Danh pháp

Tên chung quốc tế

Goserelin

Tên danh pháp theo IUPAC

(2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide

Nhóm thuốc

Goserelin thuốc nhóm nào? Thuốc chống ung thư và điều hòa miễn dịch

Mã ATC

L – Thuốc chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L02 – Điều trị nội tiết

L02A – Nội tiết tố và các tác nhân liên quan

L02AE – Chất tương tự hormone giải phóng Gonadotropin

L02AE03 – Goserelin

Mã UNII

0F65R8P09N

Mã CAS

65807-02-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C59H84N18O14

Phân tử lượng

1269,4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 17

Số liên kết hydro nhận: 16

Số liên kết có thể xoay: 32

Diện tích bề mặt cực tôpô: 496

Số lượng nguyên tử nặng: 91

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 9

Liên kết cộng hóa trị: 1

Tính chất

Chất rắn, hòa tan trong axit axetic ; hòa tan trong nước, HCl 0,1M, NaCl 0,1M, dimethylformamid, dimethylsulfoxide. Không hòa tan trong acetone, chloroform, ether, axetat

Dạng bào chế

Thuốc tiêm

Dược lý và cơ chế hoạt động

Goserelin là thuốc gì? Goserelin là một chất tương tự hormone giải phóng gonadotrophin (GnRH), trong quá trình sử dụng liên tục, sẽ điều chỉnh giảm trục tuyến sinh dục tuyến yên-buồng trứng và làm giảm nồng độ gonadotrophin, hormone tạo hoàng thể và hormone kích thích nang trứng. Ở phụ nữ, điều này dẫn đến việc ức chế quá trình tổng hợp steroid buồng trứng và giảm estrogen xuống mức tương tự như mức được quan sát thấy sau khi mãn kinh hoặc sau phẫu thuật cắt bỏ buồng trứng. Do đó, goserelin có vai trò hữu ích trong việc kiểm soát một số rối loạn phụ khoa lành tính phụ thuộc vào estrogen.

Goserelin là một chất chủ vận hormone giải phóng gonadotropin (GnRH) được dùng ngoài đường tiêu hóa, gây ra sự ức chế sản xuất estrogen và androgen và được sử dụng chủ yếu để điều trị ung thư tuyến tiền liệt. Goserelin có liên quan đến tỷ lệ tăng men huyết thanh vừa phải trong quá trình điều trị, nhưng không liên quan một cách thuyết phục đến các trường hợp tổn thương gan cấp tính rõ ràng trên lâm sàng.Goserelin là một peptide ngắn và được chuyển hóa cục bộ trong nhiều mô. Nó không được chuyển hóa ở mức độ đáng kể bởi hệ thống cytochrom P450 ở gan và không liên quan đến tương tác thuốc-thuốc đáng kể. Một số men huyết thanh tăng cao có thể do gan nhiễm mỡ không do rượu phát sinh do tăng cân hoặc thay đổi chuyển hóa gây ra bởi tình trạng thiếu androgen do chất chủ vận GnRH gây ra.

Dược động học

Hấp thu

Goserelin không hoạt động bằng đường uống, hấp thu nhanh chóng sau khi tiêm dưới da.

Chuyển hóa

Chuyển hóa của goserelin, bằng cách thủy phân các axit amin ở đầu C, là cơ chế thanh thải chính. Thành phần lưu thông chính trong huyết thanh dường như là mảnh 1-7 và thành phần chính có trong nước tiểu của một tình nguyện viên nam khỏe mạnh là mảnh 5-10. Quá trình chuyển hóa goserelin ở người tạo ra một cấu hình các chất chuyển hóa tương tự nhưng hẹp so với các chất chuyển hóa được tìm thấy ở các loài khác. Tất cả các chất chuyển hóa được tìm thấy ở người cũng đã được tìm thấy ở các loài độc học.

Phân bố

Khối lượng phân phối: 44,1 ± 13,6 L [tiêm dưới da 250 mcg]. Thể tích phân bố biểu kiến được xác định sau khi tiêm dưới da 250 ug dung dịch nước goserelin là 44,1 + hoặc – 13,6 lít đối với nam giới khỏe mạnh. Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương của goserelin là 27%.

Thải trừ

Độ thanh thải của goserelin sau khi tiêm dưới da dung dịch goserelin được đánh dấu phóng xạ rất nhanh và xảy ra thông qua sự kết hợp giữa bài tiết ở gan và nước tiểu. Hơn 90% liều goserelin trong công thức dung dịch được đánh dấu phóng xạ tiêm dưới da được bài tiết qua nước tiểu.Khi dùng dưới dạng dung dịch, goserelin được hấp thu và thải trừ nhanh chóng khỏi huyết thanh với thời gian bán thải trung bình (t1/2beta) là 4,2 giờ ở nam và 2,3 giờ ở nữ.

Các đối tượng bị suy giảm chức năng thận ( độ thanh thải creatinin dưới 20 mL/phút) có thời gian bán thải trong huyết thanh là 12,1 giờ so với 4,2 giờ đối với các đối tượng có chức năng thận bình thường.

Ứng dụng trong y học

Goserelin được chỉ định để:

• Sử dụng để kiểm soát ung thư biểu mô tuyến tiền liệt khu trú tại chỗ khi dùng Goserelin kết hợp với flutamide.
• Goserelin điều trị ung thư biểu mô tiến triển của tuyến tiền liệt.
• Goserelin giúp kiểm soát lạc nội mạc tử cung
• Sử dụng Goserelin trước khi cắt bỏ nội mạc tử cung như một chất làm mỏng nội mạc tử cung đối với rối loạn chức năng tử cung chảy máu
• Sử dụng Goserelin trong điều trị ở phụ nữ tiền mãn kinh và tiền mãn kinh bị giảm nhẹ ung thư vú tiến triển
• Điều trị ung thư tuyến tiền liệt.
• Điều trị ung thư tuyến tiền liệt bằng sự kết hợp giữa goserelin và thuốc kháng androgen vẫn còn gây tranh cãi do những phát hiện không nhất quán, mặc dù dữ liệu mở rộng từ một thử nghiệm lớn cho thấy chế độ điều trị kết hợp có lợi hơn so với phẫu thuật thiến về thời gian tiến triển và sự sống còn. Liệu pháp kết hợp cũng giảm thiểu sự gia tăng ban đầu các dấu hiệu và triệu chứng (bùng phát bệnh) xảy ra ở tối đa 4% bệnh nhân khi bắt đầu điều trị bằng chất tương tự GnRH.

Tác dụng phụ

• Goserelin có thể gây đau dạ dày, trầm cảm, bốc hỏa, đau xương, nhức đầu, khó tiểu, tăng cân, giảm cương cứng và giảm ham muốn tình dục, sưng và đau ngực.
• Đau xương
• Rối loạn cương dương có thể được điều trị bằng vardenafil (Levitra)
• Tỷ lệ nữ hóa tuyến vú với goserelin đã được tìm thấy là từ 1 đến 5%.
• Ở phụ nữ, suy giảm trí nhớ ngắn hạn cũng đã được báo cáo nhưng tác dụng này sẽ biến mất dần sau khi ngừng điều trị

Độc tính ở người

• Goserelin có liên quan đến việc tăng nhẹ enzym huyết thanh trong quá trình điều trị ở 3% đến 5% bệnh nhân, nhưng giá trị trên 3 lần giới hạn trên của mức bình thường là rất hiếm, được báo cáo ở dưới 1% số người nhận. Sự tăng enzym huyết thanh trong khi điều trị bằng goserelin thường thoáng qua và không có triệu chứng, sẽ tự khỏi ngay cả khi tiếp tục dùng thuốc và hiếm khi cần điều chỉnh hoặc ngừng liều. Mặc dù đã được sử dụng trong vài thập kỷ, nhưng goserelin chỉ liên quan đến một trường hợp tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng và không hoàn toàn thuyết phục. Không nên theo dõi bệnh nhân thường xuyên về các bất thường xét nghiệm gan.

Tính an toàn

• Goserelin có thể gây quái thai hay gây độc cho thai nhi vì vậy không dùng Goserelin cho phụ nữ có thai.
• Chống chỉ định dùng Goserelin cho phụ nữ cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Goserelin có thể gây ra vấn đề nghiêm trọng về tim. Nguy cơ có thể tăng nếu sử dụng một số loại thuốc khác để điều trị các vấn đề về ung thư, sốt rét, tim,nhiễm trùng, trầm cảm, bệnh tâm thần, hen suyễn, huyết áp cao, hoặc HIV.

Lưu ý khi sử dụng

• Goserelin có thể gây hại cho thai nhi; độc thai , nhiễm độc phôi đã được chứng minh ở động vật. Phải loại trừ khả năng mang thai trước khi bắt đầu điều trị bằng goserelin ở phụ nữ. Phụ nữ nên tránh mang thai trong khi dùng thuốc và sử dụng phương pháp tránh thai không dùng nội tiết tố hiệu quả trong khi điều trị bằng goserelin và tiếp tục tránh thai cho đến khi có kinh nguyệt trở lại hoặc ít nhất 12 tuần sau khi cấy dưới da liều 3,6 mg cuối cùng. goserelin. Không có nghiên cứu đầy đủ và kiểm soát tốt cho đến nay ở người. Nếu một bệnh nhân bị lạc nội mạc tử cung hoặc đang làm mỏng nội mạc tử cung có thai trong khi điều trị bằng goserelin, nên ngừng thuốc. Ngoài ra, nếu được sử dụng trong khi mang thai (nghĩa là ở phụ nữ bị ung thư vú tiến triển), xuất hiện nguy cơ thai nhi tiềm ẩn. Mặc dù việc sử dụng goserelin liên tục thường ức chế sự rụng trứng và ngừng kinh nguyệt, nhưng biện pháp tránh thai không được đảm bảo.
• Cũng như các chất chủ vận GnRH khác, các dấu hiệu và/hoặc triệu chứng xấu đi (bùng phát) (ví dụ: đau xương tăng lên) của ung thư tuyến tiền liệt hoặc ung thư vú và/hoặc sự phát triển của các biểu hiện mới đôi khi xảy ra trong những tuần đầu điều trị bằng goserelin. Sự phát triển của những tác dụng này dường như là kết quả của sự gia tăng tạm thời nồng độ testosterone huyết thanh (ở nam) hoặc estrogen (ở nữ) do goserelin gây ra trong những tuần đầu điều trị. Điều trị đồng thời với thuốc kháng androgen (ví dụ, bicalutamide, flutamide, nilutamide ) 1 tuần trước và trong vài tuần đầu điều trị bằng goserelin đã được sử dụng để giảm thiểu sự phát triển của bệnh bùng phát ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt.
• Goserelin nên được sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân có nguy cơ đặc biệt bị chèn ép tủy sống hoặc tắc nghẽn niệu quản và những bệnh nhân này nên được theo dõi chặt chẽ trong tháng điều trị đầu tiên. Bệnh nhân bị chèn ép tủy sống hoặc tắc nghẽn niệu quản nên được điều trị thích hợp cho những tình trạng này trước khi bắt đầu điều trị bằng goserelin.
• Vì goserelin có tác dụng dược lý đối với tử cung và cổ tử cung và có thể làm tăng sức đề kháng của cổ tử cung, nên tiến hành nong cổ tử cung cẩn thận ở những bệnh nhân trải qua quá trình cắt bỏ nội mạc tử cung sau khi sử dụng goserelin làm chất làm mỏng nội mạc tử cung.
• Không nên sử dụng thuốc này nếu bạn bị dị ứng với goserelin hoặc các loại thuốc nội tiết tố.
• Hãy nói với bác sĩ nếu bạn bị tiền sử đau tim hoặc đột quỵ, tiểu đường, các vấn đề về tiểu tiện,tình trạng ảnh hưởng đến cột sống,chảy máu bất thường, loãng xương,các yếu tố nguy cơ mắc bệnh động mạch vành trước khi dùng goserelin
• Goserelin có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh loãng xương do thuốc có thể gây giảm mật độ xương ở bệnh nhân.
• Goserelin có thể gây tăng nguy cơ giảm mật độ xương ở bệnh nhân uống rượu thường xuyên, hút thuốc, sử dụng một số loại thuốc như thuốc động kinh hoặc steroid, có tiền sử gia đình bị loãng xương.
• Tiếp tục sử dụng biện pháp tránh thai trong ít nhất 12 tuần sau khi tháo que cấy.

Một vài nghiên cứu của Goserelin trong Y học

Goserelin để bảo vệ buồng trứng trong hóa trị bổ trợ ung thư vú

Đặt vấn đề: Suy buồng trứng là một tác dụng độc phổ biến của hóa trị liệu. Các nghiên cứu về việc sử dụng chất chủ vận hormone giải phóng gonadotropin (GnRH) để bảo vệ chức năng buồng trứng đã cho thấy nhiều kết quả khác nhau và thiếu dữ liệu về kết quả mang thai.

Phương pháp: Chúng tôi chỉ định ngẫu nhiên 257 phụ nữ tiền mãn kinh bị ung thư vú âm tính với thụ thể hormone có thể phẫu thuật để nhận hóa trị liệu tiêu chuẩn với chất chủ vận GnRH goserelin (nhóm goserelin) hoặc hóa trị liệu tiêu chuẩn không có goserelin (nhóm chỉ hóa trị liệu). Điểm kết thúc chính của nghiên cứu là tỷ lệ suy buồng trứng sau 2 năm, với suy buồng trứng được xác định là không có kinh nguyệt trong 6 tháng trước đó và nồng độ hormone kích thích nang trứng (FSH) trong phạm vi sau mãn kinh. Tỷ lệ được so sánh với việc sử dụng hồi quy logistic có điều kiện. Điểm cuối thứ cấp bao gồm kết quả mang thai và thời gian sống sót chung và không mắc bệnh.

Kết quả: Lúc ban đầu, 218 bệnh nhân đủ điều kiện và có thể được đánh giá. Trong số 135 người có đầy đủ dữ liệu về tiêu chí chính, tỷ lệ suy buồng trứng là 8% ở nhóm dùng goserelin và 22% ở nhóm chỉ dùng hóa trị liệu (tỷ số chênh, 0,30; khoảng tin cậy 95% [CI], 0,09 đến 0,97; hai- mặt P=0,04). Do thiếu dữ liệu điểm cuối chính, các phân tích độ nhạy đã được thực hiện và kết quả phù hợp với những phát hiện chính. Dữ liệu bị thiếu không khác nhau tùy theo nhóm điều trị hoặc theo các yếu tố phân tầng về tuổi tác và chế độ hóa trị liệu theo kế hoạch. Trong số 218 bệnh nhân có thể được đánh giá, phụ nữ nhóm dùng goserelin có thai nhiều hơn so với nhóm chỉ dùng hóa trị liệu (21% so với 11%, P=0,03); phụ nữ trong nhóm dùng goserelin cũng cải thiện tỷ lệ sống sót không mắc bệnh (P=0,04) và tỷ lệ sống sót chung (P=0,05).

Kết luận: Mặc dù thiếu dữ liệu làm suy yếu việc giải thích các phát hiện, nhưng sử dụng goserelin cùng với hóa trị liệu dường như cải thiện khả năng sinh sản, giảm nguy cơ mãn kinh sớm, bảo vệ chống suy buồng trứng.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Goserelin, pubchem. Truy cập ngày 16/08/2023.
2. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury, Goserelin,pubmed.com. Truy cập ngày 16/08/2023.
3. Shaker R Dakhil, Agustin A Garcia, Julie Gralow (2015),Goserelin for ovarian protection during breast-cancer adjuvant chemotherapy ,pubmed.com. Truy cập ngày 16/08/2023.