu kết cũng góp phần làm thay đổi cơ tính HA. Sự gia tăng nhiệt độ thiêu kết gây ra sự gia tăng mật độ, cường độ nén, kích thước hạt và cường độ xoắn.

Thành phần pha và phương pháp điều chế ảnh hưởng đến độ ổn định hóa học của HA. Ví dụ, sự trao đổi giữa magie, cacbonat hoặc stronti với apatit thúc đẩy sự gia tăng độ hòa tan. Ngược lại, sự trao đổi với florua làm giảm độ hòa tan. HA thiêu kết có tính ổn định hóa học cao hơn so với HA không thiêu kết, điều này khiến HA thiêu kết ít hòa tan trong cơ thể

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Hydroxyapatite, pubchem. Truy cập ngày 19/08/2023
2. Tutut Ummul Habibah ; Dharanshi V. Amlani ; Melina Brizuela, Hydroxyapatite, pubmed.com. Truy cập ngày 19/08/2023.