Flurbiprofen

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Flurbiprofen

Tên danh pháp theo IUPAC

2-(3-fluoro-4-phenylphenyl)propanoic acid

Nhóm thuốc

Thuốc chống viêm không steroid

Mã ATC

S – Cơ quan cảm giác

S01 – Nhãn khoa

S01B – Chất chống viêm

S01BC – Thuốc chống viêm, không steroid

S01BC04 – Flurbiprofen

M – Hệ cơ xương

M01 – Sản phẩm chống viêm và chống thấp khớp

M01A – Sản phẩm chống viêm và chống thấp khớp, không steroid

M01AE – Dẫn xuất axit propionic

M01AE09 – Flurbiprofen

M – Hệ cơ xương

M02 – Thuốc bôi giảm đau cơ khớp

M02A – Thuốc bôi giảm đau khớp và cơ

M02AA – Chế phẩm chống viêm, không steroid dùng tại chỗ

M02AA19 – Flurbiprofen

R – Hệ hô hấp

R02 – Chế phẩm họng

R02A – Chế phẩm họng

R02AX – Các chế phẩm xông họng khác

R02AX01 – Flurbiprofen

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Mã UNII

5GRO578KLP

Mã CAS

5104-49-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C15H13FO2

Phân tử lượng

244,26 g/mol

Cấu trúc phân tử

Flurbiprofen là một axit monocacboxylic có gốc 2-fluoro-[1,1′-biphenyl-4-yl] được liên kết với C-2 của axit propionic

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 37,3 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 18

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 110-111°C

Điểm sôi: 376.2 ± 30.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.2 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 8 mg/L (ở 22°C)

Hằng số phân ly pKa: 4.3

Chu kì bán hủy: 4.7 – 5.7 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: >99%

Cảm quan

Chất rắn màu trắng

Dạng bào chế

Viên nén: 50 mg, 100 mg

Viên nang: 200 mg

Dung dịch nhỏ mắt: 0.3 mg/1 ml

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Flurbiprofen nên được bảo quản ở nơi khô ráo và thoáng mát

Nguồn gốc

Flurbiprofen, một dược phẩm tổng hợp từ axit propionic bởi bộ phận nghiên cứu của Boots UK, đã được cấp bằng sáng chế vào năm 1964 và được chấp thuận sử dụng trong lĩnh vực y tế từ năm 1987.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Flurbiprofen thuộc nhóm axit propionic và là một chất chống viêm không steroid (NSAID). Nó có cấu trúc và dược lý tương tự với fenoprofen, ibuprofen và ketoprofen, và có tác dụng dược lý tương tự như các NSAID gốc.

Flurbiprofen có khả năng giảm viêm, giảm đau và hạ sốt. Trên thị trường, Flurbiprofen được bán dưới dạng một hỗn hợp racemic của các enantiomer (+)S- và (-)R-. Enantiomer (+)S- có khả năng chống viêm cao hơn, trong khi cả hai enantiomer có thể có tác dụng giảm đau.

Tương tự như các NSAID khác, Flurbiprofen hoạt động chống viêm bằng cách ức chế thuận nghịch cyclooxygenase (COX), một enzym có trách nhiệm chuyển axit arachidonic thành prostaglandin G2 (PGG2) và PGG2 thành prostaglandin H2 (PGH2) trong con đường tổng hợp prostaglandin. Việc ức chế này giúp giảm nồng độ prostaglandin liên quan đến viêm, đau, sưng và sốt.

Flurbiprofen là một chất ức chế không chọn lọc của cả COX-1 và COX-2. Nó cũng là một trong những NSAID mạnh nhất trong việc ức chế prostaglandin.

Ứng dụng trong y học

Flurbiprofen được chỉ định trong điều trị triệu chứng cấp tính hoặc mãn tính của bệnh viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp và viêm cột sống dính khớp. Nó cũng có thể được sử dụng để giảm đau kinh nguyệt và giảm đau nhẹ đến trung bình kèm theo viêm (như viêm bao hoạt dịch, viêm gân, chấn thương mô mềm).

Trước phẫu thuật, Flurbiprofen có thể được sử dụng dưới dạng công thức nhãn khoa tại chỗ để ngăn ngừa chứng co đồng tử trong quá trình phẫu thuật.

Dược động học

Hấp thu

Flurbiprofen được hấp thu nhanh chóng và gần như hoàn toàn sau khi uống. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được từ 0,5 đến 4 giờ sau khi uống.

Phân bố

Flurbiprofen có khả năng rất ít tiếp xúc với sữa mẹ. Hơn 99% flurbiprofen được liên kết với albumin, một protein trong huyết tương. Điều đáng chú ý là flurbiprofen liên kết với một vị trí liên kết chính khác trên albumin so với các thuốc chống đông máu, sulfonamid và phenytoin.

Chuyển hóa

Quá trình chuyển hóa chủ yếu của flurbiprofen thông qua sự tương tác với enzyme cytochrome P450 2C9. Kết quả là flurbiprofen được chuyển hóa thành chất chuyển hóa chính là 4′-hydroxy-flurbiprofen. Tuy nhiên, chất chuyển hóa 4′-hydroxy-flurbiprofen ít có hoạt tính chống viêm trong các mô hình viêm ở động vật.

Thải trừ

Dưới 3% flurbiprofen được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu sau khi sử dụng. Khoảng 70% liều dùng flurbiprofen được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng thuốc mẹ và chất chuyển hóa. Thải trừ qua thận đóng góp đáng kể vào quá trình loại bỏ các chất chuyển hóa của flurbiprofen.

Thời gian bán hủy của R-flurbiprofen là khoảng 4,7 giờ và của S-flurbiprofen là khoảng 5,7 giờ.

Phương pháp sản xuất

Flurbiprofen được tổng hợp thông qua quá trình hóa hợp este Malonic giữa 2,4-Difluoronitrobenzene (1) và Dietyl metylmalonat (2), tạo ra Dietyl (3-flo-4-nitrophenyl)metylmalonat (3).

Tiếp theo, quá trình hydro hóa với xúc tác nhóm nitro tạo ra Dietyl (4-amino-3-fluorophenyl)metylmalonat (4). Sau đó, phản ứng Sandmeyer giữa muối diazonium và benzen (5) tạo thành 2-Methyl-2-(2-fluoro-1,1′-biphenyl-4-yl)malonic acid diethyl ester (6).

Quá trình xà phòng hóa este tạo ra axit 2-(2-Fluorobiphenyl-4-yl)-2,3-dimetylbutanedioic (7). Cuối cùng, việc đun sôi trong axit gây quá trình khử carboxyl, hoàn thành quá trình tổng hợp Flurbiprofen (8).

Độc tính ở người

Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm đau bụng, táo bón, tiêu chảy, khó tiêu, đầy hơi, chảy máu đường tiêu hóa, thủng đường tiêu hóa, buồn nôn, loét dạ dày, nôn, bất thường chức năng thận, thiếu máu, chóng mặt, phù nề, xét nghiệm chức năng gan bất thường, nhức đầu, thời gian chảy máu kéo dài, ngứa, phát ban và ù tai.

Mặc dù hiếm khi được ghi nhận trong trường hợp sử dụng Flurbiprofen, các phản ứng dị ứng có thể xảy ra với tần suất tương đối cao đối với dẫn xuất axit propionic liên quan.

Các triệu chứng của quá liều Flurbiprofen có thể bao gồm buồn nôn, nôn, đau dạ dày, chóng mặt, buồn ngủ, phân đen hoặc có máu, ho ra máu, tiểu ít hơn bình thường hoặc không tiểu, thở nông, ngất xỉu hoặc hôn mê.

Tính an toàn

Vào tháng 10 năm 2020, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) yêu cầu cập nhật nhãn thuốc cho tất cả các loại thuốc chống viêm không steroid để cung cấp thông tin về nguy cơ mắc các vấn đề về thận ở trẻ sơ sinh, gây ít nước ối. Họ khuyến cáo phụ nữ mang thai nên tránh sử dụng NSAID ở tuần thứ 20 hoặc sau tuần thứ 20 của thai kỳ.

Tương tác với thuốc khác

Flurbiprofen có thể làm giảm tác dụng của thuốc lợi tiểu, thuốc ức chế men chuyển và thuốc đối kháng thụ thể Angiotensin II. Đối với bệnh nhân có suy giảm chức năng thận, việc sử dụng đồng thời thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc đối kháng thụ thể Angiotensin II và Flurbiprofen có thể tăng nguy cơ suy giảm chức năng thận, dẫn đến suy thận cấp.

Sự kết hợp sử dụng NSAID và Glycoside tim có thể gây trầm trọng thêm bệnh suy tim, giảm độ lọc cầu thận và tăng nồng độ Glycoside trong huyết tương.

NSAID cũng có khả năng tăng tác dụng của thuốc chống đông như Warfarin.

Việc sử dụng đồng thời Flurbiprofen với Aspirin hoặc thuốc chống kết tập tiểu cầu có thể tăng nguy cơ chảy máu dạ dày-ruột.

Flurbiprofen cũng tương tác với các thuốc ức chế tái thu hồi chọn lọc Serotonin, Corticosteroid, có khả năng tăng nguy cơ chảy máu đường tiêu hoá.

Ngoài ra, Flurbiprofen cũng làm giảm quá trình thải trừ Lithium qua thận khi dùng chung và có thể tăng độc tính của Methotrexate khi sử dụng đồng thời.

Khi sử dụng Flurbiprofen chung với Cyclosporin hoặc Tacrolimus, có nguy cơ tăng gây độc cho thận.

Việc sử dụng đồng thời hai loại NSAID, bao gồm cả thuốc ức chế Cyclooxygenase-2, cũng tăng nguy cơ tác dụng phụ.

Flurbiprofen cũng có thể tương tác với kháng sinh nhóm Quinolone, gây nguy cơ co giật.

Khi sử dụng Flurbiprofen cùng với Zidovudine, có thể tăng nguy cơ độc tính huyết học.

Lưu ý khi sử dụng Flurbiprofen

Khi sử dụng Flurbiprofen, cần lưu ý rằng các chất ức chế COX-2 chọn lọc có thể tăng nguy cơ mắc các biến cố tim mạch nghiêm trọng ở một số bệnh nhân. Flurbiprofen cũng có khả năng làm tăng huyết áp và/hoặc gây giữ nước và phù nề. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng với những bệnh nhân bị giữ nước hoặc suy tim. Nguy cơ nhiễm độc đường tiêu hoá bao gồm chảy máu, loét và thủng, cũng như tổn thương thận trực tiếp, bao gồm hoại tử nhú thận. Ngoài ra, phản ứng phản vệ và phản ứng da nghiêm trọng như viêm da tróc vảy, hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc cũng có thể xảy ra.

Một vài nghiên cứu của Flurbiprofen trong Y học

Flurbiprofen: đánh giá các đặc tính dược lý và sử dụng điều trị trong các bệnh thấp khớp

*Flurbiprofen: evaluation of pharmacological properties and therapeutic use in rheumatic diseases*

Flurbiprofen, một dẫn xuất của axit phenylalkanoic, là một chất chống viêm, hạ sốt, giảm đau không steroid được ủng hộ sử dụng trong viêm khớp dạng thấp, bệnh thoái hóa khớp, viêm cột sống dính khớp và các tình trạng bệnh kèm theo.

Dữ liệu đã công bố cho thấy rằng flurbiprofen 120 đến 150 mg mỗi ngày có hiệu quả tương đương với liều điều trị của aspirin (3 đến 4 g) trong bệnh viêm khớp dạng thấp, nhưng thường gây ra ít tác dụng phụ hơn.

Flurbiprofen 150 đến 300 mg dường như tương đương với 75 đến 150 mg indomethacin trong viêm khớp dạng thấp và bệnh thoái hóa khớp, và có thể so sánh với phenylbutazone hoặc indomethacin trong viêm cột sống dính khớp.

So với các NSAID khác, flurbiprofen có vẻ hiệu quả như ibuprofen, naproxen hoặc sulindac, nhưng thường gây ra nhiều tác dụng phụ hơn.

Tài liệu tham khảo

Brogden RN, Heel RC, Speight TM, Avery GS. Flurbiprofen: a review of its pharmacological properties and therapeutic use in rheumatic diseases. Drugs. 1979 Dec;18(6):417-38. doi: 10.2165/00003495-197918060-00001. PMID: 391529.
Drugbank, Flurbiprofen, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
Pubchem, Flurbiprofen, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội