Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Fluvastatin

Tên danh pháp theo IUPAC

(E,3R,5S)-7-[3-(4-fluorophenyl)-1-propan-2-ylindol-2-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid

Nhóm thuốc

Thuốc hạ lipid máu (Nhóm ức chế HMG-CoA reductase, nhóm statin).

Mã ATC

C10AA04

C – Hệ tim mạch

C10 – Chất điều chỉnh lipid

C10A – Chất điều chỉnh lipid, đơn giản

C10AA – Chất ức chế HMG- coa reductase

C10AA04 – Fluvastatin

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Theo FDA: Fluvastatin thuộc nhóm X đối với thai kỳ

Theo TGA: Fluvastatin thuộc nhóm D đối với thai kỳ

Mã UNII

PYF7O1FV7F

Mã CAS

93957-55-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C24H26FNO4

Phân tử lượng

411.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Fluvastatin là đồng phân axit enoic trong đó các tâm lập thể là beta- và delta- với nhóm cacboxy có cấu hình R và S tương ứng

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 8

Diện tích bề mặt tôpô: 82,7 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 30

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 194-197 ° C

Khối lượng riêng: 411,473 g/mol

Độ tan: 0,00441 mg / mL

Hằng số phân ly pKa: 4,54

Chu kì bán hủy: 3 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 98% liên kết với protein huyết tương

Cảm quan

Fluvastatin thường ở dạng bột màu trắng, không mùi và thực tế không tan được trong nước

Dạng bào chế

Viên nang 20 mg, 40 mg.

Viên nén giải phóng kéo dài: 80 m g.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản trong hộp đựng kín ở nơi khô ráo và thoáng gió. Nhiệt độ bảo quản khuyến nghị từ 20-25°C, tránh ẩm và tránh ánh sáng.

Cơ chế hoạt động

Fluvastatin là chất ức chế cạnh tranh HMG-CoA reductase, một enzym giới hạn tốc độ chuyển đổi 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A ( HMG-CoA ) thành mevalonate , một tiền chất của sterol, bao gồm cả cholesterol.
Sự ức chế sinh tổng hợp cholesterol làm giảm cholesterol trong tế bào gan, điều này kích thích tổng hợp các thụ thể LDL và do đó làm tăng hấp thu các phần tử LDL. Kết quả cuối cùng của các quá trình sinh hóa này là làm giảm nồng độ cholesterol trong huyết tương .

Ứng dụng trong y học

Fluvastatin trong rối loạn lipid huyết: Fluvastatin làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần và cholesterol LDL, triglycerid và apolipoprotein B (apoB) và làm tăng HDL-c trong huyết tương ở người bệnh tăng cholesterol máu tiên phát và rối loạn lipid huyết, tăng cholesterol huyết có tính chất gia đình đồng hợp tử và tăng triglycerid huyết.

Dự phòng tiên phát tai biến tim mạch: Ở người bệnh tăng cholesterol huyết chưa có biểu hiện lâm sàng rõ rệt về bệnh mạch vành, Fluvastatin đã được ứng dụng để giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực không ổn định tử vong do mạch vành hoặc đột quỵ

Dự phòng thứ phát tai biến tim mạch: Fluvastatin được ứng dụng để làm giảm nguy cơ tử vong ở những người tăng cholesterol máu đã có biểu hiện lâm sàng về bệnh mạch vành, bao gồm nhồi máu cơ tim, đột quỵ và đau thắt ngực trước đó.

Dự phòng tai biến tim mạch ở người bệnh đái tháo đường: Fluvastatin làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần và cholesterol LDL trong huyết thanh và giảm nguy cơ tai biến mạch vành tiên phát hoặc thứ phát ở người bệnh đái tháo đường.

Làm giảm tiến triển xơ vữa mạch vành: Fluvastatin được dùng để bổ trợ chế độ ăn ở người tăng cholesterol huyết có biểu hiện lâm sàng bệnh mạch vành như nhồi máu cơ tim trước đó và làm chậm quá trình tiến triển xơ vữa mạch vành.

Dược lực học

Fluvastatin, một chất ức chế HMG-CoA reductase có nguồn gốc tổng hợp đầu tiên, là một chất chống dịch, có tính axit, được sử dụng để giảm mức cholesterol và triglycerid liên quan đến tăng cholesterol máu nguyên phát và rối loạn lipid máu hỗn hợp, làm chậm sự tiến triển của xơ vữa động mạch vành ở bệnh nhân CHD.

Mặc dù tương tự như lovastatin, simvastatin và pravastatin, nhưng fluvastatin có thời gian bán hủy ngắn hơn, không có chất chuyển hóa có hoạt tính, gắn kết với protein rộng rãi và xâm nhập dịch não tủy tối thiểu. Fluvastatin hoạt động chủ yếu ở gan. Nó được điều chế như một đồng phân của hai chất đối quang của hồng cầu, trong đó chất đối quang 3R, 5S có tác dụng dược lý.

Dược động học

Hấp thu

Fluvastatin hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Sinh khả dụng tuyệt đối: Xấp xỉ 24%. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương từ 1-3 giờ.

Phân bố

Khối lượng phân phối: 0,35 L/ kg. Liên kết với protein huyết tương lên đến 98%

Chuyển hóa

Fluvastatin thực hiện chuyển hóa ở gan chủ yếu thông qua hydroxyl hóa vòng indol ở vị trí 5 và 6 thành 5-hydroxy fluvastatin và 6-hydroxy fluvastatin. Nó được chuyển hóa chủ yếu bởi hệ thống isozyme CYP2C9 (75%), và ở mức độ thấp hơn bởi CYP3A4 (~ 20%) và CYP2C8 (~ 5%).

Các chất chuyển hóa hydroxyl có một số hoạt tính dược lý, nhưng không lưu hành trong máu. Fluvastatin có hai chất đối quang và cả hai chất đối quang của fluvastatin đều được chuyển hóa theo cách tương tự. Fluvastatin cũng trải qua quá trình glucuronid hóa thông qua các enzym UGT.

Thải trừ

Fluvastatin được thải trừ chủ yếu qua phân (~ 90%) dưới dạng chất chuyển hóa, khoảng 5% được tìm thấy trong nước tiểu. Thời gian bán thải giới hạn nhỏ hơn 3 giờ

Phương pháp sản xuất

Quá trình tổng hợp bắt đầu bằng việc acyl hóa fluorobenzene bằng chloroacetyl clorua , sau đó là phản ứng với N-isopropylaniline và đóng vòng indole xúc tác ZnCl2 trong etanol ở 100°C.

Tiếp theo là phản ứng 1,3-dipeptide được thế với N-metyl-N-phenyl-3-aminoacrolein trong điều kiện Vilsmeier tạo ra aldehyde vinylogous. Để điều chế N-metyl-N-phenyl-3-aminoacrolein, người ta cho hỗn hợp N-metyl-formanilit và butyl vinyl ete vào oxalyl clorua , tạo kết tủa từ isopropanol – hexan đã cho thuốc thử với hiệu suất 82% và độ tinh khiết 99%.

Trong bước tiếp theo, aldehyde không bão hòa trải qua quá trình ngưng tụ với tert-butyl axetoacetat thành tert-butyl 5-hydroxy-3-keto-6-heptenoat, được khử đi một cách chọn lọc thành syn-3,5-diol bằng metoxydiethylboran và natri borohydrid.

Việc bổ sung hydro peroxit trong nước sau bước khử sẽ chuyển các borona còn sót lại thành borat dễ dàng tháo rời. Bước cuối cùng bao gồm thủy phân este tert-butyl tạo thành fluvastatin.

Độc tính ở người

Một số người dùng fluvastatin cảm thấy đau cơ, đây có thể là dấu hiệu của tổn thương cơ. Điều này có nhiều khả năng xảy ra đối với bệnh nhân lớn tuổi hơn hoặc đang dùng liều cao hơn. Nếu đột nhiên cảm thấy đau hoặc yếu cơ (không phải do tập thể dục), hãy ngừng dùng fluvastatin ngay lập tức.

Tổn thương gan: Những người dùng fluvastatin có thể bị tổn thương gan. Mặc dù trường hợp này hiếm gặp, nhưng có nhiều khả năng mắc phải nếu trước đây bệnh nhân đã từng bị bệnh gan hoặc uống rượu quá 5 ngày mỗi tháng.

Gia tăng lượng đường trong máu: Fluvastatin có thể làm tăng mức đường huyết của bệnh nhân. Nếu nhận thấy lượng đường trong máu cao hơn khi dùng thuốc này, hãy cho bác sĩ biết và họ có thể thay đổi liều lượng hoặc chọn một loại thuốc thay thế.

Dị tật bẩm sinh: Fluvastatin có thể gây ra dị tật bẩm sinh nghiêm trọng hoặc thậm chí tử vong ở trẻ sơ sinh, vì vậy hãy cho bác sĩ biết nếu đang mang thai, đang cho con bú hoặc dự định mang thai. Bác sĩ sẽ giúp bạn tìm ra những cách an toàn hơn để giảm cholesterol.

Tương tác với thuốc khác

Clofibrate	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của bệnh cơ và tiêu cơ vân có thể tăng lên khi kết hợp Clofibrate với Fluvastatin.
Colchicine	Colchicine có thể làm tăng hoạt động tiêu cơ vân của Fluvastatin.
Erythromycin	Sự chuyển hóa của Fluvastatin có thể bị giảm khi kết hợp với Erythromycin.
Fenofibrate	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của bệnh cơ và tiêu cơ vân có thể tăng lên khi Fenofibrate được kết hợp với Fluvastatin.
Lidocain	Sự chuyển hóa của Fluvastatin có thể bị giảm khi kết hợp với Lidocain.
Lovastatin	Sự chuyển hóa của Lovastatin có thể bị giảm khi kết hợp với Fluvastatin.
Nafarelin	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của bệnh cơ, tiêu cơ vân và myoglobin niệu có thể tăng lên khi Nafarelin được kết hợp với Fluvastatin.
Niacin	Sử dụng fluvastatin cùng với niacin có thể gây ra tác dụng phụ nguy hiểm trên cơ của bệnh nhân
Pectin	Sử dụng những loại thuốc này cùng nhau có thể làm tăng mức độ LDL, tác dụng có lợi của fluvastatin có thể bị giảm.
Rifampin	Dùng chung với rifampin có thể làm giảm nồng độ fluvastatin trong huyết tương

Một vài nghiên cứu của Fluvastatin trong Y học

Fluvastatin làm giảm khả năng dung nạp glucose ở những người trẻ khỏe mạnh không phụ thuộc vào hoạt động BAT do lạnh gây ra

Cơ sở: Statin thường được kê đơn để phòng ngừa bệnh xơ vữa động mạch nguyên phát và thứ phát. Chúng làm giảm sinh tổng hợp cholesterol bằng cách ức chế hydroxymethylglutaryl-coenzyme A-reductase (HMG-CoA-reductase) và do đó tổng hợp mevalonate.

Một số nghiên cứu báo cáo một sự gia tăng nhỏ, nhưng đáng kể trong chẩn đoán bệnh đái tháo đường khi điều trị bằng statin. Các cơ chế phân tử đằng sau tác dụng bất lợi này vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Mô mỡ nâu (BAT), có vai trò trong quá trình sinh nhiệt, có liên quan đến việc giảm nguy cơ kháng insulin.

Statin ức chế quá trình hóa nâu mô mỡ và có liên quan tiêu cực đến sự hiện diện của BAT ở người. Do đó, chúng tôi suy đoán rằng việc ức chế BAT bằng statin góp phần làm tăng tình trạng kháng insulin ở người.

Phương pháp: Một nghiên cứu tiền cứu được thực hiện ở 17 nam giới trẻ, khỏe mạnh. Sau khi kiểm tra xem có hiện tượng sinh nhiệt do lạnh đáng kể (CIT) hay không, những người tham gia đã trải qua xét nghiệm dung nạp glucose (oGTT) và đánh giá hoạt động của BAT bằng FDG-PET / MRI sau khi tiếp xúc với lạnh và điều trị bằng chất chủ vận β3. Fluvastatin 2x40mg mỗi ngày sau đó được dùng trong hai tuần và oGTT và FDG-PET / MRI được lặp lại.

Kết quả: Hai tuần điều trị fluvastatin dẫn đến sự gia tăng đáng kể diện tích glucose dưới đường cong (AUC) trong thời gian oGTT (p = 0,02), giảm cholesterol toàn phần và cholesterol LDL (cả hai p <0,0001). Insulin AUC (p = 0,26), tiêu hao năng lượng khi nghỉ ngơi (REE) (p = 0,44) và sinh nhiệt do chế độ ăn uống (DIT) (p = 0,27) không thay đổi đáng kể. Chỉ số Matsuda, như một chỉ số về độ nhạy insulin, thấp hơn sau khi uống fluvastatin, nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p = 0,09).

Như các thông số của hoạt động BAT, giá trị hấp thu tiêu chuẩn trung bình ( trung bình SUV ) (p = 0,12), thể tích (p = 0,49) và tổng lượng đường phân (p = 0,74) không thay đổi đáng kể trong quá trình can thiệp. Chỉ số Matsuda, có liên quan nghịch với giá trị trung bình của SUV và tỷ số trao đổi hô hấp (RER) (cả R 2 = 0,44, p = 0,005) lúc ban đầu, nhưng không phải sau khi dùng fluvastatin (R 2 = 0,08, p = 0,29, và R 2 = 0,14, p = 0,16, tương ứng) .

Kết luận: Điều trị bằng fluvastatin trong hai tuần làm giảm nồng độ lipid huyết thanh nhưng tăng AUC glucose ở nam giới trẻ, khỏe mạnh, cho thấy dung nạp glucose giảm. Điều này không liên quan đến những thay đổi trong hoạt động BAT do lạnh.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Drugbank, Fluvastatin, truy cập ngày 16 tháng 4 năm 2022.
2. 2. Pubchem, Fluvastatin, truy cập ngày 16 tháng 4 năm 2022.
3. 3. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội
4. 4. Drugs.com, Interactions checker, Fluvastatin, truy cập ngày 16 tháng 4 năm 2022.
5. 5. Felder, M., Maushart, C. I., Gashi, G., Senn, J. R., Becker, A. S., Müller, J., … & Betz, M. J. (2021). Fluvastatin Reduces Glucose Tolerance in Healthy Young Individuals Independently of Cold Induced BAT Activity. Frontiers in endocrinology, 12.