Gimeracil

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Gimeracil

Tên danh pháp theo IUPAC

5-chloro-4-hydroxy-1H-pyridin-2-one

Nhóm thuốc

Thuốc chống ung thư

Mã UNII

UA8SE1325T

Mã CAS

103766-25-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C5H4ClNO2

Phân tử lượng

145.54 g/mol

Cấu trúc phân tử

Gimeracil là một dẫn xuất pyridine

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 0

Diện tích bề mặt tôpô: 49.3Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 9

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 524.2±45.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.6±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 14.2 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: -4.5

Chu kì bán hủy: 3,1 – 4,1 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 32,2%

Dạng bào chế

Viên nang: 4.35 mg, 5.8 mg, 7.25 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Về mặt vật lý và hóa học, gimeracil có dạng bột hoặc hạt có màu trắng đến gần trắng. Nó là một chất bền trong điều kiện bình thường. Độ ổn định của gimeracil có thể được cải thiện bằng cách lưu trữ ở nhiệt độ thấp và trong điều kiện khô ráo để tránh tác động của độ ẩm và ánh sáng.

Nguồn gốc

Gimeracil (còn được gọi là 5-Chloro-2,4-dihydroxypyridine) là một thành phần quan trọng của một loại thuốc chống ung thư được gọi là Teysuno. Teysuno là một loại hỗn hợp chứa ba thành phần chính là tegafur, gimeracil và oteracil potassium. Teysuno đã được phát triển bởi công ty dược phẩm đa quốc gia của Nhật Bản, là công ty dược phẩm lớn Shionogi & Co., Ltd.

Gimeracil, là một phần của Teysuno, được phát triển như một ức chế dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) nhằm tăng mức độ tiếp xúc của tegafur với tế bào ung thư. DPD là một enzyme tham gia vào sự chuyển hóa của tegafur thành 5-fluorouracil (5-FU), một loại thuốc chống ung thư.

Teysuno được đưa ra thị trường và sử dụng trong điều trị nhiều loại ung thư, chẳng hạn như ung thư dạ dày và ung thư vú. Gimeracil là một phần không thể thiếu trong cấu trúc của Teysuno, và nó đóng vai trò quan trọng trong việc tăng hiệu quả của thuốc trong việc ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Trong Teysuno, thành phần quan trọng nhất là Tegafur, một tiền chất của Fluorouracil (5-FU). 5-FU, một thuốc chống ung thư mạnh, tấn công vào các tế bào ung thư đang phân chia nhanh chóng. Nhờ cấu trúc giả mạo nhóm hợp chất “pyrimidine” – một yếu tố cơ bản của RNA và DNA, 5-FU có khả năng ảnh hưởng trực tiếp đến chuỗi DNA và RNA, từ đó làm gián đoạn sự phát triển của tế bào ung thư.

Gimeracil giữ một vai trò thiết yếu trong Teysuno: làm chậm quá trình phân giải của Fluorouracil (5-FU). Gimeracil thực hiện điều này bằng cách ức chế một cách có chọn lọc enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) – một enzyme chịu trách nhiệm cho việc giảm cường độ của 5-FU. Nhờ vậy, 5-FU có thể duy trì nồng độ cao với liều lượng Tegafur ít hơn, đồng nghĩa với việc giảm thiểu tác dụng phụ.

Ứng dụng trong y học

Gimeracil đã được nghiên cứu và sử dụng rộng rãi trong y học, đặc biệt là trong lĩnh vực điều trị ung thư. Nó được biết đến như một chất ức chế hoạt động của enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD). DPD đóng một vai trò quan trọng trong quá trình phân giải của một số thuốc kháng ung thư, do đó, ức chế hoạt động của nó có thể tăng cường và kéo dài hoạt động của các thuốc này.

Khi kết hợp với một số thuốc kháng ung thư như 5-fluorouracil (5-FU), Gimeracil giúp tăng cường và kéo dài hoạt động của thuốc này. 5-FU là một trong những thuốc kháng ung thư phổ biến nhất, được sử dụng để điều trị nhiều loại ung thư khác nhau như ung thư dạ dày, ung thư đại trực tràng và ung thư vú. DPD ức chế hoạt động của 5-FU bằng cách chuyển nó thành một hợp chất không hoạt động. Do đó, sự xuất hiện của Gimeracil giúp ức chế DPD, từ đó gia tăng hiệu quả của 5-FU.

Một lợi ích khác của việc sử dụng Gimeracil trong điều trị ung thư là khả năng giảm tác dụng phụ liên quan đến 5-FU. Bằng cách gia tăng hiệu quả của 5-FU, có thể giảm liều lượng cần thiết của thuốc, từ đó giảm tác dụng phụ mà không giảm hiệu quả điều trị.

Gimeracil thường được sử dụng kết hợp với các chất khác để tối ưu hóa hiệu suất điều trị. Một ví dụ điển hình là Teysuno, một chất kết hợp của Gimeracil, Tegafur (một tiền chất của 5-FU) và Oteracil. Teysuno đã được chứng minh là hiệu quả trong việc điều trị một số loại ung thư, và hiện đã trở thành một phần quan trọng của các phác đồ điều trị trong một số quốc gia.

Dù đã được sử dụng rộng rãi, vai trò của Gimeracil trong y học vẫn đang được nghiên cứu. Có nhiều bằng chứng khoa học cho thấy tiềm năng của nó trong việc kết hợp với các liệu pháp khác, như liệu pháp miễn dịch, để cung cấp một hiệu suất điều trị tối ưu.

Tóm lại, Gimeracil là một hợp chất quan trọng trong y học, đặc biệt là trong lĩnh vực điều trị ung thư. Bằng cách ức chế hoạt động của DPD, nó giúp gia tăng hiệu quả của 5-FU và giảm tác dụng phụ. Sự kết hợp thông minh của Gimeracil và các chất khác đã mở ra những cơ hội mới trong việc điều trị ung thư, và nghiên cứu tiếp tục để khám phá thêm về tiềm năng của nó.

Dược động học

Hấp thu

Khi sử dụng Teysuno, nồng độ 5-FU trong huyết tương đạt đỉnh (Cmax) và diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian (AUC) cao hơn khoảng 3 lần so với việc chỉ dùng tegafur. Điều đáng chú ý là liều lượng Teysuno thấp hơn 16 lần (chỉ 50 mg tegafur) so với tegafur khi dùng riêng lẻ (800 mg). Sự tăng cường này được cho là nhờ tác động ức chế DPD từ gimeracil. Chỉ trong 4 giờ, nồng độ uracil trong huyết tương đạt mức cao nhất và trở về mức ban đầu sau khoảng 48 giờ, phản ánh khả năng gimeracil đảo ngược ức chế DPD. Khi dùng một liều Teysuno 50 mg, thời gian đạt nồng độ tối đa (Tmax) cho tegafur, gimeracil và oteracil lần lượt là 0,5 giờ, 1 giờ và 2 giờ.

Phân bố

Dù chưa có dữ liệu từ tiêm tĩnh mạch Teysuno trên con người, thể tích phân bố dự kiến dựa trên dữ liệu tiết qua nước tiểu cho tegafur, gimeracil và oteracil lần lượt là 16 l/m2, 17 l/m2 và 23 l/m2. Oteracil, gimeracil, 5-FU và tegafur có tỷ lệ liên kết với protein tương ứng là 8,4%, 32,2%, 18,4% và 52,3%.

Chuyển hóa và thải trừ

Sau khi dùng một liều Teysuno, khoảng 3,8-4,2% tegafur, 65-72% gimeracil và 3,5-3,9% oteracil được tiết ra không biến đổi qua nước tiểu. Thời gian bán rã (T1/2) sau một liều Teysuno cho tegafur, gimeracil và oteracil lần lượt là 6,7-11,3 giờ, 3,1-4,1 giờ và 1,8-9,5 giờ.

Độc tính ở người

Mặc dù Gimeracil chủ yếu được biết đến vì khả năng ức chế DPD và tăng cường hiệu quả của 5-FU, nó cũng có thể gây ra một số tác dụng phụ riêng lẻ. Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp, khó xác định liệu tác dụng phụ đó phát sinh từ Gimeracil hay từ sự kết hợp của nó với các chất khác trong phác đồ điều trị.

Vì Gimeracil gia tăng hiệu quả của 5-FU thông qua việc ức chế DPD, nó cũng có thể gia tăng mức độ và thời gian tồn tại của 5-FU trong cơ thể. Điều này có thể dẫn đến tăng cường tác dụng phụ liên quan đến 5-FU, như viêm niêm mạc miệng, tiêu chảy, suy giảm bạch cầu và tổn thương gan.

Tính an toàn

Về mặt lý thuyết, vì Gimeracil có tác dụng làm tăng cường hiệu quả của các thuốc kháng ung thư như 5-FU, việc sử dụng nó trong khi mang thai có thể gây ra nguy cơ cho thai nhi. 5-FU và các chất tương tự có tiềm năng gây hại cho thai nhi, làm gia tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh và các biến chứng khác. Do đó, nếu Gimeracil được sử dụng kết hợp với những thuốc này, nguy cơ cũng tăng lên.

Hiện tại, không rõ liệu Gimeracil có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, nếu nó được bài tiết, có khả năng gây hại cho trẻ sơ sinh hoặc trẻ nhỏ. Bên cạnh đó, thuốc kháng ung thư mà Gimeracil thường được kết hợp với, như 5-FU, có thể được bài tiết qua sữa mẹ và gây hại cho trẻ.

Tương tác với thuốc khác

Gimeracil chủ yếu được sử dụng vì khả năng ức chế enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), enzyme quan trọng trong việc phân giải một số thuốc kháng ung thư, như 5-fluorouracil (5-FU). Do đó, tương tác thuốc chủ yếu liên quan đến Gimeracil đều xoay quanh việc tăng cường hiệu quả và tiềm năng độc tính của những thuốc này.

Mọi thuốc được chuyển hóa hoặc phân giải bởi DPD có thể tương tác với Gimeracil. Mặc dù 5-FU là một ví dụ điển hình, có thể có các thuốc kháng ung thư khác cũng chịu ảnh hưởng.

Lưu ý khi sử dụng Gimeracil

Trước khi bắt đầu liệu pháp chứa Gimeracil, nên thông báo cho bác sĩ về tất cả các thuốc, thực phẩm chức năng và thảo dược mà bạn đang sử dụng. Điều này giúp ngăn chặn mọi tương tác thuốc tiềm năng từ gimeracil.

Gimeracil có thể tăng cường tác dụng và tác dụng phụ của một số thuốc kháng ung thư, đặc biệt là 5-FU. Cần theo dõi các triệu chứng như tiêu chảy, viêm niêm mạc miệng, tổn thương gan, và tình trạng suy giảm bạch cầu.

Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả khi dùng Gimeracil. Nếu bạn đang mang thai, dự định mang thai, hoặc cho con bú, hãy thảo luận với bác sĩ trước khi sử dụng Gimeracil.

Theo dõi cân nặng, duy trì một chế độ ăn uống cân đối và hợp lý, và tuân thủ lời khuyên về hoạt động cơ thể từ bác sĩ. Một số bệnh nhân có thể cần hạn chế hoạt động nếu xuất hiện các triệu chứng như mệt mỏi hoặc khó thở.

Đều đặn thăm khám và làm xét nghiệm theo hướng dẫn của bác sĩ để theo dõi tình trạng sức khỏe và tác dụng phụ tiềm năng.

Một vài nghiên cứu của Gimeracil trong Y học

So sánh hiệu quả và độ an toàn của viên nang capecitabine hoặc tegafur, gimeracil và oteracil kali kết hợp với phác đồ hóa trị liệu oxaliplatin trong điều trị ung thư dạ dày tiến triển

Comparison of the efficacy and safety of capecitabine or tegafur, gimeracil and oteracil potassium capsules combined with oxaliplatin chemotherapy regimens in the treatment of advanced gastric cancer

Mục tiêu: Quan sát hiệu quả và độ an toàn của phác đồ hóa trị liệu oxaliplatin kết hợp với capecitabine (CAPOX) hoặc oxaliplatin kết hợp với tegafur, gimeracil và oteracil viên nang kali (S-1)(SOX) và điều tra giá trị biểu hiện của thymidine phosphorylase (TP ) và protein dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) trong mô khối u để dự đoán hiệu quả của phác đồ CAPOX và SOX ở bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển.

Phương pháp: Tổng cộng có 107 bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn Ⅲc/Ⅳ mới được chẩn đoán (không có chỉ định phẫu thuật, điểm hiệu suất ECOG 0-2 và thời gian sống sót dự kiến ≥3 tháng) đã được tuyển chọn với 101 bệnh nhân được đánh giá.

Các bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm. Một là nhóm nghiên cứu trong đó bệnh nhân được điều trị bằng CAPOX. Nhóm còn lại là nhóm đối chứng nhận chế độ SOX. Mỗi bệnh nhân được truyền bốn đợt, ít nhất hai đợt hóa trị mỗi ba tuần và theo dõi cho đến khi chết hoặc bỏ điều trị.

Sinh thiết khối u được lấy bằng nội soi dạ dày để kiểm tra hóa mô miễn dịch biểu hiện của protein TP và DPD trước khi hóa trị. Tỷ lệ đáp ứng (ORR), tỷ lệ sống sót chung (OS) và thời gian tiến triển khối u (TTP) của bệnh nhân đã được đánh giá.

Kết quả: Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) của nhóm nghiên cứu và nhóm chứng lần lượt là 49,0% (5/51) so với 46,0% (23/50) (P>0,05). Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) là 357,36±24,69 ngày ở nhóm nghiên cứu và 349,87±22,63 ngày ở nhóm chứng và thời gian tiến triển (TTP) là 216,75±19,32 ngày ở nhóm nghiên cứu và 220,54±18,47 ngày ở nhóm chứng (P>0,05 cho cả hai).

Phân tích phân tầng cho thấy ORR của bệnh nhân TP dương tính trong nhóm nghiên cứu cao hơn đáng kể so với nhóm chứng (72,0 % so với 41,7 %, P=0,032). Không có sự khác biệt đáng kể về ORR giữa bệnh nhân âm tính với TP trong nhóm nghiên cứu và nhóm đối chứng (26,9% so với 50,0%, P=0,087), trong khi ORR của bệnh nhân dương tính với DPD trong nhóm đối chứng cao hơn đáng kể so với nhóm đối chứng (51,9% so với 34,6%, P=0,046).

Không có sự khác biệt đáng kể về ORR giữa bệnh nhân âm tính với DPD trong nhóm nghiên cứu và nhóm chứng (64,0% so với 39,1%, P=0,084). Quá trình theo dõi cho thấy OS (378,42±22,56 ngày) và TTP (271,77±24,92 ngày) ở những bệnh nhân dương tính với TP của nhóm nghiên cứu dài hơn đáng kể so với thời gian sống của nhóm đối chứng (OS: 326,57±19,84 ngày và TTP: 229,13±22,68 ngày)( P<0,05).

OS là 371,25±23,97 ngày và TTP là 264,66±21,36 ngày ở bệnh nhân dương tính với DPD của nhóm chứng, lâu hơn đáng kể so với nhóm nghiên cứu (OS: 334,73±21,47 ngày và TTP: 208,58±20,70 ngày) (P <0,05). Nhưng không có sự khác biệt đáng kể về HĐH và TTP giữa bệnh nhân âm tính với TP và DPD ở hai nhóm (P>0,05).

Đối với các tác dụng phụ, cả tỷ lệ độc tính huyết học và phi huyết học đều thấp và tương tự nhau giữa hai nhóm (P>0,05) và được bệnh nhân dung nạp tốt.

Kết luận: Cả phác đồ CAPOX và SOX đều là phác đồ hóa trị hiệu quả trong điều trị bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn cuối. Mức độ biểu hiện của TP và DPD trong mô khối u có thể được sử dụng như một yếu tố tiên đoán về hiệu quả của capecitabine hoặc tegafur, gimeracil và viên nang kali oteracil kết hợp với phác đồ oxaliplatin. Phác đồ hóa trị liệu CAPOX phù hợp hơn với bệnh nhân ung thư dạ dày dương tính với TP và phác đồ SOX phù hợp hơn với bệnh nhân ung thư dạ dày dương tính với DPS.