Fluvoxamin

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Fluvoxamin

Tên danh pháp theo IUPAC

2-[(E)-[5-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pentylidene]amino]oxyethanamine

Nhóm thuốc

Thuốc chống trầm cảm

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N06 – Thuốc hưng thần

N06A – Thuốc chống trầm cảm

N06AB – Các thuốc ức chế tái thu nhập Serotonin có chọn lọc

N06AB08 – Fluvoxamin

Mã UNII

O4L1XPO44W

Mã CAS

54739-18-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C15H21F3N2O2

Phân tử lượng

318.33 g/mol

Cấu trúc phân tử

Fluvoxamin là một ete oxime được thay thế benzen bằng nhóm (1E) -N- (2-aminoethoxy) -5-methoxypentanimidoyl ở vị trí 1 và nhóm trifluoromethyl ở vị trí 4.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 9

Diện tích bề mặt tôpô: 56.8 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 22

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 120 – 121.5 °C

Điểm sôi: 370.6 ± 52.0 °C ở 760mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.2 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.00734 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 8.86

Chu kì bán hủy: 15.6 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 77 – 80%

Cảm quan

Fluvoxamin có dạng bột kết tinh màu trắng, hầu như không tan trong nước.

Dạng bào chế

Viên nén: 50 mg; 100 mg, 150 mg.

Viên nang: 100 mg, 150 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Fluvoxamin nên được bảo quản trong bao bì kín của nhà sản xuất, để ở nhiệt độ phòng < 30°C, tránh ánh sáng và hơi ẩm.

Nguồn gốc

Fluvoxamin được phát triển bởi Kali-Duphar (Solvay) tại Bỉ, nay là Phòng thí nghiệm Abbott, và được giới thiệu với tên tên thương mại là Floxyfral ở Thụy Sĩ vào năm 1983.

Fluvoxamin đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt vào năm 1994 với tên thương mại là Luvox. Theo đó, đây là một trong những loại thuốc chống trầm cảm SSRI đầu tiên được tung ra thị trường và được kê đơn ở nhiều quốc gia cho những bệnh nhân trầm cảm nặng.

Vào cuối năm 1995, hơn mười triệu bệnh nhân trên toàn thế giới đã được điều trị với fluvoxamin. Hơn nữa, đây cũng là SSRI đầu tiên, một loại thuốc không phải TCA, được FDA Hoa Kỳ phê duyệt đặc biệt để điều trị rối loạn ám ảnh cưỡng chế (OCD).

Ngoài ra, fluvoxamin còn là thuốc đầu tiên được chấp thuận để điều trị chứng rối loạn lo âu xã hội vào năm 2005 ở Nhật Bản.

Hiện nay, có một số thử nghiệm trên lâm sàng cho thấy Fluvoxamin có tác dụng trong điều trị cho bệnh nhân nhiễm Covid-19.

Fluvoxamin được xếp vào danh sách các Thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế thế giới.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cơ chế hoạt động chính xác của fluvoxamin vẫn chưa được xác định đầy đủ, nhưng dường như có liên quan đến việc ức chế sự hấp thu serotonin của tế bào thần kinh trung ương.

Theo đó, fluvoxamin ngăn chặn sự tái hấp thu serotonin tại bơm tái hấp thu serotonin của màng tế bào thần kinh, dẫn đến sự tăng cường hoạt động của serotonin trên các thụ thể 5HT1A.

Ngoài ra, các nghiên cứu cũng đã chứng minh rằng fluvoxamin hầu như không có ái lực với các thụ thể α1- hoặc α2-adrenergic, β-adrenergic, muscarinic, dopamine D2, histamine H1, GABA-benzodiazepine, opiate, 5-HT1 hoặc 5-HT2, mặc dù có ái lực để liên kết với các thụ thể σ1.

Fluvoxamin được biết đến với tác dụng điều trị các triệu chứng của bệnh trầm cảm. Tác dụng này dựa vào khả năng ức chế sự hấp thu tế bào thần kinh trung ương của serotonin. Fluvoxamin ngăn chặn sự tái hấp thu serotonin tại chất vận chuyển serotonin của màng tế bào thần kinh, tăng cường hoạt động của serotonin trên các thụ thể tự động 5HT1A. Từ đó làm giảm các triệu chứng của bệnh trầm cảm.

Gần đây, các nhà nghiên cứu đã chứng minh được Fluvoxamin có thể đóng vai trò nào đó trong việc ngăn chặn tình trạng xấu đi trên lâm sàng của các bệnh nhân nhiễm Covid-19. Những tác dụng này bao gồm: giảm kết tập tiểu cầu, giảm sự phân hủy tế bào mast, điều chỉnh tình trạng viêm và tăng nồng độ melatonin. Những tác dụng này được gọi chung là có tác dụng kháng vi rút trực tiếp:

Giảm kết tập tiểu cầu: Trong quá trình hình thành huyết khối, các tiểu cầu giải phóng serotonin, tạo điều kiện cho quá trình cầm máu thông qua kết tập tiểu cầu và thúc đẩy việc tuyển dụng bạch cầu trung tính. Do đó, SSRIs có thể làm tăng thời gian chảy máu hoặc làm giảm > 80% serotonin huyết thanh và giảm tuyển dụng bạch cầu trung tính. Sử dụng Fluvoxamin cho bệnh nhân Covid-19 nặng được đánh giá an toàn hơn so với các thuốc chống đông.
Giảm phân hủy tế bào mast (MC): Thuốc chống trầm cảm như fluoxetine làm giảm giải phóng histamine từ tế bào mast của người. Nó làm giảm mức mRNA của protease-1 trong MC. Do đó, Fluoxetine có thể làm giảm các cơn bão cytokine ở bệnh nhân COVID-19 vì phản ứng không điển hình của MC đối với SARS-CoV-2.
Điều chỉnh tình trạng viêm: Thông qua hoạt động chaperone của thụ thể sigma-1, fluvoxamin chủ vận thụ thể sigma-1 có thể làm giảm sự sao chép của SARS-CoV-2 và căng thẳng ER gây ra sao chép SARS-CoV-2 trong tế bào, dẫn đến sự phong tỏa chống lại các sự kiện viêm (tức là cơn bão cytokine ). Hơn nữa, fluvoxamin có tác dụng chống viêm bằng cách ức chế chất vận chuyển serotonin trong cơ thể. Do đó, can thiệp sớm bằng cách sử dụng fluvoxamin có thể ngăn chặn hoặc trì hoãn tình trạng xấu đi trên lâm sàng ở bệnh nhân COVID-19.
Virus SARS-CoV-2 có thể kích hoạt bệnh viêm nhiễm NLRP3, cùng với sự kích hoạt NF-κB có thể gây ra cơn bão cytokine. Melatonin có thể giảm thiểu tình trạng viêm thông qua những con đường này và phơi nhiễm melatonin sau khi đặt nội khí quản có liên quan đến kết quả tích cực ở bệnh nhân COVID-19.

Ứng dụng trong y học

Ở nhiều quốc gia (Úc, Anh, Nga,..), fluvoxamin thường được sử dụng cho chứng rối loạn trầm cảm nặng (MDD). Tại Hoa Kỳ, fluvoxamin còn được chấp thuận trong rối loạn ám ảnh cưỡng chế (OCD) và rối loạn lo âu xã hội.

Hơn nữa, đối với rối loạn ám ảnh cưỡng chế, fluvoxamin cũng được chỉ định cho trẻ em và thanh thiếu niên. Theo đó, thuốc có tác dụng lâu dài và duy trì hiệu quả trong vòng ít nhất 1 năm.

Ngoài ra, fluvoxamin cũng được phát hiện là có một số đặc tính giảm đau tương tự với các SSRI khác, cũng như các thuốc chống trầm cảm 3 vòng.

Một số bằng chứng dự kiến cho thấy fluvoxamin có hiệu quả đối với chứng sợ xã hội ở người lớn, rối loạn lo âu lan tỏa, rối loạn hoảng sợ và rối loạn lo âu phân ly ở trẻ em và thanh thiếu niên.

Đồng thời cũng có bằng chứng dự kiến cho thấy fluvoxamin có thể có hiệu quả đối với một số bệnh nhân tâm thần phân liệt mãn tính với triệu chứng âm tính chủ yếu.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, fluvoxamin được hấp thu tốt với sinh khả dụng đạt 55%.

Phân bố

Thể tích phân bố của fluvoxamin là 25L/kg, tỷ lệ liên kết với protein khoảng 77 – 80%.

Chuyển hóa

Fluvoxamin được chuyển hóa tại gan, tạo thành các dẫn chất chính gồm fluvoxamino acid và fluvoxamino alcohol.

Thải trừ

Ở mức liều 5mg, khoảng 94% liều fluvoxamin và các chất chuyển hóa được thải trừ qua nước tiểu trong vòng 71 giờ. Trong đó, fluvoxamino acid và các chất N-acetyl hóa tương tự chiếm 60%. Đồng thời, 2% liều thuốc được thải trừ nguyên vẹn.

Thời gian bán thải của fluvoxamin khoảng 15,6 giờ.

Độc tính ở người

Các tác dụng phụ xảy ra trong quá trình sử dụng fluvoxamin bao gồm: Chán ăn, táo bón, khô miệng, nhức đầu, buồn nôn, căng thẳng, phát ban da, các vấn đề về giấc ngủ, buồn ngủ, nhiễm độc gan, hưng cảm, tăng đi tiểu, co giật, tăng tiết mồ hôi, run hoặc hội chứng Tourette.

Tính an toàn

Tương tự như các thuốc chống trầm cảm khác, fluvoxamin có nguy cơ gia tăng so với giả dược về suy nghĩ và hành vi tự sát ở trẻ em, thanh thiếu niên và thanh niên (từ tuổi trở xuống 24) trong các nghiên cứu ngắn hạn về rối loạn trầm cảm nặng và tâm thần khác các rối loạn.

Viên nén fluvoxamin maleate không được chấp thuận sử dụng cho bệnh nhân nhi ngoại trừ bệnh nhân mắc chứng rối loạn ám ảnh cưỡng chế (OCD).

Theo phân loại của FDA, mức độ an toàn đối với phụ nữ có thai của fluvoxamin được xếp loại C. Do đó, không nên dùng fluvoxamin trong thời kỳ mang thai trừ khi các yếu tố lợi ích lớn hơn nguy cơ.

Hơn nữa, fluvoxamin có khả năng bài tiết với một lượng nhỏ qua sữa mẹ. Bệnh nhân cần cân nhắc ngừng thuốc hoặc ngừng cho con bú trong quá trình điều trị.

Mức liều lên đến 150 mg fluvoxamin không ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, tình trạng buồn ngủ khi dùng fluvoxamin đã được ghi nhận. Do đó cần thận trọng khi thực hiện các công việc đòi hỏi sự tỉnh táo khi điều trị với fluvoxamin.

Tương tác với thuốc khác

Tác dụng serotonergic của fluvoxamin có thể tăng lên khi sử dụng đồng thời với các chất serotonergic như triptan, tramadol, linezolid hoặc các SSRI.

Hạn chế sử dụng phối hợp fluvoxamin với lithium đối với các bệnh nhân rối loạn trầm cảm nặng và kháng thuốc.

Sử dụng đồng thời fluvoxamin với các thuốc chống đông máu có thể tăng nguy cơ chảy máu.

Không phối hợp fluvoxamin với các thuốc ức chế monoamine oxidase (MAO) do nguy cơ gây ra hội chứng serotonin.

Fluvoxamin có khả năng ức chế các isoenzyme CYP1A2 và CYP2C19, do đó có thể làm tăng nồng độ của các thuốc được chuyển hoá qua các isoenzyme này. Cần đặc biệt lưu ý và hiệu chỉnh liều khi cần thiết, đặc biệt đối với các thuốc có khoảng trị liệu hẹp.

Sử dụng phối hợp fluvoxamin với thioridazine có thể làm gia tăng độc tính trên tim của thuốc.

Khi sử dụng Fluvoxamin với các thuốc có tác dụng gây buồn ngủ có thể làm trầm trọng thêm tác dụng này. Một số thuốc bao gồm: thuốc ngủ, thuốc giãn cơ hay thuốc điều trị lo âu, co giật.

Một số thuốc khác ảnh hưởng đến tác dụng của Fluvoxamin gồm:

Methadone, mexiletine, theophylline, tramadol.
Thuốc an thần benzodiazepine như Valium, Klonopin hoặc Xanax
Chất làm loãng máu (warfarin, Coumadin, Jantoven)
Thuốc lợi tiểu
Thuốc trị đau nửa đầu “triptan” như Imitrex hoặc Maxalt
Thuốc để điều trị lo âu, rối loạn tâm trạng, rối loạn suy nghĩ hoặc bệnh tâm thần (chẳng hạn như clozapine , lithium , thuốc chống trầm cảm hoặc thuốc chống loạn thần).
Các thuốc ức chế MAO.

Lưu ý khi sử dụng Fluvoxamin

Các tình trạng tâm lý khi sử dụng fluvoxamin có thể mắc cùng với rối loạn trầm cảm và có thể tăng nguy cơ xuất hiện các suy nghĩ cũng như hành vi liên quan đến tự tử. Do đó, cần thận trọng khi điều trị đối với bệnh nhân có các rối loạn tâm lý khác.

Cần giám sát chặt chẽ, đặc biệt đối với các bệnh nhân có nguy cơ cao trong giai đoạn sớm của điều trị và khi hiệu chỉnh liều. Vì vậy, bệnh nhân và người chăm sóc nên thông báo cho bác sĩ khi dấu hiệu lâm sàng xấu đi, khi có hành vi hoặc ý định tự tử, hoặc những thay đổi bất thường về hành vi.

Fluvoxamin không được khuyến cáo cho trẻ em dưới 18 tuổi, trừ trường hợp bệnh nhân bị rối loạn xung lực cưỡng bức ám ảnh. Nguyên nhân được cho là do có nhiều dấu hiệu liên quan đến hành vi tự tử, sự thù địch, tức giận và hành vi chống đối. Nếu bắt buộc phải dùng thuốc, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ.

Bệnh nhân bị suy gan hoặc suy thận nên khởi đầu với liều thấp và cần được theo dõi cẩn thận. Mặc dù hiếm gặp nhưng nếu có triệu chứng tăng men gan xảy ra, cần phải ngưng điều trị.

Cần giảm liều fluvoxamin từ từ trước khi dừng điều trị trong vài tuần hoặc vài tháng, tuỳ theo nhu cầu bệnh nhân. Nếu dừng thuốc đột ngột, các triệu chứng cai thuốc có thể xảy ra mặc dù thường khỏi trong vòng 2 tuần.

Thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân có tiền sử rối loạn tâm thần/hưng cảm hoặc suy nhược thần kinh. Đặc biệt, cần phải ngưng thuốc ở các bệnh nhân bước vào giai đoạn rối loạn tâm thần.

Hội chứng nằm ngồi không yên (Akathisia) và rối loạn vận động có thể xảy ra trong vài tuần đầu khi dùng fluvoxamin. Do đó, cần tránh tăng liều đột ngột trên những bệnh nhân này.

Cần theo dõi thận trọng bệnh nhân có tiền sử rối loạn co giật, đặc biệt tránh dùng fluvoxamin cho người bị động kinh không ổn định. Nếu xảy ra động kinh hoặc tần suất cơn co giật tăng, phải ngưng dùng fluvoxamin.

Ngưng sử dụng fluvoxamin khi xảy ra hội chứng serotonin hay các phản ứng tương tự hội chứng ác tính do thuốc an thần, đặc biệt khi phối hợp với các thuốc serotonergic và/hoặc các thuốc an thần khác.

Mặc dù hiếm gặp nhưng tình trạng hạ natri huyết có thể xảy ra khi điều trị với fluvoxamin. Tuy nhiên, tình trạng này thường khỏi khi ngừng thuốc.

Tăng hoặc hạ đường huyết, giảm hấp thu glucose có thể xảy ra ở giai đoạn đầu điều trị bằng fluvoxamin. Do đó, cần hiệu chỉnh liều của thuốc chống đái tháo đường ở bệnh nhân bị đái tháo đường.

Thận trọng khi dùng thuốc đối với bệnh nhân bị tăng nhãn áp hoặc có nguy cơ tăng nhãn áp góc đóng cấp tính.

Một vài nghiên cứu của Fluvoxamin trong Y học

Cơ chế hoạt động của fluvoxamin đối với COVID-19: một đánh giá lịch sử

Đại dịch coronavirus 2019 (COVID-19) đang diễn ra do coronavirus 2 gây ra hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng mới (SARS-CoV-2), thúc đẩy việc phát hiện ra các loại thuốc dự phòng và điều trị cho những người bị nhiễm vi rút.

Mechanisms of action of fluvoxamin for COVID-19: a historical review

Việc thay thế thuốc cho đại dịch COVID-19 đã nhận được sự quan tâm đặc biệt. Dữ liệu lâm sàng ngày càng tăng cho thấy việc sử dụng thuốc chống trầm cảm ở những đối tượng giai đoạn đầu với COVID-19 có thể làm giảm nguy cơ đặt nội khí quản hoặc tử vong.

Trong số các thuốc chống trầm cảm, fluvoxamin là loại thuốc hấp dẫn nhất đối với các đối tượng nhẹ đến trung bình với COVID-19. Trong bài viết này, các tác giả xem xét các cơ chế hoạt động (tức là chất vận chuyển serotonin, thụ thể sigma-1 và acid sphingomyelinase) của fluvoxamin đối với COVID-19.

Hơn nữa, các nhà nghiên cứu cũng thảo luận về mối liên hệ có thể có giữa nhiễm COVID-19 ở mẹ và nguy cơ rối loạn tâm thần kinh (tức là rối loạn phổ tự kỷ và tâm thần phân liệt) ở con cái.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Fluvoxamin, truy cập ngày 27 tháng 5 năm 2022.
2. Hashimoto, Y., Suzuki, T., & Hashimoto, K. (2022). Mechanisms of action of fluvoxamin for COVID-19: a historical review. Molecular psychiatry, 27(4), 1898–1907. https://doi.org/10.1038/s41380-021-01432-3
3. Pubchem, Fluvoxamin, truy cập ngày 27 tháng 5 năm 2022.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội
5. Cerner Multum (2021), Fluvoxamin, drugs.com. truy cập ngày 27 tháng 5 năm 2022.
6. Front Pharmacol (2021), Fluvoxamin: A Review of Its Mechanism of Action and Its Role in COVID-19, ncbi.nlm.nih.gov. truy cập ngày 27 tháng 5 năm 2022.
7. World Health Organization. (‎2021)‎. World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (‎2021)‎. World Health Organization.truy cập ngày 27 tháng 5 năm 2022.