Gemfibrozil

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Gemfibrozil

Tên danh pháp theo IUPAC

5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimetylpentanoic acid.

Nhóm thuốc

Thuốc chống tăng lipid huyết (nhóm fibrat).

Mã ATC

C10AB04

C – Hệ tim mạch.

C10 – Chất hạ lipid huyết thanh.

C10A – Chất hạ cholesterol và triglycerid.

C10AB – Các fibrat.

C10AB04 – Gemfibrozil.

Phân loại nguy cơ phụ nữ mang thai

D

Mã UNII

Q8X02027X3

Mã CAS

25812-30-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C15H22O3

Phân tử lượng

250,3334 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1 liên kết.

Số liên kết hydro nhận: 3 liên kết.

Số liên kết có thể xoay: 6 liên kết.

Diện tích bề mặt tôpô: 46.5 Ų.

Số lượng nguyên tử nặng: 18 nguyên tử.

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (°C): 58 – 61 °C.

Điểm sôi: 158,5 °C ở 2,00E-02 mm Hg.

Khối lượng riêng: 250,15689457 g/mol.

Độ tan: 0,0278 mg/mL.

Hằng số phân ly pKa: 4.5 (carboxylic acid) (este).

Chu kì bán hủy: Gemfibrozil có thời gian bán thải trong huyết tương là 1,5 giờ.

Khả năng liên kết với protein huyết tương: >97% liên kết với protein huyết tương.

Dạng bào chế

Dạng viên nang: 300 mg.

Dạng viên nén: 600 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản Gemfibrozil trong bao bì kín ở nhiệt độ dưới 30 °C.

Nguồn gốc

Gemfibrozil là hoạt chất được tổng hợp trong các phòng thí nghiệm ở Mỹ vào cuối những năm 1970. Nó đến từ nghiên cứu về các hợp chất làm giảm mức lipid huyết tương ở người và động vật.

Tuy nhiên việc sử dụng fibrates lúc này còn hạn chế do người ta lo ngại nguy cơ gây ung thư gan của chúng. May mắn là không lâu sau đó các nghiên cứu đã chứng minh được việc sử dụng các fibrate không còn làm tăng nguy cơ ung thư, tạo điều kiện cho các fibrates nói chung và Gemfibrozil nói riêng được phép sử dụng rộng rãi hơn trên lâm sàng.

Gemfibrozil là một tác nhân axit fibric, tương tự như Clofibrate, được sử dụng để điều trị tăng lipid máu Loại IIb, IV và V. Gemfibrozil không phải là phương pháp điều trị đầu tay và được kê đơn cho những bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với việc giảm cân, ăn kiêng, tập thể dục và các loại thuốc khác.

Gemfibrozil đã được FDA chấp thuận vào ngày 21 tháng 12 năm 1981.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Gemfibrozil là một chất tương tự như acid fibric không có halogen và là thuốc chống tăng lipid huyết. Gemfibrozil làm giảm nồng độ lipoprotein giàu triglycerid, chẳng hạn như VLDL (lipoprotein tỷ trọng rất thấp), tăng nhẹ nồng độ HDL (lipoprotein tỷ trọng cao) và tác dụng khác nhau trên LDL (lipoprotein tỷ trọng thấp). Tác dụng trên VLDL có thể chủ yếu do tăng hoạt tính của lipoprotein lipase, đặc biệt trong cơ, dẫn đến tăng lượng thủy phân triglycerid trong VLDL và tăng dị hóa VLDL. Gemfibrozil làm giảm lượng thu nhận acid béo và ức chế tạo VLDL ở gan và còn làm thay đổi thành phần của VLDL do làm giảm sản sinh ở gan và cũng làm giảm tổng hợp triglycerid trong VLDL ở gan.

Với tác dụng trên lipid máu, Gemfibrozil còn có tác dụng giảm kết tập tiểu cầu, nên làm giảm khả năng nguy cơ về bệnh tim mạch. Tác dụng lâm sàng của Gemfibrozil trên nồng độ lipoprotein phụ thuộc vào tình trạng ban đầu của lipoprotein tùy theo tăng hoặc không tăng lipoprotein huyết. Trên bệnh nhân tăng lipid máu đồng hợp tử apoE2/ apoE2 có đáp ứng tốt nhất với liệu pháp Gemfibrozil. Nồng độ cao triglycerid và cholesterol có thể giảm mạnh, bệnh u vàng phát ban nhiều cục và gan bàn tay có thể giảm hoàn toàn. Ngoài ra chất còn có tác dụng tốt trên đau thắt ngực và đi cách hồi.

Liệu pháp Gemfibrozil ở người tăng nồng độ triglycerid huyết nhẹ (ví dụ triglycerid <400 mg/dl) tức 4,5 mmol/lít thường gây giảm nồng độ triglycerid 50% hoặc hơn và tăng nồng độ HDL cholesterol 15% đến 25%, đặc biệt ở người tăng lipid huyết kết hợp có tính gia đình.

Gemfibrozil có tác dụng tốt ở người tăng nồng độ triglycerid huyết nặng và có hội chứng vi thể dưỡng chấp (chylomicron) huyết. Trong khi liệu pháp đầu tiên là phải loại trừ chất béo ra khỏi chế độ ăn với mức tối đa có thể được, thì Gemfibrozil giúp vừa làm tăng hoạt tính lipoprotein lipase vừa làm giảm tổng hợp triglycerid ở gan. Ở người này, liệu pháp duy trì với Gemfibrozil có thể giữ nồng độ triglyceride dưới 600 – 800 mg/dl tức 6,8 – 9 mmol/lít để dự phòng biến chứng viêm tụy và u vàng phát ban.

Ứng dụng/ Chỉ định trong y học

Gemfibrozil là thuốc chọn lọc để điều trị tăng lipid huyết type IIa, IIb, III, IV và V không đáp ứng với các chế độ ăn kiêng và biện pháp khác, phòng bệnh tim mạch ở người có lipid máu cao không Gemcitabin hydroclorid đáp ứng với chế độ ăn kiêng. Tăng triglycerid huyết từ vừa trở lên có nguy cơ viêm tụy.

Gemfibrozil được chỉ định để điều trị tăng lipid huyết và làm giảm nguy cơ bệnh mạch vành trong tăng lipid huyết type IIb không có tiền sử hoặc triệu chứng hiện tại của bệnh, mà không đáp ứng với chế độ ăn kiêng, giảm cân, luyện tập hoặc việc dùng thuốc khác một mình và có bộ ba triệu chứng: HDL-cholesterol thấp, LDL-cholesterol tăng và triglycerid tăng.

Gemfibrozil còn được chỉ định trong điều trị tăng lipid huyết tiên phát nặng (tăng lipid huyết type IV và V) nguy cơ bệnh động mạch vành, đau bụng điển hình của viêm tụy, không đáp ứng với chế độ ăn kiêng hoặc các biện pháp khác đơn độc. Gemfibrozil không có tác dụng với tăng lipid huyết ở type I.

Dược động học

Hấp thu

Gemfibrozil được hấp thu nhanh và nhiều (sinh khả dụng: 98 ± 1%), đạt cao nhất khi uống trước bữa ăn 30 phút. Thuốc có nồng độ đỉnh huyết tương từ 1 đến 2 giờ.

Phân bố

Hơn 97% Gemfibrozil gắn với protein huyết tương. Thuốc phân bố rộng và có nồng độ trong gan, thận và ruột cao hơn nồng độ trong huyết tương. Thể tích phân bố: 0,14 ± 0,03 lít/kg.

Chuyển hóa

Thuốc được chuyển hóa hầu hết chủ yếu tại gan. Thuốc tuần hoàn theo chu kỳ gan – ruột. Thuốc có khả năng qua được hàng rào nhau thai ở khỉ.

Đào thải

Nửa đời thải trừ là 1,5 giờ. Ở bệnh nhân suy thận, thời gian bán hủy là 2,4 giờ và ở bệnh nhân bị bệnh gan, thời gian bán hủy là 2,1 giờ. Gemfibrozil bài tiết chủ yếu dưới dạng chất liên hợp glucuronid; 60 đến 90% liều uống bài tiết qua nước tiểu và 6% qua phân. Tuy sự bài tiết Gemfibrozil ở người suy thận có giảm, nhưng giảm ít hơn so với những fibrat khác. Độ thanh thải: 1,7 ± 0,4 ml/phút/kg.

Phương pháp sản xuất

Gemfibrozil được điều chế bằng phản ứng của muối liti của natri hoặc magie isobutyrat (được tạo ra bằng phản ứng của isobutyrat hoàn toàn khô với butyllithium với 3-(2,5-xylyloxy) propyl bromua.

Độc tính ở người

Triệu chứng

TDLO đường uống của Gemfibrozil ở người là 18 gm/kg/3Y.

Bệnh nhân dùng quá liều có thể bị đau quặn bụng, kiểm tra chức năng gan bất thường, tiêu chảy, tăng CPK, đau cơ và khớp, buồn nôn và nôn. Bệnh nhân cần được điều trị bằng các biện pháp hỗ trợ và điều trị triệu chứng.

Trên gan

Tăng aminotransferase huyết thanh nhẹ, thoáng qua phát triển ở khoảng 20% bệnh nhân dùng Gemfibrozil, nhưng giá trị trên 3 lần bình thường trong 5% hoặc ít hơn. Những bất thường này thường không có triệu chứng và thoáng qua, giải quyết ngay cả khi tiếp tục điều trị. Tuy nhiên, cũng có một số báo cáo hiếm hoi về tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng ở những bệnh nhân dùng Gemfibrozil lâu dài. Biểu hiện lâm sàng của các trường hợp rất khác nhau. Thời gian khởi phát tổn thương thay đổi từ vài tuần đến vài năm sau khi bắt đầu dùng thuốc và kiểu tăng men huyết thanh từ tế bào gan hỗn hợp đến ứ mật. Các trường hợp không liên quan đến các dấu hiệu dị ứng miễn dịch (sốt, phát ban, tăng bạch cầu ái toan) hoặc viêm gan tự miễn dịch và sự hồi phục nhanh chóng và đầy đủ khi ngừng điều trị. Hiếm gặp nhưng vẫn có thể xảy ra tổn thương gan rõ.

Lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc

Chông chỉ định

Rối loạn chức năng gan hoặc thận nặng, bệnh đường mật, xơ gan mật tiên phát.

Nghiện rượu.

Quá mẫn cảm với Gemfibrozil hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Nhạy cảm với ánh sáng với các thuốc fibrat.

Không dùng Gemfibrozil cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai và trẻ em.

Không sử dụng thuốc cùng với Repaglinid.

Thận trọng

Bắt đầu điều trị:

Làm các xét nghiệm để biết chắc nồng độ lipid thực sự không bình thường, cần kiểm tra chức năng gan, chức năng tạo máu. Trước khi tiến hành điều trị với Gemfibrozil, phải cố gắng kiểm soát được lipid huyết thanh bằng chế độ ăn thích hợp, tập thể dục, giảm cân ở người béo phì, và kiểm soát những bệnh khác như đái tháo đường và thiểu năng tuyến giáp đang gây những bất thường về lipid.

Trong khi điều trị:

Định kỳ xét nghiệm lipid huyết thanh, và ngừng thuốc nếu tác dụng trên lipid không đáp ứng đầy đủ sau 3 tháng điều trị. Khi ngừng Gemfibrozil, cần có sử dụng chế độ ăn kiêng gây giảm lipid huyết thanh thích hợp và theo dõi cho tới khi người bệnh ổn định, vì nồng độ triglycerid và cholesterol huyết thanh có thể tăng trở lại mức ban đầu. Tránh sử dụng phối hợp với các thuốc ức chế HMG-CoA reductase

Tương tác với thuốc khác

Có tổng cộng 99 loại thuốc được biết là có tương tác với Gemfibrozil , được phân loại là 28 tương tác chính, 70 tương tác trung bình và 1 tương tác nhỏ.

Atogepant	Gemfibrozil có thể làm tăng đáng kể nồng độ Atogepant trong máu.
Bexarotene	Kết hợp các loại thuốc này có thể làm tăng đáng kể nồng độ Bexarotene trong máu.
Cerivastatin	Sử dụng Gemfibrozil cùng với Cerivastatin có thể làm tăng nguy cơ mắc các tác dụng phụ và tình trạng nghiêm trọng là tiêu cơ vân.
Fluvastatin	Sử dụng Gemfibrozil cùng với Fluvastatin làm tăng nguy cơ tổn thương gan và tiêu cơ vân liên quan đến sự phân hủy mô cơ xương.
Ozanimod	Gemfibrozil có thể làm tăng nồng độ trong máu và tác dụng của Ozanimod.
Irinotecan	Gemfibrozil có thể cản trở sự thanh thải bình thường của Irinotecan khỏi cơ thể.
Rosuvastatin	Sử dụng những loại thuốc này cùng nhau có thể làm tăng nồng độ Rosuvastatin trong máu và có thể gây ra tác dụng phụ nguy hiểm trên cơ
Sacituzumab govitecan	Sử dụng Sacituzumab govitecan cùng với Gemfibrozil có thể làm giảm số lượng bạch cầu của bạn.
Tucatinib	Gemfibrozil có thể làm tăng nồng độ Tucatinib trong máu.
Warfarin	Gemfibrozil có thể làm tăng tác dụng của Warfarin và khiến bạn dễ chảy máu hơn.

Một vài nghiên cứu của Gemfibrozil trong Y học

Tăng cường khả năng chống tăng lipid máu của Gemfibrozil khi dùng đồng thời với Piperin

Gemfibrozil là một loại thuốc hạ huyết áp mạnh nổi tiếng với khả năng làm giảm mức triglyceride và cholesterol, là nguyên nhân gây ra hầu hết các bệnh tim mạch và mạch máu não.

Ngoài ra, Gemfibrozil có hoạt tính mạnh trong việc nâng cao mức lipoprotein mật độ cao. Tuy nhiên, thuốc này có thời gian bán hủy rất ngắn khoảng 2 giờ và độc tính được quan sát thấy trên gan khi liều lượng tăng lên. Thuốc piperine có khả năng tăng cường sinh khả dụng của các loại thuốc khác mà không làm thay đổi các đặc tính cơ bản của chúng cũng như cải thiện hoạt tính của chúng.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi nhằm mục đích tăng cường sinh khả dụng của Gemfibrozil cũng như làm cho nó hoạt động mạnh hơn và ít độc hơn bằng cách sử dụng piperine như một chất tăng cường sinh học. Vì vậy, piperine được dùng chung cho chuột với Gemfibrozil và hoạt tính chống tăng lipid máu đã được kiểm tra khi cho ăn theo chế độ ăn nhiều chất béo.

Kết quả cho thấy rằng việc sử dụng đồng thời Gemfibrozil với piperine làm giảm nồng độ chất béo trung tính và cholesterol tăng cao về mức bình thường, và chúng hoạt động tốt hơn đáng kể so với các loại thuốc riêng lẻ. Tăng cân được kiểm soát hiệu quả bằng cách dùng thuốc cùng với piperine so với các nhóm khác. Các phân tích chức năng gan đã chứng minh rằng sự tăng cường của Gemfibrozil không làm thay đổi chức năng gan mà thay vào đó nó được cải thiện đáng kể bằng cách bình thường hóa tăng glutamic oxaloacetic transaminase, glutamic pyruvic transaminase trong huyết thanh và nồng độ phosphatase kiềm. Nồng độ thuốc trong huyết tương của Gemfibrozil đã được nghiên cứu theo thời gian,tối đa trong vòng 1 giờ sau khi dùng và nồng độ thuốc đã hoạt hóa được quan sát thấy trong máu trong 4 giờ.

Tài liệu tham khảo

1. Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
2. Drugs.com, Interactions checker, Gemfibrozil, truy cập ngày 22 tháng 4 năm 2023.
3. Go.drugbank, Drugs, Gemfibrozil, truy cập ngày 22 tháng 4 năm 2023.
4. Mohanalakshmi, S., Bhatt, S., & Kumar, C. A. (2021). Enhanced antihyperlipidemic potential of Gemfibrozil under co-administration with piperine. Current Research in Pharmacology and Drug Discovery, 2, 100021.
5. Pubchem, Gemfibrozil, truy cập ngày 22 tháng 4 năm 2023.
6. Pubmed, Gemfibrozil, truy cập ngày 22 tháng 4 năm 2023.