Gemigliptin
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
1-[(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl]-4-oxobutyl]-5,5-difluoropiperidin-2-one
Nhóm thuốc
Thuốc ức chế Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4)
Mã ATC
A – Đường tiêu hóa và trao đổi chất
A10 – Thuốc điều trị đái tháo đường
A10B – Thuốc hạ đường huyết, không bao gồm insulin
A10BH – Chất ức chế Dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4)
A10BH06 – Gemigliptin
A – Đường tiêu hóa và trao đổi chất
A10 – Thuốc điều trị đái tháo đường
A10B – Thuốc hạ đường huyết, không bao gồm insulin
A10BH – Chất ức chế Dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4)
A10BH52 — Gemigliptin và rosuvastatin
A – Đường tiêu hóa và chuyển hóa
A10 – Thuốc chống đái tháo đường
A10B – Thuốc uống giảm Glucose máu
A10BD – Thuốc hạ đường huyết, dạng kết hợp
A10BD18 – metformin và gemigliptin
Mã UNII
5DHU18M5D6
Mã CAS
911637-19-9
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C18H19F8N5O2
Phân tử lượng
489.4
Cấu trúc phân tử
Gemigliptin (Zemiglo, trước đây được gọi là LC15-0444) có cấu trúc hóa học khác so với các chất ức chế DPP-4 khác do có sự hiện diện của dẫn xuất pyrimidine piperidine được thể hiện rõ qua tinh thể học tia X.
Gemigliptin liên kết với các vùng phụ rộng rãi S1, S2 và S2 của enzym DPP-4. Nhóm piperidinone của gemigliptin liên kết với vị trí con S1, trong đó nguyên tử F ngược chiều trên vòng piperidin tạo thành liên kết hydro với chuỗi bên của Tyr631 và nguyên tử F ngược chiều tạo ra tương tác kỵ nước với chuỗi bên của Tyr666 và Tyr662.
Ngoài ra, tương tác chính xảy ra giữa các nhóm CF3 trên pyrimidino piperidine và vị trí con mở rộng S2 của chất nền DPP-4, giúp tăng cường hiệu lực của thuốc và cũng tăng tính chọn lọc của nó.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 1
Số liên kết hydro nhận: 13
Số liên kết có thể xoay: 4
Diện tích bề mặt tôpô: 92.4 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 33
Các tính chất đặc trưng
Điểm sôi: 539.1 ± 50.0 °C ở 760 mmHg
Tỷ trọng riêng: 1.5 ± 0.1 g/cm3
Độ tan trong nước: 0.084 mg/mL
Hằng số phân ly pKa: 8.33
Chu kì bán hủy: 17,1 h
Dạng bào chế
Viên nén: 50 mg.
Dung dịch tiêm: 10mg/10ml
Độ ổn định và điều kiện bảo quản
Viên nén gemigliptin nên được bảo quản trong bao bì gốc của nhà sản xuất, ở nhiệt độ phòng và tránh ánh sáng trực tiếp.
Nguồn gốc
Gemigliptin ban đầu chỉ được phát triển bởi LG Life Science (LGLS). Sau đó, một ứng dụng thuốc mới cho gemigliptin trong điều trị bệnh đái tháo đường loại 2 đã được đệ trình lên Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hàn Quốc (KFDA) vào tháng 7 năm 2011. Đến tháng 6 năm 2012, KFDA đã phê duyệt việc sản xuất và phân phối thuốc điều trị bệnh đái tháo đường của LGLS dưới tên thương mại là “Zemiglo”, với thành phần chính là gemigliptin.
LG Life Science đã tiếp tục ký thỏa thuận cấp phép với các công ty dược phẩm đa quốc gia như Sanofi và Stendhal cho 104 quốc gia. Tính đến hiện tại, gemigliptin đã được phê duyệt ở 11 quốc gia, bao gồm Ấn Độ, Costa Rica, Columbia, Panama và Ecuador. Ngoài ra, một số nghiên cứu lâm sàng đang được tiến hành ở Nga, Mexico và Thái Lan.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Gemigliptin là chất ức chế cạnh tranh và thuận nghịch của enzym DPP-4 với giá trị Ki là 7,25 ± 0,67 nM. Nó hoạt động như một chất ức chế DPP-4 tác dụng kéo dài, ức chế DPP-4 theo cách phụ thuộc vào liều lượng. Ngoài ra, gemigliptin cho thấy tính chọn lọc ít nhất >23.000 lần đối với các protease như DPP-8, DPP-9 và protein kích hoạt nguyên bào sợi – α.
Bằng cách ngăn chặn sự thoái hóa của GLP-1 thông qua ức chế DPP-4, gemigliptin làm tăng tiết insulin, giảm tiết glucagon, giảm HbA1c và ngăn ngừa tổn thương tế bào β.
Bên cạnh tác dụng hạ glucose, gemigliptin cũng đã được báo cáo là có một số tác dụng khác hầu như được quan sát thấy trên các mô hình động vật khác nhau. Chúng bao gồm giảm albumin niệu, quá trình chết theo chương trình của tế bào podocyte, dày màng đáy cầu thận và rò rỉ mạch máu võng mạc.
Ngoài ra, một số tác dụng bảo vệ tim mạch cũng đã được chứng minh trong các nghiên cứu in vitro. Tuy nhiên, cần có các nghiên cứu sâu hơn để xác nhận vai trò của gemigliptin trong việc ngăn ngừa các biến chứng mạch máu vi mô và vĩ mô của bệnh đái tháo đường.
Ứng dụng trong y học
Gemigliptin là DPP-4 mới thứ năm điều trị bệnh đái tháo đường bằng thuốc ức chế trên thế giới. Nó được dùng bằng đường uống 50 mg một lần mỗi ngày dưới dạng đơn trị liệu hoặc kết hợp với các thuốc khác. Theo đó, gemigliptin thường được dung nạp tốt trong các nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát dưới dạng đơn trị liệu và là một phần của liệu pháp phối hợp. Tỷ lệ mắc các AE nói chung tương tự như tỷ lệ mắc bệnh của nhóm giả dược và nhóm kiểm soát tích cực.
Gemigliptin làm giảm mức HbA1c trung bình so với ban đầu là 1,24% trong liệu pháp đơn trị liệu và 0,8% trong liệu pháp bổ sung với metformin. Đối với gemigliptin dưới dạng phối hợp ban đầu với metformin, mức giảm HbA1c trung bình so với ban đầu là 2,8%. Khi so sánh trực tiếp, mức giảm HbA1c trung bình so với ban đầu là 0,8% đối với gemigliptin kết hợp với metformin và 0,8% đối với sitagliptin kết hợp với metformin, do đó hiệu quả của gemigliptin được cho là tương đương với sitagliptin.
Ngoài ra, gemigliptin cũng đã được chứng minh là có hiệu quả hơn trong việc giảm biến thiên đường huyết so với glimepiride và sitagliptin cùng với metformin như một liệu pháp phối hợp ban đầu cho bệnh nhân ĐTĐ týp 2 chưa từng dùng thuốc.
Dược động học
Hấp thu
Ở cả nhóm đối chứng khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường típ 2, gemigliptin (50 mg) được hấp thu nhanh chóng và đạt nồng độ tối đa trong huyết tương là 62,7 ng/ml sau khoảng 1,8 giờ. Ngoài ra, các nghiên cứu dược động học chỉ ra rằng gemigliptin không tích lũy với nhiều liều lượng và có thể được dùng cùng với hoặc không có thức ăn.
Phân bố
Khả năng phân bố của gemigliptin chưa được xác định.
Chuyển hóa
Enzym CYP3A4 là isoenzym chính của CYP tham gia vào quá trình chuyển hóa của gemigliptin với 23 chất chuyển hóa được xác định chung trong huyết tương, nước tiểu và phân.
Thải trừ
Trong một nghiên cứu sử dụng 14C-gemigliptin ở đối chứng là nam giới khỏe mạnh, tổng cộng 90,5% liều dùng được tìm thấy, trong đó 63,4% là từ nước tiểu và 27,1% từ phân. Thời gian bán hủy biểu kiến là 17,1 h.
Độc tính ở người
Nhiễm trùng đường hô hấp trên, cụ thể là viêm mũi họng, là tác dụng phụ phổ biến nhất được báo cáo. Các tác dụng phụ thường được báo cáo khác là nhiễm trùng đường tiết niệu, tiêu chảy, nhức đầu, ho, đau khớp và tăng huyết áp. Ngoài ra, điều trị bằng gemigliptin không làm tăng trọng lượng cơ thể.
Nhìn chung, gemigliptin thể hiện khả năng dung nạp tốt với cả liệu pháp đơn trị liệu và liệu pháp phối hợp, với hầu hết các tác dụng phụ về bản chất là từ nhẹ đến trung bình và không cần can thiệp thêm.
Tính an toàn
Thời kỳ mang thai và cho con bú
Các nghiên cứu hiện tại vẫn chưa xác định rõ tính an toàn và hiệu quả của gemigliptin đối với phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.
Suy thận
Trong một nghiên cứu được thiết kế để đánh giá dược động học của gemigliptin ở bệnh nhân suy thận (RI), nồng độ toàn thân của thuốc (ở suy thận nhẹ, trung bình, nặng và bệnh thận giai đoạn cuối) nằm trong khoảng 2 lần so với nồng độ ở người bình thường. Điều này cho thấy rằng gemigliptin không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.
Ngoài ra, không quan sát thấy sự khác biệt đáng kể về dược động học giữa giai đoạn lọc máu và không lọc máu. Ít hơn 4% liều dùng được loại bỏ bằng thẩm phân máu. Do đó, RI dường như có ảnh hưởng vừa phải đối với sự phân bố của gemigliptin và tác động của lọc máu đối với việc loại bỏ gemigliptin là không đáng kể.
Suy gan
AUC của gemigliptin tăng 50% và 80% ở bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình so với nhóm chứng khỏe mạnh. Những thay đổi này không có ý nghĩa lâm sàng; do đó, gemigliptin có thể được sử dụng an toàn ở những bệnh nhân này mà không cần điều chỉnh liều.
Tương tác với thuốc khác
Gemigliptin không có khả năng tương tác với các thuốc được chuyển hóa bởi hầu hết các enzym cytochrom P450, cũng như không có tác dụng đáng kể trên p-glycoprotein và các thuốc được chuyển hóa bởi nó. Các nghiên cứu cũng tiết lộ rằng gemigliptin không làm thay đổi dược động học của hầu hết các thuốc trị đái tháo đường được sử dụng phổ biến (metformin, glimepiride và pioglitazone), thuốc hạ huyết áp và thuốc hạ lipid máu.
Tuy nhiên, ketoconazole, một chất ức chế CYP3A4, làm tăng mức độ tiếp xúc với gemigliptin vừa phải. Ngược lại, nồng độ của gemigliptin giảm khi dùng đồng thời với rifampicin , một chất gây cảm ứng CYP3A4.
Lưu ý khi sử dụng Gemigliptin
Hạn chế uống rượu trong khi dùng gemigliptin vì nó có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết.
Gemigliptin nên được sử dụng tại một thời điểm cố định hằng ngày.
Gemigliptin có thể gây hạ đường huyết (lượng đường trong máu thấp) khi được sử dụng với các loại thuốc trị đái tháo đường khác,
Luôn mang theo một ít thức ăn có đường hoặc nước ép trái cây bên mình trong trường hợp gặp các triệu chứng hạ đường huyết như đổ mồ hôi lạnh, da nhợt nhạt, run rẩy và lo lắng.
Thông báo cho bác sĩ nếu bạn nhận thấy đau khớp hoặc phát triển các triệu chứng như đau dạ dày, buồn nôn và / hoặc nôn.
Một vài nghiên cứu của Gemigliptin trong Y học
Hiệu quả và tính an toàn của thuốc ức chế Dipeptidyl Peptidase-4 mới Gemigliptin trong quản lý bệnh tiểu đường tuýp 2
Cơ sở: Không có phân tích tổng hợp nào phân tích tổng thể và tóm tắt hiệu quả và độ an toàn của gemigliptin trong bệnh đái tháo đường týp 2. Phân tích tổng hợp giải quyết lỗ hổng kiến thức này.
Phương pháp: Cơ sở dữ liệu điện tử được tìm kiếm cho các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) liên quan đến bệnh nhân đái tháo đường dùng gemigliptin trong nhóm can thiệp và so sánh giả dược/hoạt chất trong nhóm kiểm soát. Kết quả chính là thay đổi huyết sắc tố A1c (HbA1c). Các kết quả phụ là sự thay đổi về glucose, mục tiêu đường huyết, lipid, kháng insulin và các biến cố bất lợi.
Kết quả: Dữ liệu từ 10 RCT liên quan đến 1.792 bệnh nhân đã được phân tích. Bốn người có một nhóm kiểm soát tích cực (ACG), với metformin/dapagliflozin/sitagliptin/glimepiride là chất so sánh tích cực; sáu người có nhóm đối chứng thụ động (PCG), với giả dược/rosuvastatin làm đối chứng.
Mức giảm HbA1c của gemigliptin sau 24 tuần tương đương với ACG (chênh lệch trung bình [MD], 0,09%; khoảng tin cậy 95% [CI], -0,06 đến 0,23; P=0,24; I2=0%; mức độ chắc chắn trung bình của bằng chứng [MCE] ), nhưng cao hơn PCG (MD, -0,91%; KTC 95%, -1,18 đến -0,63); P<0,01; I2=89%; độ tin cậy cao của bằng chứng [HCE]).
Gemigliptin vượt trội hơn PCG về việc đạt được HbA1c <7% (12 tuần: tỷ số chênh [OR], 5,91; 95% CI, 1,34 đến 26,08; P=0,02; I2=74%; 24 tuần: OR, 4,48; 95% CI , 2,09 đến 9,60; P<0,01; I2=69%; HCE). Gemigliptin có thể so sánh với ACG về việc đạt được HbA1c <7% sau 24 tuần (OR, 0,92; KTC 95%, 0,52 đến 1,63; P=0,77; I2=66%; MCE).
Các biến cố bất lợi là tương tự nhau giữa nhóm gemigliptin và nhóm chứng (tỷ số rủi ro [RR], 1,06; KTC 95%, 0,82 đến 1,36; P=0,66; I2=35%; HCE). Nhóm dùng gemigliptin không bị tăng hạ đường huyết (RR, 1,19; KTC 95%, 0,62 đến 2,28; P=0,61; I2=19%; HCE).
Kết luận: Gemigliptin có hiệu quả hạ đường huyết tốt và dung nạp tốt qua 6 tháng sử dụng.
Tài liệu tham khảo
- Drugbank, Gemigliptin, truy cập ngày 10 tháng 3 năm 2023.
- Dutta, D., Agarwal, A., Maisnam, I., Singla, R., Khandelwal, D., & Sharma, M. (2021). Efficacy and Safety of the Novel Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Gemigliptin in the Management of Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis. Endocrinology and metabolism (Seoul, Korea), 36(2), 374–387.
- Pubchem, Gemigliptin, truy cập ngày 10 tháng 3 năm 2023.
- Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.