Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Fluoxetin

Tên danh pháp theo IUPAC

N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine

Nhóm thuốc

Thuốc chống trầm cảm hai vòng

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N06 – Thuốc hưng thần

N06A – Thuốc chống trầm cảm

N06AB – Các thuốc ức chế tái thu nhập Serotonin có chọn lọc

N06AB03 – Fluoxetin

Mã UNII

01K63SUP8D

Mã CAS

54910-89-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C17H18F3NO

Phân tử lượng

309.33 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt tôpô: 21.3 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 22

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 193 – 197 °C

Điểm sôi: 395.1°C ở 760mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.159 g/cm3

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 1107.4 cm-1

Độ tan trong nước: 0.0017 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 9.8

Chu kì bán hủy: 2 – 3 ngày

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: Khoảng 95%

Cảm quan

Fluoxetin có dạng bột kết tinh màu trắng, không tan trong nước.

Dạng bào chế

Viên nang: 10 mg; 20 mg.

Dung dịch uống: 20 mg/5 ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Fluoxetin nên được bảo quản trong bao bì gốc của nhà sản xuất, để ở nhiệt độ phòng, tránh ánh sáng và hơi ẩm.

Nguồn gốc

Fluoxetin được phát hiện tại Eli Lilly and Company vào năm 1970 dưới sự hợp tác giữa Bryan Molloy và Robert Rathbun.

Vào thời điểm này, người ta đã biết rằng thuốc kháng histamin diphenhydramine có một số đặc tính tương tự như thuốc chống trầm cảm. Theo đó, 3-Phenoxy-3-phenylpropylamine – có cấu trúc tương tự như diphenhydramine, được lấy làm điểm khởi đầu để tổng hợp các dẫn xuất của nó, với hy vọng tìm ra một dẫn xuất chỉ ức chế tái hấp thu serotonin.

Trong thử nghiệm được thực hiện bởi Jong-Sir Horng vào tháng 5 năm 1972, fluoxetin được phát hiện là chất ức chế tái hấp thu serotonin mạnh nhất và có chọn lọc nhất trong hàng loạt các dẫn xuất được thử nghiệm.

David T.Wong đã xuất bản bài báo đầu tiên về fluoxetin vào năm 1974. Một năm sau, nó được đặt tên hóa học chính thức là fluoxetin và Eli Lilly and Company đã đặt tên thương mại là Prozac. Đến tháng 2 năm 1977, công ty này đã nộp đơn đăng ký Thuốc Mới cho Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA).

Dược lý và cơ chế hoạt động

Fluoxetin có tác dụng ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin tại màng trước synap của các tế bào thần kinh serotoninergic. Tác dụng này làm tăng nồng độ serotonin đến màng sau synap, từ đó cải thiện các triệu chứng trầm cảm ở bệnh nhân.

Chất chuyển hóa chính của fluoxetin là norfluoxetin cũng có tác dụng tương tự, do đó hiệu quả làm tăng nồng độ serotonin của thuốc rất mạnh.

Mặc dù có khả năng làm tăng nhanh nồng độ serotonin tại khe synap serotonergic, tuy nhiên hiệu quả cải thiện các triệu chứng trầm cảm trên lâm sàng ở bệnh nhân lại rất chậm, thường phải từ 3 – 5 tuần. Do đó, fluoxetin không có hiệu quả cấp tính trong trường hợp trầm cảm nặng.

Khác với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng cũ hoặc một vài thuốc chống trầm cảm khác. Liều điều trị của fluoxetin chỉ có tác dụng ức chế chọn lọc trên kênh tái hấp thu serotonin mà ít có tác dụng trên các thụ thể khác như kháng histamin, kháng cholinergic hoặc chẹn α1-adrenergic.

Vì vậy, các nguy cơ tác dụng phụ như khô miệng, mờ mắt, bí tiểu, táo bón, hạ huyết áp tư thế đứng hoặc buồn ngủ… ít gặp khi sử dụng điều trị với fluoxetin.

Ứng dụng trong y học

Trầm cảm

Các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh fluoxetin có tác dụng tích cực trong điều trị cấp tính và duy trì rối loạn trầm cảm nặng ở người lớn, cũng như trẻ em từ 8 đến 18 tuổi.

Theo đó, fluoxetin có hiệu quả tương tự như thuốc chống trầm cảm ba vòng nhưng có khả năng dung nạp tốt hơn. Ngoài ra, fluoxetin cũng có hiệu quả trong dự phòng tái phát trầm cảm.

Theo phân tích mạng lưới các thử nghiệm lâm sàng, fluoxetin có thể thuộc nhóm thuốc chống trầm cảm có hiệu quả kém. Tuy nhiên, khả năng chấp nhận của nó cao hơn bất kỳ thuốc chống trầm cảm nào khác, ngoại trừ agomelatine.

Chứng rối loạn ám ảnh cưỡng chế

Trong hai thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm ngẫu nhiên ở giai đoạn III, fluoxetin tỏ ra có hiệu quả trong điều trị rối loạn ám ảnh cưỡng chế (OCD). Theo đó, 47% bệnh nhân được điều trị bổ sung bằng liều fluoxetin cao nhất đã “cải thiện nhiều” hoặc “cải thiện rất nhiều”, so với 11% ở nhóm giả dược sau 13 tuần điều trị.

Học viện Tâm thần Trẻ em và Vị thành niên Hoa Kỳ đã tuyên bố rằng, các SSRI (bao gồm fluoxetin) nên được sử dụng như liệu pháp đầu tay ở trẻ em, kết hợp với liệu pháp hành vi nhận thức (CBT) để điều trị OCD ở mức độ từ trung bình đến nặng.

Rối loạn hoảng sợ

Kết quả từ 2 thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III cũng đã chứng minh hiệu quả của fluoxetin trên những bệnh nhân được chẩn đoán mắc chứng rối loạn hoảng sợ, có hoặc không có chứng sợ hãi.

Theo đó, ở thử nghiệm đầu tiên, 42% bệnh nhân trong nhóm được điều trị bằng fluoxetin không bị các cơn hoảng loạn vào cuối nghiên cứu, so với 28% ở nhóm dùng giả dược.

Trong thử nghiệm thứ hai, 62% bệnh nhân trong nhóm được điều trị bằng fluoxetin không còn cơn hoảng sợ vào cuối nghiên cứu, so với 44% ở nhóm dùng giả dược.

Chứng ăn không kiểm soát

Một đánh giá có hệ thống năm 2011 gồm 7 thử nghiệm hiệu quả của fluoxetin trong điều trị chứng ăn vô độ. kết quả cho thấy, 6 trong số đó có sự giảm đáng kể các triệu chứng như nôn mửa và ăn uống vô độ. Tuy nhiên, không có sự khác biệt giữa các nhóm điều trị khi fluoxetin và liệu pháp tâm lý được so sánh với liệu pháp tâm lý đơn thuần.

Rối loạn tâm thần tiền kinh nguyệt

Fluoxetin được sử dụng trong điều trị chứng rối loạn tiền kinh nguyệt. Theo đó, fluoxetin có hiệu quả ở mức liều 20 mg/ngày, mặc dù liều 10 mg/ngày cũng đã được kê đơn một cách hiệu quả.

Sự hung hăng bốc đồng

Fluoxetin được coi là một loại thuốc đầu tay để điều trị chứng bốc đồng cường độ thấp, thông qua làm giảm hành vi hung hăng ở bệnh nhân rối loạn bùng phát gián đoạn và rối loạn nhân cách ranh giới.

Ngoài ra, fluoxetin cũng có khả năng làm giảm hành vi bạo lực gia đình ở những người nghiện rượu có tiền sử hành vi như vậy.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, fluoxetin được hấp thu tốt ở đường tiêu hóa và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Sinh khả dụng của thuốc khoảng 95% và nồng độ đạt đỉnh trong huyết tương trong vòng 6 – 8 giờ.

Phân bố

Fluoxetin có khả năng phân bố rộng khắp cơ thể với thể tích phân bố khoảng 35 L/kg. Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của thuốc xấp xỉ 95%.

Chuyển hóa

Fluoxetin được chuyển hóa mạnh ở gan thông qua enzym CYP2D6. Chất chuyển hóa tạo thành là norfluoxetin vẫn còn hoạt tính.

Thải trừ

Cả fluoxetin và chất chuyển hóa norfluoxetin đều được thải trừ rất chậm qua nước tiểu với thời gian bán thải lần lượt là 2 – 3 ngày và 7 – 9 ngày. Hơn nữa, sau khi dùng liều nhắc lại, tốc độ thải trừ giảm đi và thời gian bán thải của fluoxetin tăng lên khoảng 4 – 5 ngày.

Thời gian bán thải của thuốc không thay đổi đáng kể ở người cao tuổi hoặc người bị suy giảm chức năng thận. Tuy nhiên, vì thuốc có thời gian bán thải tương đối dài và biến đổi không tuyến tính sau khi dùng dài ngày.

Do đó, nghiên cứu đối với một liều duy nhất không đủ để loại trừ khả năng dược động học của fluoxetin bị biến đổi ở người cao tuổi hoặc người bị suy giảm chức năng thận.

Ở người xơ gan do rượu, thời gian bán thải của fluoxetin dài hơn gần gấp đôi so với người bình thường. Theo đó, cơ chế thay đổi thời gian bán thải của thuốc khi dùng liều nhắc lại là do fluoxetin ức chế enzym cytochrom P4502D6. Điều này đặc biệt quan trọng đối với những người bệnh có lượng enzym gan ở mức độ rất thấp, và biểu hiện này có tính di truyền.

Ngoài ra, những người bệnh thiếu enzym CYP2D6 thường có thời gian bán thải và diện tích dưới đường cong tăng gấp 3 lần so với người bình thường.

Độc tính ở người

Trong một báo cáo gồm 234 trường hợp quá liều fluoxetin, người ta kết luận rằng các triệu chứng do quá liều fluoxetin nói chung là nhẹ và thời gian tiến triển ngắn. Các triệu chứng xảy ra khi quá liều phổ biến nhất bao gồm buồn ngủ, run, nhịp tim nhanh, buồn nôn và nôn.

Mặt khác, có một trường hợp bệnh nhân đã uống 1400 mg fluoxetin để tự tử và kết quả là, bệnh nhân bị co giật toàn thân trong 3 giờ sau đó. Hơn nữa trong một trường hợp khác, một bệnh nhân 14 tuổi uống 1,2 g fluoxetin và sau đó bị co giật tăng trương lực/ co giật, các triệu chứng phù hợp với hội chứng serotonin và tiêu cơ vân, mặc dù bệnh nhân không bị tổn thương thận kéo dài.

Tính an toàn

Tự tử

Các dữ liệu về fluoxetin ít hơn so với các thuốc chống trầm cảm nói chung. Vào năm 2004, FDA đã phải kết hợp kết quả của 295 thử nghiệm đối với 11 loại thuốc chống trầm cảm để thu được kết quả có ý nghĩa thống kê. Theo đó, việc sử dụng fluoxetin ở trẻ em làm tăng tỷ lệ tự tử lên 50%, nhưng làm giảm tỷ lệ tự tử ở người lớn khoảng 30%.

Mặt khác, một nghiên cứu công bố vào tháng 5 năm 2009 cho thấy rằng, fluoxetin có nhiều khả năng làm tăng hành vi tự sát nói chung. Theo đó, 14,7% bệnh nhân (n = 44) sử dụng fluoxetin có các trường hợp tự tử, so với 6,3% ở nhóm trị liệu tâm lý và 8,4% ở nhóm điều trị kết hợp.

Tương tự, phân tích do MHRA của Anh thực hiện cho thấy các sự kiện liên quan đến tự tử ở trẻ em và thanh thiếu niên khi sử dụng fluoxetin tăng 50% so với những người dùng giả dược, tuy nhiên con số này không có ý nghĩa thống kê. Do đó, fluoxetin không làm thay đổi tỷ lệ tự tử ở người lớn và giảm 50% ý định tự tử một cách có ý nghĩa thống kê.

Rối loạn chức năng tình dục

Rối loạn chức năng tình dục là một số tác dụng phụ thường gặp nhất khi điều trị bằng fluoxetin và các SSRI khác. Các rối loạn bao gồm mất ham muốn tình dục, rối loạn cương dương ở nam giới, thiếu chất bôi trơn âm đạo ở phụ nữ và chứng lãnh cảm.

Mặc dù các thử nghiệm lâm sàng ban đầu cho thấy tỷ lệ rối loạn chức năng tình dục tương đối thấp, nhưng các nghiên cứu gần đây hơn cho thấy tỷ lệ này là > 70%.

Vào ngày 11/6/2019, Ủy ban Đánh giá Rủi ro Cảnh giác Dược của Cơ quan Dược phẩm Châu Âu đã kết luận có thể có mối liên quan giữa việc sử dụng SSRI và rối loạn chức năng tình dục kéo dài, vẫn tồn tại mặc dù đã ngừng sử dụng thuốc. Theo đó, cả fluoxetin và nhãn của những loại thuốc này phải được cập nhật để bao gồm một cảnh báo.

Hội chứng ngưng thuốc chống trầm cảm

Thời gian bán thải dài hơn của fluoxetin làm cho việc phát triển hội chứng ngừng thuốc ít gặp hơn, đặc biệt so với thuốc chống trầm cảm có thời gian bán hủy ngắn hơn như paroxetine.

Mặc dù đã có khuyến cáo giảm liều từ từ với thuốc chống trầm cảm có thời gian bán hủy ngắn, tuy nhiên việc giảm liều có thể không cần thiết đối với fluoxetin.

Khoảng QT

Fluoxetin có thể ảnh hưởng đến các dòng tín hiệu điện thế mà tế bào cơ tim sử dụng để điều phối sự co bóp của chúng. Do đó, điều này có thể làm kéo dài khoảng QT trong những trường hợp nhất định.

Khi dùng fluoxetin cùng với các thuốc có khả năng kéo dài khoảng QT, hoặc với những người dễ mắc hội chứng QT kéo dài, sẽ có một nguy cơ nhỏ về nhịp tim bất thường nhưng có thể gây tử vong như xoắn đỉnh.

Kể từ năm 2019, trang web tham chiếu về thuốc CredibleMeds đã liệt kê fluoxetin có thể dẫn đến nguy cơ loạn nhịp tim có điều kiện. Tuy nhiên, nghiên cứu sâu hơn về nhiều loại thuốc SSRI đã ghi nhận fluoxetin không làm thay đổi khoảng QT và tác dụng trên điện thế hoạt động của tim không có ý nghĩa lâm sàng.

Thai kỳ

Việc tiếp xúc với thuốc chống trầm cảm nói chung và fluoxetin nói riêng, có liên quan đến sự giảm thời gian mang thai trung bình khoảng ba ngày, đồng thời tăng 55% nguy cơ sinh non, trẻ sơ sinh nhẹ cân hơn (khoảng 75g) và điểm Apgar thấp hơn (< 0,4 điểm).

Hơn nữa, các nghiên cứu cho thấy có 30 – 36% nguy cơ dị tật tim bẩm sinh ở trẻ em có mẹ được kê đơn fluoxetin trong thời kỳ mang thai. Ngoài ra, việc sử dụng fluoxetin trong ba tháng đầu tiên của thai kỳ có liên quan đến tỷ lệ dị tật tim vách ngăn tăng khoảng 38 – 65%.

Tương tác với thuốc khác

Không nên dùng đồng thời fluoxetin với các chất ức chế monoamin oxidase khác như furazolidon, procarbazin và selegilin. Nguyên nhân được cho là có nguy cơ gây lú lẫn, kích động, sốt cao, co giật nặng, những triệu chứng ở đường tiêu hóa hoặc cơn tăng huyết áp.

Fluoxetin có khả năng ức chế mạnh các enzym cytochrom P450 2D6 ở gan. Do đó, việc sử dụng đồng thời với các thuốc chuyển hóa nhờ enzym này và có chỉ số điều trị hẹp (chẳng hạn như vinblastin, flecainid, encainid, carbamazepin và thuốc chống trầm cảm 3 vòng) thì phải bắt đầu hoặc giảm liều của các thuốc này. Hơn nữa, cần áp dụng trong trường hợp đã dùng fluoxetin trong vòng 5 tuần trước đó.

Sử dụng fluoxetin đồng thời với các thuốc kích thích giải phóng serotonin có thể gây ra hội chứng cường serotonin. Các biểu hiện bao gồm kích động, ảo giác, hôn mê, tăng thân nhiệt, buồn nôn, nôn, tiêu chảy.

Nồng độ trong huyết tương của các thuốc chống trầm cảm 3 vòng, maprotiline hoặc trazodone có thể tăng lên gấp đôi khi sử dụng đồng thời với fluoxetin. Do đó,  bác sĩ khuyên nên giảm khoảng 50% liều của các thuốc này khi sử dụng đồng thời với fluoxetin.

Sự kết hợp của fluoxetin với diazepam có thể kéo dài thời gian bán thải của diazepam, tuy nhiên các đáp ứng sinh lý và tâm lý vận động có thể không bị ảnh hưởng.

Các thuốc có khả năng liên kết nhiều với protein huyết tương như thuốc chống đông máu, digitalis hoặc digitoxin, có thể bị đẩy ra khỏi vị trí liên kết protein khi sử dụng đồng thời với fluoxetin, làm tăng nồng độ các thuốc tự do trong huyết tương và tăng tác dụng phụ.

Nồng độ trong huyết tương của phenytoin có thể bị tăng lên khi dùng đồng thời với fluoxetin, dẫn đến ngộ độc. Do đó, cần theo dõi chặt chẽ nồng độ phenytoin trong huyết tương trong quá trình sử dụng.

Fluoxetin có thể làm tăng/giảm nồng độ của lithi trong máu, và đã có trường hợp ngộ độc lithi xảy ra. Do đó, cần theo dõi nồng độ huyết tương của lithi trong quá trình sử dụng.

Lưu ý khi sử dụng Fluoxetin

Tránh dùng fluoxetin đồng thời với các chất ức chế MAO và chỉ nên bắt đầu dùng các thuốc ức chế MAO khi fluoxetin đã được thải trừ hoàn toàn, trong vòng ít nhất 5 tuần.

Cần giảm liều fluoxetin cho người bệnh có bệnh gan hoặc bị suy giảm chức năng gan.

Cần thận trọng khi sử dụng fluoxetin cho trẻ em hoặc thiếu niên dưới 18 tuổi vì thuốc có liên quan đến ý định hoặc hành vi tự tử.

Fluoxetin có thể gây buồn ngủ, suy giảm khả năng suy xét, phán đoán cũng như suy nghĩ hoặc khả năng vận động. Do đó, nên phải thận trọng khi lái xe, vận hành máy hoặc những công việc cần sự tỉnh táo.

Fluoxetin có thể gây chóng mặt hoặc nhức đầu, do đó không nên đứng dậy đột ngột khi đang ở tư thế nằm hoặc ngồi.

Fluoxetin có khả năng gây hạ đường huyết ở bệnh nhân bị đái tháo đường.

Thận trọng đối với người bệnh có tiền sử động kinh do fluoxetin có thể hạ thấp ngưỡng co giật.

Một vài nghiên cứu của Fluoxetin trong Y học

Một thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược về fluoxetin ở những bệnh nhân bị rối loạn bùng phát gián đoạn

Cơ sở

Rối loạn bùng phát gián đoạn (IED) là một chứng rối loạn gây hấn bốc đồng ảnh hưởng đến 7,3% dân số Hoa Kỳ trong một thời gian nào đó của cuộc đời. Vì rối loạn chức năng hệ thống serotonergic (5-HT) trung ương có liên quan đến hành vi hung hăng bốc đồng, việc tăng cường dược lý của hoạt động 5-HT sẽ làm giảm hành vi hung hăng bốc đồng ở những người bị IED.

Phương pháp

Một thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược về chất ức chế hấp thu 5-HT chọn lọc fluoxetin được tiến hành trên 100 cá nhân có IED (tiêu chuẩn chẩn đoán nghiên cứu) và tiền sử hiện tại của hành vi hung hăng bốc đồng.

Thước đo hiệu quả chính là điểm số gây hấn từ Thang đo hành động quá khích đã được sửa đổi (OAS-M) để sử dụng cho bệnh nhân ngoại trú. Các thước đo hiệu quả thứ cấp bao gồm điểm khó chịu từ OAS-M và thang điểm Cải thiện Ấn tượng Toàn cầu Lâm sàng (CGI-I). Nghiên cứu diễn ra từ tháng 7 năm 1990 đến tháng 7 năm 1999.

Kết quả

Điều trị bằng fluoxetin dẫn đến giảm liên tục mức độ gây hấn OAS-M và điểm số cáu kỉnh OAS-M, rõ ràng ngay từ tuần thứ 2 (p <0,01 đối với tính hung hăng và p <0,001 đối với tính cáu kỉnh ở điểm cuối). Fluoxetin cũng cao hơn giả dược về tỷ lệ người đáp ứng trên CGI-I (p <0,001).

Kiểm tra kỹ hơn dữ liệu cho thấy rằng việc thuyên giảm hoàn toàn hoặc một phần các hành vi hung hăng bốc đồng, như được phản ánh bởi tiêu chí A cho IED, xảy ra ở 46% đối tượng được điều trị bằng fluoxetin.

Fluoxetin không có tác dụng chống trầm cảm hoặc chống lo âu, và tác dụng của nó đối với sự hung hăng bốc đồng không bị ảnh hưởng bởi sự hiện diện của các triệu chứng trầm cảm hoặc lo lắng hiện tại.

Kết luận

Điều trị bằng fluoxetin có tác dụng chống bốc đồng rõ ràng ở những người hung hăng bốc đồng bị IED. Tuy nhiên, trong khi tác dụng chống hung hăng của fluoxetin có vẻ mạnh mẽ, chúng dẫn đến sự thuyên giảm hoàn toàn hoặc một phần IED ở dưới 50% đối tượng được điều trị bằng fluoxetin.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Coccaro, E. F., Lee, R. J., & Kavoussi, R. J. (2009). A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of fluoxetin in patients with intermittent explosive disorder. The Journal of clinical psychiatry, 70(5), 653–662. https://doi.org/10.4088/JCP.08m04150
2. 2. Drugbank, Fluoxetin, truy cập ngày 27 tháng 5 năm 2022.
3. 3. Pubchem, Fluoxetin, truy cập ngày 27 tháng 5 năm 2022.
4. 4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội