Gestodene

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Gestodene

Tên danh pháp theo IUPAC

(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one

Nhóm thuốc

Thuốc tránh thai dạng Hormone

Mã ATC

G – Hệ sinh dục tiết niệu và các Hormon sinh dục

G03 – Hormon sinh dục và các chất điều chỉnh hệ sinh dục

G03A – Thuốc tránh thai dạng Hormone tác dụng toàn thân

G03AA – Progestogen và Estrogen, Phối hợp cố định

G03AA10 – Gestodene và ethinylestradiol

Mã UNII

1664P6E6MI

Mã CAS

60282-87-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C21H26O2

Phân tử lượng

310.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Gestodene, còn được gọi là 17α-ethynyl-18-methyl-19-nor-δ15-testosterone, cũng như 17α-ethynyl-18-methylestra-4,15-dien-17β-ol-3-one hoặc 13β-ethyl-18,19-dinor-17α-pregna-4,15-dien-20-yn-17β-ol-3-one, là một steroid estrane tổng hợp và là dẫn xuất của testosterone.

Cụ thể hơn, nó là một dẫn xuất của norethisterone (17α-ethynyl-19-nortestosterone) và là thành viên của phân nhóm gonane (18-methylestrane) thuộc họ progestin 19-nortestosterone.

Gestodene gần giống với levonorgestrel về cấu trúc hóa học, chỉ khác ở chỗ có thêm liên kết đôi giữa vị trí C15 và C16, và vì lý do này còn được gọi là δ15-norgestrel hoặc 15-dehydronorgestrel.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt tôpô: 37.3Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 23

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 197.9°C

Điểm sôi: 462.7±45.0 °C ở 760mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.2±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.00581 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: -1.9

Dạng bào chế

Viên nén: 60 mcg, 75 mcg

Miếng dán thẩm thấu qua da: 60 µg/13 µg/24 giờ

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Gestodene có thể bị phân hủy nếu để ở nhiệt độ cao, ánh sáng mạnh hoặc độ ẩm cao. Điều này có thể làm giảm hiệu quả của thuốc và gây ra các tác dụng phụ không mong muốn. Do đó, nên bảo quản Gestodene ở nơi khô ráo, thoáng mát và tránh xa tầm tay trẻ em.

Nguồn gốc

Gestodene, thường được biết đến như một loại progestin của “thế hệ thứ ba”, là một thành tựu tổng hợp đáng chú ý đạt được vào năm 1975. Sự ra đời của nó đã mở ra một chương mới trong lĩnh vực y tế, với việc nó được kết hợp cùng ethinylestradiol để tạo nên một loại thuốc tránh thai, ra mắt lần đầu vào năm 1987. Đặc biệt, sự phổ biến của gestodene còn được mở rộng khi nó được sử dụng trong các phác đồ liệu pháp hormon thay thế ở phụ nữ mãn kinh, kết hợp với estradiol, tại nhiều quốc gia ở châu Âu và Mỹ Latinh vào những năm tiếp theo.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Gestodene nổi bật với khả năng progestogen mạnh và cũng sở hữu các tính năng androgen, antimineralocorticoid và glucocorticoid dù ở mức độ yếu. Nhờ khả năng progestogen mạnh mẽ, nó có tác động hiệu quả chống lại estrogen và antigonadotropic. Thuốc này ít hoặc không hề có hoạt tính estrogen và không tác động chống androgen.

Với tính chất progestogen: Gestodene, một chất chủ vận mạnh mẽ của thụ thể progesterone, đặc biệt hiệu quả trong việc ngăn chặn sự rụng trứng ở phụ nữ. Nó được đánh giá là một trong những loại thuốc tránh thai progestogen hiệu quả nhất hiện nay, với liều lượng cần thiết chỉ từ 30 đến 40 μg mỗi ngày để ngăn chặn rụng trứng – một lượng nhỏ bé so với 300 mg/ngày của progesterone. Đối với mục đích tránh thai, liều gestodene thường được sử dụng là 75 μg/ngày.

Về hoạt tính androgen: Gestodene có khả năng liên kết cao với thụ thể androgen, gấp đôi so với levonorgestrel. Mặc dù có tỷ lệ tác động progestogen/androgen cao hơn, nhưng nó tạo ra ít tăng SHBG (globulin gắn hormone sinh dục) hơn so với desogestrel. Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mụn trứng cá giữa thuốc tránh thai chứa gestodene và desogestrel, và gestodene còn có khả năng ức chế enzyme 5α-reductase.

Về hoạt tính glucocorticoid: Gestodene có ái lực tương đối cao với thụ thể glucocorticoid, lên tới 27% so với corticosteroid dexamethasone, nhưng lại có hoạt tính glucocorticoid yếu.

Về hoạt tính antimineralocorticoid: Dù có ái lực cao với thụ thể mineralocorticoid, tác dụng antimineralocorticoid của gestodene chỉ tương đương với progesterone.

Các hoạt tính khác:

Gestodene không trực tiếp liên kết với thụ thể estrogen, nhưng có thể tạo ra một số hoạt động estrogen thông qua chất chuyển hóa 3β,5α-tetrahydrogestodene và một phần do 3α,5α-tetrahydrogestodene.
Nó cũng liên kết mạnh mẽ với SHBG, chiếm 75% liên kết với protein lưu thông.
Gestodene ảnh hưởng đến enzyme cytochrome P450 và 5α-reductase trong ống nghiệm, với hiệu quả cao hơn so với các progestin khác như desogestrel và levonorgestrel.

Ứng dụng trong y học

Gestodene, với tính chất trung tính về hoạt động androgen, đảm bảo rằng các thuốc tránh thai chứa thành phần này không gây ra các tác dụng phụ androgen phổ biến như mụn trứng cá hay tăng mọc lông, thường gặp ở thuốc tránh thai thế hệ thứ hai như loại chứa levonorgestrel.

Thuốc tránh thai thế hệ thứ ba, bao gồm cả những loại chứa gestodene, có hàm lượng estrogen thấp hơn so với những thuốc thế hệ thứ hai. Điều này giúp giảm thiểu các vấn đề như tăng cân, đau ngực, và đau nửa đầu, đồng thời làm tăng sự thoải mái và an toàn cho người sử dụng.

Những thuốc này cũng được đánh giá cao trong việc sử dụng cho bệnh nhân mắc tiểu đường hoặc các rối loạn lipid, bởi chúng không ảnh hưởng nhiều đến lượng đường trong máu và thành phần lipid, mang lại lợi ích đáng kể trong quản lý sức khỏe.

Ngoài ra, Gestodene còn được kết hợp với estradiol trong một số sản phẩm, tạo ra sự lựa chọn ưu việt cho liệu pháp hormone mãn kinh, mang lại cả sự an toàn và hiệu quả trong điều trị.

Dược động học

Hấp thu

Gestodene đường uống có sinh khả dụng ấn tượng, nằm trong khoảng từ 87% đến 111%, với mức trung bình là 96%. Điểm nổi bật của gestodene so với các progestin thế hệ thứ ba khác như desogestrel và norgestimate là nó không phải là một tiền chất. Nồng độ cao nhất của gestodene trong cơ thể thường xuất hiện từ 1 đến 2 giờ, mặc dù có thể kéo dài đến 4 giờ sau khi dùng liều.

Phân bố

Trong máu, gestodene liên kết với protein huyết tương ở mức 98%. Trong đó, 64% liên kết với globulin gắn hormone sinh dục và 34% với albumin, chỉ có 2% lưu thông dưới dạng tự do.

Chuyển hóa

Gestodene được chuyển hóa chủ yếu tại gan, qua quá trình khử nhóm δ4-3-keto, tạo thành các chất chuyển hóa 3,5-tetrahydrogen hóa, cùng với việc hydroxyl hóa ở các vị trí C1, C6 và C11. Một điểm đặc biệt là gestodene không chuyển hóa thành levonorgestrel trong cơ thể, mặc dù chỉ khác biệt bởi một liên kết đôi ở vị trí C15 và C16.

Thải trừ

Thời gian bán hủy sinh học của gestodene dao động từ 12 đến 15 giờ. Quá trình thải trừ diễn ra qua đường tiểu (50%) và qua phân (33%). Trong số gestodene bài tiết qua đường tiểu, có 25% ở dạng liên hợp glucuronide, 35% dưới dạng liên hợp sulfat và 25% ở dạng không liên hợp.

Độc tính ở người

Gestodene tác dụng phụ thông thường bao gồm:

Cảm giác buồn nôn, đau ở vùng bụng, tăng cân, đau và căng tức vùng vú.
Đau đầu, cảm giác chán chường, và sự thay đổi tâm trạng.

Tác dụng phụ ít gặp hơn:

Nôn, tiêu chảy, giữ nước trong cơ thể, đau nửa đầu.
Giảm ham muốn tình dục, sự phì đại của vú, phát ban, và mày đay.

Tác dụng phụ hiếm gặp:

Sụt cân, mẫn cảm tăng, phát ban đỏ.
Huyết khối tĩnh mạch và/hoặc động mạch.
Tăng ham muốn tình dục, tiết dịch từ âm đạo và đầu vú.

Tần suất không xác định:

Phù mạch, tăng triglycerid trong máu, thay đổi khả năng dung nạp glucose hoặc ảnh hưởng đến vấn đề đề kháng insulin, rối loạn chức năng gan, và tình trạng nám da.
Giảm lưu lượng kinh nguyệt, chảy máu âm đạo không đều với các đốm nhỏ, chảy máu bất thường và sau khi ngừng thuốc, hiện tượng băng huyết.

Khi sử dụng quá liều Gestodene, có thể xuất hiện các triệu chứng như buồn nôn, nôn mửa và xuất huyết sau khi ngừng thuốc. Hiện tại không tồn tại phương pháp giải độc cụ thể nào, do đó việc điều trị cần tập trung vào việc giảm nhẹ các triệu chứng phát sinh.

Tính an toàn

Gestodene chống chỉ định sử dụng trong những trường hợp sau đây:

Các vấn đề liên quan đến huyết khối tĩnh mạch:

Bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc chống đông máu hoặc có tiền sử bệnh huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi.
Trường hợp di truyền hoặc mắc phải các tình trạng như đề kháng với protein C hoạt hóa, thiếu hụt antithrombin III, protein C, hoặc protein S.
Bệnh nhân sau phẫu thuật lớn với thời gian nằm bất động kéo dài.

Các vấn đề liên quan đến huyết khối động mạch:

Bệnh nhân hiện đang hoặc đã từng mắc huyết khối động mạch, bao gồm nhồi máu cơ tim và đau thắt ngực.
Bệnh mạch máu não, như tai biến mạch máu não hoặc cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua.
Các yếu tố di truyền hoặc mắc phải như kháng thể kháng cardiolipin, chống đông máu lupus.
Tiền sử mắc đau nửa đầu với triệu chứng thần kinh cục bộ.
Sở hữu nhiều yếu tố nguy cơ như bệnh tiểu đường có biến chứng mạch máu, tăng huyết áp nghiêm trọng hoặc rối loạn lipid máu nghiêm trọng.

Bệnh về gan:

Bệnh nhân hiện có hoặc đã từng mắc bệnh gan nặng như viêm gan siêu vi và xơ gan nặng, hoặc chưa hồi phục hoàn toàn các chỉ số chức năng gan.
Bệnh nhân có tiền sử hoặc hiện tại mắc khối u gan.
Bệnh nhân mắc viêm tụy liên quan đến tăng triglyceride máu nghiêm trọng.

Các tình trạng khác:

Bệnh nhân mắc khối u ác tính phụ thuộc vào hormon, bao gồm vú và cơ quan sinh dục.
Bệnh nhân có triệu chứng xuất huyết âm đạo không rõ nguyên nhân.
Bệnh nhân có quá mẫn với bất kỳ hoạt chất hoặc tá dược nào có trong sản phẩm thuốc.

Tương tác với thuốc khác

Các thuốc kích thích enzym gan, đặc biệt là cytochrome P450 3A4, có thể tăng cường quá trình chuyển hóa của các steroid tránh thai. Điều này có thể gây ra hiện tượng chảy máu bất thường và thậm chí là thai ngoài ý muốn. Ví dụ về các loại thuốc này bao gồm thuốc kháng retrovirus như ritonavir, nelfinavir, nevirapine, các thuốc chống co giật như barbiturat (bao gồm phenobarbitone, primidone, phenytoin, carbamazepine, oxcarbazepine, topiramate), và các loại thuốc kháng sinh/thuốc chống nấm như griseofulvin, rifampicin.

Các chất ức chế CYP3A4 mạnh và trung bình, như thuốc kháng nấm azole (itraconazole, voriconazole, fluconazole) và macrolide (ví dụ erythromycin), có thể làm tăng nồng độ estrogen hoặc progestin, hoặc cả hai, trong huyết tương.

Sử dụng etoricoxib từ 60 đến 120 mg/ngày đã được chứng minh có khả năng tăng nồng độ ethinylestradiol trong huyết tương từ 1,4 đến 1,6 lần khi sử dụng cùng với phương pháp tránh thai nội tiết kết hợp chứa 0,035 mg ethinylestradiol.

Thuốc tránh thai uống có thể tác động đến quá trình chuyển hóa của các loại thuốc khác, khiến cho nồng độ trong huyết tương và mô tăng đối với cyclosporin, tizanidine, theophylline hoặc giảm đối với lamotrigine.

Việc sử dụng đồng thời với các thuốc chứa ombitasvir, paritaprevir, ritonavir và dasabuvir, có thể kèm hoặc không kèm ribavirin, có thể gây tăng enzym gan ALT.

Lưu ý khi sử dụng Gestodene

Cách dùng Gestodene

Trong chu kỳ điều trị đầu tiên: Bắt đầu uống 1 viên mỗi ngày trong 21 ngày liên tục, kể từ ngày đầu tiên của chu kỳ kinh nguyệt. Hiệu quả tránh thai bắt đầu ngay từ ngày đầu tiên của liệu trình.

Trong các chu kỳ tiếp theo: Tiếp tục sử dụng thuốc bằng cách bắt đầu vỉ mới sau 7 ngày nghỉ, vào cùng một ngày trong tuần như vỉ đầu tiên.

Khi chuyển từ liệu pháp tránh thai phối hợp khác:

Đối với dạng 21 ngày: Bắt đầu uống 1 viên ngay sau ngày cuối cùng của liệu trình trước mà không cần biện pháp phòng ngừa bổ sung.
Đối với dạng 28 ngày: Bắt đầu uống 1 viên vào ngày sau khi uống viên cuối cùng chứa hoạt chất của liệu trình trước mà không cần biện pháp phòng ngừa bổ sung.

Khi chuyển từ liệu pháp tránh thai chỉ chứa progestogen: Bắt đầu uống 1 viên vào ngày đầu tiên của chu kỳ kinh nguyệt, ngay cả khi đã sử dụng progestogen trước đó mà không cần biện pháp phòng ngừa bổ sung.

Đối với phụ nữ sau sinh: Có thể bắt đầu uống ngay sau sinh, nhưng nên áp dụng thêm một phương pháp tránh thai khác trong 7 ngày đầu tiên của liệu trình.

Đối với phụ nữ sau nạo hút thai:

Có thể bắt đầu uống ngay sau nạo hút thai trong 3 tháng đầu, miễn là không có biến chứng mà không cần biện pháp phòng ngừa bổ sung.
Đối với nạo hút thai trong 3 tháng thứ hai, bắt đầu uống sau 28 ngày và áp dụng thêm các biện pháp tránh thai khác trong 7 ngày đầu tiên của liệu trình.

Khi chuyển từ liệu pháp tránh thai bằng que cấy hoặc vòng tránh thai: Bắt đầu uống 1 viên vào ngày thay vòng hoặc tiêm liều mới. Áp dụng thêm các biện pháp tránh thai khác trong 7 ngày đầu tiên của liệu trình.

Quên liều và xử trí

Trong trường hợp quên liều Gestodene dưới 12 giờ, hiệu quả tránh thai vẫn được duy trì. Khi nhớ ra, bệnh nhân cần uống ngay liều quên và tiếp tục các liều tiếp theo như lịch trình thông thường. Tuy nhiên, nếu quá thời gian 12 giờ, hiệu quả tránh thai có thể bị giảm, cụ thể:

Quên liều trong tuần đầu: Uống ngay liều quên càng sớm càng tốt, có thể cùng lúc với liều tiếp theo nếu cần, và tiếp tục lịch trình bình thường. Đồng thời, cần áp dụng thêm biện pháp tránh thai không chứa hormone trong 7 ngày tiếp theo.

Quên liều trong tuần thứ hai: Nhanh chóng bổ sung liều quên, có thể uống cùng lúc với liều tiếp theo. Nếu đã dùng thuốc đúng cách trong 7 ngày liền trước đó, có thể không cần biện pháp phòng ngừa khác. Nếu không, cần thêm biện pháp tránh thai không chứa hormone trong 7 ngày tiếp theo.

Quên liều trong tuần thứ ba: Uống liều quên ngay lập tức, kể cả khi phải uống hai viên cùng một lúc, và tiếp tục lịch trình bình thường. Sau đó, nên bắt đầu ngay vỉ mới mà không nghỉ giữa hai vỉ. Hoặc có thể chọn ngưng dùng thuốc trong 7 ngày tiếp theo, bao gồm cả những ngày quên liều, rồi bắt đầu vỉ mới như bình thường.

Một vài nghiên cứu của Gestodene trong Y học

Nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch do thuốc tránh thai đường uống có chứa gestodene và desogestrel so với levonorgestrel

Risk of venous thromboembolism from oral contraceptives containing gestodene and desogestrel versus levonorgestrel: a meta-analysis and formal sensitivity analysis

Vẫn còn tranh cãi về việc liệu thuốc tránh thai đường uống (OC) có chứa desogestrel và gestodene có liên quan đến việc tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) so với OC có chứa levonorgestrel hay không. Chúng tôi quan tâm đến việc tổng hợp dữ liệu có sẵn, khám phá các giải thích cho các kết quả hỗn hợp và mô tả mức độ gây nhiễu không kiểm soát được có thể tạo ra mối liên hệ giả.

Chúng tôi đã thực hiện phân tích tổng hợp và phân tích độ nhạy chính thức của các nghiên cứu nhằm kiểm tra nguy cơ tương đối của VTE đối với desogestrel và gestodene so với levonorgestrel. Mười hai nghiên cứu, tất cả đều là quan sát, đã được đưa vào. Nguy cơ tương đối tóm tắt (KTC 95%) là 1,7 (1,3-2,1; tính không đồng nhất p = 0,09). Nếu có thật, nguy cơ gia tăng VTE sẽ là khoảng 11 trên 100.000 phụ nữ mỗi năm.

Có mối liên hệ khi tính đến thời gian sử dụng và khi bị giới hạn trong năm sử dụng đầu tiên ở người dùng mới. Tuy nhiên, trong phân tích độ nhạy, mối liên quan giảm đi trong nhiều, nhưng không phải tất cả, các tình huống trong đó yếu tố gây nhiễu không được đo lường làm tăng nguy cơ mắc VTE gấp 3 đến 5 lần và trong gần như tất cả các tình huống được kiểm tra trong đó yếu tố này làm tăng nguy cơ lên gấp 10 lần.

Nguy cơ tương đối tóm tắt là 1,7 dường như không phải do sự suy giảm của những người nhạy cảm, nhưng rất nhạy cảm với mức độ gây nhiễu không thể đo lường được ở mức độ khiêm tốn. Liệu sự nhầm lẫn như vậy có xảy ra hay không vẫn chưa được biết. Tuy nhiên, do tính nhạy cảm này, vấn đề này có lẽ không thể được giải quyết một cách rõ ràng bằng dữ liệu quan sát.

Trong trường hợp không có câu trả lời dứt khoát, nguy cơ gia tăng rõ ràng này, cùng với sự không chắc chắn, mức độ nhỏ và những hậu quả quan trọng của nó, cần được cân nhắc khi lựa chọn thuốc ngừa thai cho một phụ nữ nhất định.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Gestodene, truy cập ngày 13 tháng 11 năm 2023.
Hennessy S, Berlin JA, Kinman JL, Margolis DJ, Marcus SM, Strom BL. Risk of venous thromboembolism from oral contraceptives containing gestodene and desogestrel versus levonorgestrel: a meta-analysis and formal sensitivity analysis. Contraception. 2001 Aug;64(2):125-33. doi: 10.1016/s0010-7824(01)00234-7. PMID: 11704089.
Pubchem, Gestodene, truy cập ngày 13 tháng 11 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.