Danh pháp

Tên chung quốc tế

Fosfomycin

Tên danh pháp theo IUPAC

[(2R,3S)-3-methyloxiran-2-yl]phosphonic acid

Fosfomycin thuốc nhóm nào?

Fosfomycin thuộc nhóm kháng sinh chống nhiễm trùng

Mã ATC

J – Thuốc chống nhiễm trùng dùng toàn thân

J01 – Kháng sinh dùng toàn thân

J01X – Kháng khuẩn khác

J01XX – Thuốc kháng khuẩn khác

J01XX01 – Fosfomycin

S – Cơ quan cảm giác

S02 – Khoa Tai Mũi Họng

S02A – Thuốc chống nhiễm trùng

S02AA – Thuốc chống nhiễm trùng

S02AA17 – Fosfomycin

Mã UNII

2N81MY12TE

Mã CAS

23155-02-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C3H7O4P

Phân tử lượng

138,06 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt cực tôpô: 70,1

Số lượng nguyên tử nặng: 8

Liên kết cộng hóa trị: 1

Các tính chất đặc trưng

Fosfomycin là một axit phosphonic có nhóm (R,S)-1,2-epoxypropyl gắn với phốt pho. Fosfomycin là một phân tử có trọng lượng phân tử thấp. Cấu trúc phân tử của fosfomycin khác nhau tùy theo công thức thuốc hiện có. Cụ thể, fosfomycin có sẵn ở hai dạng uống, fosfomycin tromethamine (hoặc fosfomycin trometamol) và fosfomycin canxi và một công thức tiêm tĩnh mạch (iv), fosfomycin disodium

Tính chất

Chất rắn. Điểm nóng chảy 94 °C

Độ hòa tan 50 mg/mL

Dạng bào chế

Bột pha tiêm: Fosfomycin 400mg,..

Thuốc bột pha nhỏ tai: thuốc Fosfomycin natri nhỏ tai

Viên nén : thuốc Fosfomycin 500mg,..

Nguồn gốc

Fosfomycin được phát hiện vào năm 1969 và được phép sử dụng trong y tế ở Hoa Kỳ vào năm 1996. Fosfomycin (ban đầu được gọi là phosphonomycin) được phát hiện trong nỗ lực chung của Merck and Co. và Compañía Española de Penicilina y Antibióticos (CEPA) của Tây Ban Nha. Lần đầu tiên Fosfomycin được thu bằng cách sàng lọc môi trường nuôi cấy Streptomyces fradiae được phân lập từ các mẫu đất để tìm khả năng gây ra sự hình thành spheroplast bằng vi khuẩn đang phát triển. Phát hiện này được mô tả trong một loạt bài báo xuất bản năm 1969. CEPA bắt đầu sản xuất fosfomycin trên quy mô công nghiệp vào năm 1971 tại cơ sở Aranjuez

Dược lý và cơ chế hoạt động

Fosfomycin là thuốc gì? Fosfomycin là một loại kháng sinh phổ rộng, có sẵn bằng đường uống, được sử dụng chủ yếu để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu không biến chứng. Fosfomycin có liên quan đến tỷ lệ enzym huyết thanh thoáng qua thấp trong quá trình điều trị và hiếm gặp các trường hợp tổn thương gan cấp tính rõ ràng trên lâm sàng kèm theo vàng da. Mặc dù được sử dụng chủ yếu để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu, fosfomycin đã được chứng minh là có tác dụng hiệp đồng với các loại kháng sinh khác chống lại vi khuẩn có liên quan trên lâm sàng. Người ta cũng ngày càng quan tâm đến khả năng điều trị các bệnh nhiễm trùng phức tạp hơn của fosfomycin vì nó vẫn giữ được hoạt tính chống lại nhiều chủng vi khuẩn khó điều trị bao gồm cả methicillin-kháng _Staphylococcus aureus_ (MRSA) và vi khuẩn đường ruột đa kháng thuốc. Hơn nữa, vì fosfomycin có một cơ chế hoạt động đặc biệt và duy nhất nên nguy cơ kháng chéo với các loại kháng sinh khác là thấp. Fosfomycin cũng thể hiện đặc tính điều hòa miễn dịch. Ví dụ, kháng sinh có thể ảnh hưởng đến các thành phần của phản ứng cytokine gây viêm cấp tính và tăng cường sự phá hủy mầm bệnh bằng thực bào của bạch cầu trung tính. Fosfomycin xâm nhập màng sinh học một cách hiệu quả và không chỉ có khả năng làm giảm hoặc loại bỏ vi sinh vật trong màng sinh học mà còn có thể làm thay đổi cấu trúc màng sinh học.

Fosfomycin là một chất kháng sinh diệt khuẩn. Nó ức chế phản ứng do enzyme xúc tác trong bước đầu tiên của quá trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn. Fosfomycin can thiệp vào bước tế bào chất đầu tiên của quá trình sinh tổng hợp thành tế bào vi khuẩn, sự hình thành tiền chất peptidoglycan UDP N -acetylmuramic acid (UDP-MurNAc)). Cụ thể, enzyme UDP- N -acetylglucosamine enolpyruvyl transferase (MurA) tham gia vào quá trình sinh tổng hợp peptidoglycan bằng cách xúc tác chuyển gốc enolpyruvyl của phosphoenolpyruvate (PEP) thành nhóm 3′-hydroxyl của UDP- N -acetylglucosamine (UNAG). Fosfomycin liên kết cộng hóa trị với nhóm thiol của một cystein vào vị trí hoạt động của MurA và do đó vô hiệu hóa nó. Hành động ức chế này diễn ra ở bước sớm hơn so với hoạt động của-lactam hoặc glycopeptide.

Để xâm nhập vào bên trong vi khuẩn, fosfomycin sử dụng hai con đường hấp thu khác nhau (được xác định ít nhất là đối với E. coli ), hệ thống vận chuyển l -alpha-glycerophosphate và hexose-6-phosphate. Hoạt động của hệ thống hấp thu thứ hai được tạo ra bởi glucose-6-photphat (G-6-P). Hơn nữa, sự biểu hiện của các gen của cả hai hệ thống hấp thu nêu trên đều cần có sự hiện diện của AMP vòng (cAMP), dọc theo phức hợp protein thụ thể của nó. Cuối cùng, fosfomycin làm giảm sự bám dính của vi khuẩn vào các tế bào biểu mô tiết niệu. Theo cách tương tự, fosfomycin ức chế các thụ thể của yếu tố kích hoạt tiểu cầu trong các tế bào biểu mô đường hô hấp, do đó làm giảm sự kết dính củaStreptococcus pneumoniae và Haemophilus influenzae.

Fosfomycin phát huy tác dụng điều hòa miễn dịch bằng cách thay đổi chức năng tế bào lympho, bạch cầu đơn nhân và bạch cầu trung tính. Nó ảnh hưởng đến phản ứng cytokine gây viêm cấp tính trong ống nghiệm và trong cơ thể. Nó ngăn chặn việc sản xuất yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF-α), interleukin-1β (IL-1β) và IL-1α và tăng sản xuất IL-10, trong khi dữ liệu mâu thuẫn đã được công bố về IL-6. Mặt khác, nồng độ TNF-α, IL-1β và IL-6 được biểu thị dưới dạng protein và mRNA gần như giống hệt nhau khi có và không có fosfomycin ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Fosfomycin ức chế sản xuất IL-2 từ tế bào T ( 20), quá trình sản xuất leukotriene B4 (LTB4) từ bạch cầu trung tính và sự biểu hiện IL-8 mRNA bởi LTB4 từ bạch cầu đơn nhân. Fosfomycin cũng thể hiện tác dụng điều hòa miễn dịch đối với hoạt hóa tế bào B. Fosfomycin tăng cường khả năng thực bào của bạch cầu trung tính tiêu diệt mầm bệnh xâm nhập, ngay cả ở những bệnh nhân chạy thận nhân tạo mãn tính và ghép thận. Fosfomycin giúp tăng cường khả năng diệt khuẩn của bạch cầu trung tính so với các thuốc chống vi trùng khác. Sự liên quan lâm sàng của các hành động nói trên vẫn chưa được làm sáng tỏ.

Dược động học

Hấp thu

Kháng sinh Fosfomycin là một loại thuốc có trọng lượng phân tử thấp và ưa nước. Khi dùng đường uống, fosfomycin được hấp thu nhanh ở ruột non và phân bố rộng rãi đến các mô. Sinh khả dụng đường uống dao động từ 34-58%. Dùng đồng thời fosfomycin với thức ăn làm giảm hấp thu qua đường tiêu hóa khoảng 30%. AUC được báo cáo = 145-228 mg xh/L, trong khi Cmax được báo cáo = 26,1 (∓9,1) mcg/mL.

Chuyển hóa

Fosfomycin không được chuyển hóa và được bài tiết chủ yếu dưới dạng không đổi qua nước tiểu.

Phân bố

Ở những người khỏe mạnh, thể tích phân bố (Vd) của fosfomycin là khoảng 0,3 L/Kg. Do những thay đổi trong nội mạc mạch máu, Vd có thể cao hơn tới 50% ở những bệnh nhân nguy kịch.

Thải trừ

Fosfomycin uống được bài tiết gần như hoàn toàn qua thận. Các yếu tố bao gồm dùng thuốc cùng với thức ăn, suy giảm chức năng thận và tuổi cao có thể làm giảm tốc độ thải trừ fosfomycin.

Ứng dụng trong y học

Fosfomycin chỉ định trong:

• Fosfomycin được sử dụng để điều trị nhiễm trùng bàng quang, thường được dùng một liều duy nhất bằng đường uống.
• Fosfomycin đường uống không được khuyến cáo cho trẻ em dưới 12 tuổi.
• Fosfomycin có thể được sử dụng trong điều trị nhiễm trùng tiểu và nhiễm trùng phức tạp bao gồm viêm bể thận cấp tính. Phác đồ tiêu chuẩn đối với nhiễm trùng đường tiết niệu có biến chứng là liều uống 3 g được dùng một lần trong 48 hoặc 72 giờ với tổng số 3 liều hoặc liều 6 g cứ sau 8 giờ trong 7–14 ngày khi fosfomycin được dùng ở dạng tiêm tĩnh mạch.
• Fosfomycin tiêm tĩnh mạch ngày càng được sử dụng nhiều hơn để điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn đa kháng thuốc gây ra, chủ yếu như một loại thuốc đối tác để tránh xảy ra tình trạng kháng thuốc và tận dụng tác dụng hiệp đồng của nó với một số loại thuốc chống vi trùng khác. Liều người lớn hàng ngày thường dao động từ 12 đến 24 gam

Tác dụng phụ

Fosfomycin thuốc biệt dược có thể gây tác dụng phụ sau: tiêu chảy ra nước hoặc có máu, các triệu chứng bàng quang, buồn nôn, đau họng,đau bụng kinh, ngứa hoặc tiết dịch âm đạo, sổ mũi, khó chịu dạ dày, đau dạ dày, tiêu chảy, nhức đầu, phát ban, chóng mặt, đau lưng

Độc tính ở người

Các nghiên cứu về độc tính cấp tính đã phát hiện ra rằng liều fosfomycin đường uống gấp 50-125 lần liều điều trị ở người được dung nạp tốt ở chuột cống và chuột nhắt, dẫn đến phân lỏng nhẹ và thoáng qua ở thỏ, đồng thời gây tiêu chảy và chán ăn ở chó 2-3 ngày sau khi dùng một lần. quản lý liều lượng. Ở người, các triệu chứng quá liều bao gồm suy giảm thính giác, mất tiền đình, suy giảm nhận thức chung về vị giác và vị kim loại. Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân nên được xử trí bằng các biện pháp điều trị triệu chứng và hỗ trợ.

Tăng aminotransferase huyết thanh xảy ra ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân sau khi uống một liều fosfomycin duy nhất (1-2%), nhưng với tỷ lệ tương tự như khi dùng kháng sinh so sánh. Tuy nhiên, sự gia tăng enzym trong huyết thanh được đề cập là tác dụng phụ tiềm ẩn trong nhãn sản phẩm đối với fosfomycin. Ngoài ra, một số ít trường hợp tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng do fosfomycin đã được công bố. Thời gian khởi phát ngắn, trong vòng một tuần sau khi uống một liều duy nhất hoặc trong tuần đầu tiên điều trị bằng đường tĩnh mạch, và mô hình tăng men gan là hỗn hợp hoặc tế bào gan. Tổn thương thường nhẹ và tự giới hạn, và không có trường hợp suy gan cấp tính gây tử vong, viêm gan mãn tính hoặc hội chứng ống mật biến mất có liên quan một cách thuyết phục với fosfomycin.

Tính an toàn

• Không nên dùng Fosfomycin cho phụ nữ cho con bú vì hiện nay thông tin về việc Fosfomycin bài tiết vào sữa mẹ còn hạn chế.
• Fosfomycin khá an toàn trong thời kỳ mang thai khi dùng theo chỉ định của bác sĩ.

Tương tác với thuốc khác

• Thuốc kháng sinh như fosfomycin, bifidobacterium Newbornis có thể làm giảm hiệu quả của balsalazide, bifidobacterium Newbornis khi dùng đường uống.
• Sử dụng fosfomycin cùng với lactobacillus acidophilus, lactobacillus rhamnosus, lactobacillus reuteri có thể làm giảm tác dụng của lactobacillus acidophilus, lactobacillus reuteri, lactobacillus rhamnosus khi dùng các thuốc này cùng một lúc. Để ngăn ngừa hoặc giảm thiểu tương tác, nên dùng lactobacillus acidophilus,lactobacillus reuteri, lactobacillus rhamnosus ít nhất 1 đến 2 giờ trước hoặc sau fosfomycin.
• Thuốc kháng sinh như fosfomycin có thể làm giảm hoạt tính của vắc-xin. Để đảm bảo đáp ứng đầy đủ vắc-xin, bạn không nên tiêm vắc-xin dịch tả, sống ít nhất 14 ngày sau khi bạn hoàn thành liệu pháp kháng sinh.

Một vài nghiên cứu của Fosfomycin trong Y học

Hiệu quả của Fosfomycin trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu do vi khuẩn Escherichia coli đa kháng thuốc: Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên

Mục tiêu: Để xác định xem fosfomycin có kém hơn ceftriaxone hoặc meropenem trong điều trị mục tiêu nhiễm trùng đường tiết niệu do vi khuẩn do MDR E coli hay không.

Thiết kế, bối cảnh và đối tượng tham gia: Thử nghiệm lâm sàng mở, ngẫu nhiên, đa trung tâm, thực tế này được tiến hành tại 22 bệnh viện ở Tây Ban Nha từ tháng 6 năm 2014 đến tháng 12 năm 2018. Những người tham gia đủ điều kiện là bệnh nhân trưởng thành bị nhiễm trùng đường tiết niệu do vi khuẩn MDR E coli; 161 trong số 1578 bệnh nhân được sàng lọc được chọn ngẫu nhiên và theo dõi trong 60 ngày. Dữ liệu được phân tích vào tháng 5 năm 2021.

Can thiệp: Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để nhận fosfomycin disodium 4 g mỗi 6 giờ tiêm tĩnh mạch (70 người tham gia) hoặc một chất so sánh (ceftriaxone hoặc meropenem nếu kháng thuốc; 73 người tham gia) với tùy chọn chuyển sang dùng fosfomycin trometamol đường uống cho nhóm fosfomycin hoặc một thuốc có hoạt tính đường uống hoặc ertapenem đường tiêm cho nhóm so sánh sau 4 ngày.

Kết quả: Trong số 143 bệnh nhân trong quần thể có ý định điều trị đã sửa đổi (tuổi trung bình, 72 tuổi; 73 nữ), 48 trong số 70 bệnh nhân (68,6%) được điều trị bằng fosfomycin và 57 trên 73 bệnh nhân (78,1%) được điều trị bằng thuốc so sánh đạt CMC. Trong khi thất bại lâm sàng hoặc vi sinh xảy ra ở 10 bệnh nhân (14,3%) được điều trị bằng fosfomycin và 14 bệnh nhân (19,7%) được điều trị bằng thuốc so sánh, tăng tỷ lệ ngừng điều trị liên quan đến tác dụng phụ xảy ra với fosfomycin so với thuốc so sánh (6 trường hợp ngừng điều trị so với 0 trường hợp ngừng điều trị; P = 0,006). Trong một phân tích thăm dò giữa một nhóm nhỏ gồm 38 bệnh nhân đã trải qua các nghiên cứu về sự xâm lấn trực tràng,

Kết luận: Nghiên cứu này cho thấy fosfomycin không chứng minh tính không thua kém so với các thuốc so sánh khi điều trị mục tiêu từ MDR E coli; điều này là do tỷ lệ ngừng thuốc liên quan đến tác dụng phụ tăng lên. Phát hiện này cho thấy rằng fosfomycin có thể được xem xét cho những bệnh nhân được chọn lọc mắc các bệnh nhiễm trùng này.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Fosfomycin, pubchem. Truy cập ngày 24/08/2023
2. Evridiki K. Vouloumanou, George Samonis(2016), Fosfomycin ,pubmed.com. Truy cập ngày 24/08/2023
3. Laura Escolà-Vergé, Elena Bereciartua, Elisa García-Vázquez (2022), Effectiveness of Fosfomycin for the Treatment of Multidrug-Resistant Escherichia coli Bacteremic Urinary Tract Infections: A Randomized Clinical Trial,pubmed.com. Truy cập ngày 24/08/2023