Danh pháp

Tên chung quốc tế

Fludrocortisone

Tên danh pháp theo IUPAC

(8S,9R,10S,11S,13S,14S,17R)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one

Nhóm thuốc

Mineralocorticoide

Mã ATC

H – Chế phẩm nội tiết tố toàn thân, trừ. hormone giới tính và insulin

H02 – Corticosteroid dùng toàn thân

H02A – Corticosteroid dùng toàn thân, đơn giản

H02AA – Mineralocorticoid

H02AA02 – Fludrocortison

Mã UNII

U0476M545B

Mã CAS

127-31-1

Xếp hạng phân loại cho phụ nữ có thai

AU TGA loại : C

US FDA loại : C

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 21 H 29 F O 5

Phân tử lượng

380,4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Fludrocortisone, còn được gọi là 9α-fluorocortisol (9α-fluorohydrocortisone) hoặc 9α-fluoro-11β,17α,21-trihydroxypregn-4-ene-3,20-dione, là một steroid tổng hợp và là dẫn xuất halogen hóa của cortisol ( 11β ,17α,21-trihydroxypregn-4-ene-3,20-dione).

Cụ thể, đó là một biến thể của cortisol với một nguyên tử flo được thay thế cho một nguyên tử hydro ở vị trí C9α.

Flo là một đồng vị sinh học tốt cho hydro vì nó có kích thước tương tự nhau, sự khác biệt chính là độ âm điện.

Dạng axetat của fludrocortisone, fludrocortisone axetat, là este axetat C21 của fludrocortisone, và được thủy phân thành fludrocortisone trong cơ thể.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận:6

Số liên kết có thể xoay:2

Diện tích bề mặt tôpô:94,8 Ų

Số lượng nguyên tử nặng:27

Các tính chất đặc trưng

Nhiệt độ nóng chảy: 220 đến 230°C

Độ hòa tan trong nước: Trong nước , 140 mg/L ở 25 °C

Áp suất hơi: 1,65X10-13 mm Hg ở 25 °C (est)

Khả năng liên kết protein: cao

Thời gian bán hủy: 3.5 giờ

Cảm quan

Fludrocortisone thường có dạng bột tinh thể trắng hoặc gần trắng. Fludrocortisone ít tan trong nước. Điều này có thể gây khó khăn trong việc tạo ra các dạng dược phẩm uống hoặc hòa tan. Fludrocortisone có thể hòa tan trong nhiều dung môi hữu cơ như metanol, ethanol và acetonitrile.

Dạng bào chế

Viên nén fludrocortison acetat hàm lượng 0,1 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Fludrocortisone

Độ ổn định

Fludrocortisone có thể bị phân hủy dưới ánh sáng mạnh, nhiệt độ cao và điều kiện ẩm ướt. Điều này có thể dẫn đến giảm hiệu quả của thuốc hoặc thậm chí tạo ra các sản phẩm phân hủy có thể gây hại. Do đó, cần tuân theo các hướng dẫn về lưu trữ và bảo quản từ nhà sản xuất hoặc chuyên gia y tế.

Điều kiện bảo quản

Nhiệt độ: Fludrocortisone thường nên được lưu trữ ở nhiệt độ phòng, khoảng từ 20 đến 25°C (68 đến 77°F).

Ánh sáng: Nên tránh tiếp xúc trực tiếp với ánh sáng mặt trời hoặc nguồn sáng mạnh.

Độ ẩm: Cần tránh tiếp xúc với độ ẩm cao hoặc môi trường ẩm ướt, vì điều này có thể gây phân hủy hoặc làm giảm hiệu quả của thuốc.

Nguồn gốc

Những năm 1940 – 1950

Trong giai đoạn này, các nhà nghiên cứu đã phát triển một loạt các hợp chất corticosteroid tổng hợp để điều trị các tình trạng liên quan đến thiếu hụt corticosteroid. Mục tiêu là tạo ra các hợp chất có khả năng ức chế miễn dịch và giữ nước để điều trị tình trạng thiếu hụt natri và áp lực thấp.

Năm 1953, Fludrocortisone lần đầu được mô tả trong tài liệu.

Vào năm 1954, Fludrocortisone được đưa vào sử dụng trong y tế (dưới dạng este axetat).

Đây là loại corticosteroid tổng hợp đầu tiên được bán trên thị trường, sau đó là sự ra đời của cortisone vào năm 1948 và hydrocortisone (cortisol) vào năm 1951.

Những năm 1950 – 1960
Trong khoảng thời gian này, Fludrocortisone acetate đã được phát triển và chứng minh khả năng ức chế miễn dịch và tác động lên hệ thống nước và điện giải trong cơ thể. Điều này khiến nó trở thành một lựa chọn quan trọng trong điều trị tình trạng thiếu hụt corticosteroid.

Hiện nay, Fludrocortisone tiếp tục được sử dụng rộng rãi trong điều trị các tình trạng như bệnh Addison, hạ huyết áp và các tình trạng khác liên quan đến cân bằng điện giải trong cơ thể.

Fludrocortisone cũng là thuốc có chứa thành phần là flo đầu tiên được bán trên thị trường.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Fludrocortisone là một mineralocorticoid tổng hợp được sử dụng để thay thế aldosterone nội sinh trong các tình trạng dẫn đến tổng hợp nội sinh bị thiếu hoặc không đầy đủ.

Fludrocortisone tác động lên thận để tăng cả quá trình tái hấp thu natri và bài tiết kali.

Do tác dụng của nó được phát huy ở cấp độ phiên mã, nên một liều duy nhất fludrocortisone có thể có tác dụng trong vòng 1-2 ngày mặc dù thời gian bán hủy của thuốc trong huyết tương khá ngắn.

Tương tự như các corticosteroid toàn thân khác, fludrocortisone có thể gây che dấu các dấu hiệu nhiễm trùng bằng cách ức chế phản ứng miễn dịch bình thường – nhiễm trùng xảy ra trong quá trình điều trị bằng fludrocortisone nên được điều trị kịp thời bằng liệu pháp kháng sinh thích hợp.

Cơ chế hoạt động

Aldosterone hay còn gọi là mineralocorticoid nội sinh, được sản xuất trong zona glomerulosa của vỏ thượng thận – nó tác động lên các thụ thể mineralocorticoid ở thận để tăng tái hấp thu natri và bài tiết kali, từ đó giúp điều chỉnh thành phần điện giải trong huyết tương và huyết áp.

Trong tình trạng suy thượng thận, chẳng hạn như bệnh Addison, aldosterone không được sản xuất (hoặc được sản xuất với số lượng không đủ) và phải được thay thế bằng các mineralocorticoid ngoại sinh như fludrocortisone.

Fludrocortisone liên kết với các thụ thể mineralocorticoid gây ra những thay đổi đối với phiên mã DNA và dịch mã protein dẫn đến tăng mật độ kênh natri ở phía đỉnh của tế bào ống thận và tăng mật độ Na + -K + -ATPase ở phía đáy .

Sự gia tăng mật độ thụ thể mineralocorticoid dẫn đến tăng nồng độ Na+ trong huyết tương, và do đó làm tăng huyết áp, cũng như giảm nồng độ kali huyết tương. Fludrocortisone cũng có thể tác động trực tiếp lên nồng độ natri huyết tương thông qua tác động tại chất trao đổi Na + -H + có trong màng đỉnh của tế bào ống thận.

Fludrocortisone cũng tác động lên các thụ thể glucocorticoid, mặc dù có ái lực thấp hơn nhiều – hiệu lực glucocorticoid của fludrocortisone gấp khoảng 5-10 lần so với cortisol nội sinh, trong khi hiệu lực của mineralocorticoid của nó cao hơn 200-400 lần.

Ứng dụng trong y học của Fludrocortisone

Fludrocortisone đã được sử dụng trong điều trị thay thế suy vỏ thượng thận thứ phát và nguyên phát (addison).

Fludrocortisone được sử dụng chủ yếu để thay thế hormone aldosterone bị thiếu trong các dạng suy thượng thận khác nhau như bệnh Addison và dạng lãng phí muối cổ điển ( thiếu hụt 21-hydroxylase ) của chứng tăng sản thượng thận bẩm sinh .

Do tác dụng làm tăng nồng độ Na+ và do đó làm tăng thể tích máu, fludrocortisone là phương pháp điều trị đầu tiên đối với chứng không dung nạp tư thế đứng và hội chứng nhịp tim nhanh tư thế đứng (POTS).

Fludrocortisone cũng có thể dùng trong điều trị huyết áp thấp.

Fludrocortisone cũng là một xét nghiệm để chẩn đoán hội chứng Conn (u tuyến thượng thận tiết aldosterone), xét nghiệm ức chế fludrocortisone.

Với các bệnh nhân dùng fludrocortisone sẽ ức chế nồng độ aldosterone trong huyết thanh ở bệnh nhân bình thường, trong khi mức độ này sẽ vẫn tăng ở bệnh nhân của Conn.

Dược động học

Hấp thu

Sự hấp thu fludrocortison sau khi uống là nhanh chóng và đầy đủ. Các nghiên cứu dược động học đã ước tính Cmax là 0,0012 đến 0,20 μg/L với Tmax trong khoảng 0,5 đến 2 giờ.

AUC của fludrocortisone sau khi uống đã được ước tính thay đổi trong khoảng 1,22 đến 3,07 μg.h/L

Phân bố

Thể tích phân bố biểu kiến của fludrocortisone là 80-85 L. Sự phân bố vào CSF có vẻ tối thiểu – tỷ lệ quan sát được giữa nồng độ thuốc trong CSF so với nồng độ thuốc trong huyết tương là 1:6.

Fludrocortison là 70-80% protein liên kết trong huyết tương, chủ yếu là albumin và globulin gắn corticosteroid.

Chuyển hóa

Có rất ít thông tin liên quan đến con đường chuyển hóa cụ thể trên in vivocủa fludrocortison.

Quá trình 9α-flo hóa của fludrocortison được đơn giản hóa hơn các quá trình chuyển hóa so với các corticosteroid khác.

Quá trình oxy hóa thông qua 11-hydroxysteroid dehydrogenase đã được quan sát thấy, phản ứng này bị suy giảm đáng kể do nhóm flo tạo ra “sự bảo vệ” khỏi quá trình oxy hóa 11β bởi các enzym này.

Việc giảm quá trình oxy hóa 11β được cho là một trong những lý do đằng sau tiềm năng mineralocorticoid của fludrocortisone.

Một nghiên cứu trong ống nghiệm đã chỉ tạo ra hai chất chuyển hóa sau khi ủ trong microsome gan người và bào tương, đó là 20β-dihydrofluorocortisol và 6β-hydroxyfluorocortisol.

Vì fludrocortison là một corticosteroid, một nhóm thuốc được biết là được chuyển hóa bởi hệ CYP3A, nên là hệ CYP3A có khả năng tham gia vào quá trình chuyển hóa của Fludrocortisone tuy nhiên sự tham gia này vẫn chưa có công bố cụ thể.

Đào thải

Khoảng 80% liều dùng fludrocortisone xuất hiện trong nước tiểu, 20% còn lại có khả năng được loại bỏ qua đường phân hoặc đường mật.

Thời gian bán hủy trong huyết tương của fludrocortison đã được báo cáo là dao động trong khoảng 1-3,5 giờ, mặc dù thông tin về thời gian bán hủy được báo cáo trong các đơn thuốc xấp xỉ 18-36 giờ.

Phương pháp sản xuất

Tổng hợp 9α-fluoroprednisolone:

Nguyên liệu khởi đầu chính thường là prednisolone, một corticosteroid tổng hợp. 9α-fluoroprednisolone là một bước quan trọng trong quá trình tổng hợp Fludrocortisone. Phản ứng thường được thực hiện bằng cách thay thế một nguyên tử hydro trong vị trí 9α của prednisolone bằng một nguyên tử flo.

Clo hóa và khử hydro:

Sau khi có 9α-fluoroprednisolone, một phản ứng clo hóa thường được thực hiện để thay thế một nguyên tử hydro ở vị trí 21 bằng một nguyên tử clo. Tiếp theo, quá trình dehydrogenation (loại bỏ hydro) thường được thực hiện để tạo ra Fludrocortisone có khả năng chất oxy hóa.

Lọc, bào chế dưới dạng muối Acetate

Fludrocortisone thường được bào chế dưới dạng acetate (fludrocortisone acetate) để cải thiện khả năng hòa tan và ổn định. Bước này liên quan đến phản ứng ester hóa để tạo ra dạng acetate của hợp chất.

Quy trình tinh chế và kiểm tra:

Sau khi tổng hợp, Fludrocortisone cần phải trải qua các bước tinh chế và kiểm tra chất lượng để đảm bảo tính chất và hiệu suất của sản phẩm cuối cùng.

Độc tính của Fludrocortisone

LD 50 đường uống của fludrocortisone ở chuột là >1g/kg.

Quá liều cấp tính của fludrocortison có khả năng dẫn đến các tác dụng phụ nguy hiểm.

Bệnh nhân dùng một liều lớn duy nhất nên được uống nhiều nước và nên theo dõi các chất điện giải trong huyết thanh, đặc biệt là kali và natri, và được điều trị thích hợp đối với bất kỳ sự mất cân bằng nào đang phát triển.

Tác dụng phụ:

Thường gặp

Thiếu kali máu, duy trì natri, gây phù, gia tăng áp lực máu.

Yếu cơ, giảm mật độ xương, co cơ, suy dinh dưỡng.

Khó tiêu, gây ra các tổn thương trên dạ dày tá tràng, viêm tụy, nhiễm nấm Candida, đau bao tử, viêm loét thực quản, chướng bụng.

Hiếm gặp

Hình thành cục máu đông, viêm mạch dẫn đến hoại tử mô.

Rối loạn tâm thần thể hiện qua cảm xúc không ổn định, mất ngủ, ngất.

Phản ứng da dị ứng, sưng đỏ, tăng thời gian lành vết thương, da mỏng, vết đốm xuất huyết.

Suy thượng thận, triệu chứng tương tự hội chứng Cushing, cân bằng nitơ âm tính, ức chế sự phát triển ở trẻ em, khả năng gây đái tháo đường, suy giảm khả năng đề kháng.

Thời gian lành vết thương kéo dài.

Tăng áp lực trong hộp sọ, gây ra nguy cơ nhiễm trùng tiềm ẩn như lao, viêm phổi, cũng có thể làm tăng hoặc ẩn đi các triệu chứng nhiễm khuẩn.

Tương tác của Fludrocortisone với thuốc khác

Cần hạn chế sự phối hợp giữa fludrocortisone và natalizumab để đảm bảo an toàn và hiệu quả.

Kết hợp Fludrocortisone với các thuốc amphotericin B / các thuốc lợi tiểu gây giảm kali cần theo dõi định kỳ nồng độ kali huyết để tránh tình trạng giảm kali quá mức.

Glycosid trợ tim digitalis: Có thể làm tăng độc tính của các thuốc digitalis. Cần theo dõi cả kali huyết và các biểu hiện điện tâm đồ.

Thuốc chống đông uống: Có thể dẫn đến xuất huyết tiềm ẩn, tăng hoặc giảm thời gian đông máu.

Estrogen, các thuốc tránh thai đường uống: tăng nồng độ và thời gian bán thải của fludrocortisone.

Steroid đồng hóa : Phối hợp cẩn trọng để tránh tình trạng phù, đặc biệt ở người có bệnh gan hoặc tim.

Khi kết hợp với barbiturat, phenytoin, rifampicin: Cần tăng liều corticoid để duy trì hiệu lực trong trường hợp người bị bệnh Addison và ghép thận.

Vắc xin: Tương tác có thể gây nguy cơ lan rộng bệnh, đặc biệt ở người có miễn dịch yếu do bệnh tiềm ẩn.

Thuốc chống đái tháo đường (insulin, sulfamid hạ glucose huyết…): Cần theo dõi glucose huyết và ceton huyết, điều chỉnh liều thuốc đái tháo đường khi sử dụng fludrocortisone.

Với salicylat: có thể làm giảm hiệu quả của salicylat hoặc tăng khả năng nhiễm độc salicylat. Kết hợp hai thuốc có thể tạo ra nguy cơ gây loét dạ dày và tăng nguy cơ nhiễm độc salicylat.

Thuốc hạ huyết áp và thuốc lợi tiểu: Tương tác có thể làm giảm hiệu quả của thuốc hạ huyết áp và thuốc lợi tiểu, gây mất kiểm soát huyết áp.

Thuốc chống viêm không steroid (NSAID): Fludrocortisone có thể tăng nguy cơ chảy máu và loét dạ dày – tá tràng khi kết hợp với NSAID.

Tương tác với thực phẩm

Khuyến nghị chế độ ăn hạn chế natri và bổ sung kali để giảm nguy cơ phù và tăng huyết áp.

Lưu ý khi dùng Fludrocortisone

Lưu ý và thận trọng chung

Bởi vì khả năng ức chế natri mạnh mẽ trong cơ thể, việc sử dụng fludrocortisone ngoài các chỉ định là không được khuyến nghị.

Fludrocortisone, một loại hormone mineralcorticoid, cũng có thể ảnh hưởng đến hoạt động của tuyến thượng thận hoặc gây ra sự tắc nghẽn trong trục tuyến yên – tuyến thượng thận, đặc biệt là ở những trường hợp liều lượng cao và trong khoảng thời gian kéo dài, đặc biệt ở trẻ nhỏ.

Corticosteroid có thể che dấu các dấu hiệu của nhiễm trùng trong quá trình điều trị, làm suy yếu hệ thống miễn dịch và làm cho nhiễm trùng có khả năng lan rộng.

Hãy cẩn trọng trong những tình trạng như loãng xương, sau phẫu thuật nối thông ruột, bệnh tâm thần, loét dạ dày tá tràng, lao, đái tháo đường, tăng huyết áp, suy tim, Herpes mắt, viêm loét đại tràng không đặc hiệu, suy thận và nhược cơ.

Ở trẻ em đang dùng corticosteroid để ức chế miễn dịch, việc tiếp xúc với thủy đậu hoặc sởi có thể gây tử vong. Không nên thực hiện tiêm phòng hoặc chủng ngừa thủy đậu trong thời gian sử dụng thuốc này.

Tác dụng phụ có thể xuất hiện khi ngừng sử dụng thuốc đột ngột hoặc sử dụng liều cao trong thời gian dài. Để tránh suy thượng thận do dùng corticosteroid, việc bổ sung liều hỗ trợ khi trải qua tình trạng căng thẳng trong quá trình điều trị và trong khoảng thời gian 1 năm sau là cần thiết.

Tác dụng của corticosteroid cũng tăng cao ở những người mắc bệnh tuyến giáp hoặc xơ gan. Đối với trẻ em đang phát triển, vì khả năng ảnh hưởng mạnh đến quá trình chuyển hóa các chất điện giải, việc sử dụng fludrocortisone chỉ nên thực hiện trong những trường hợp cụ thể được nêu trong chỉ định.

Khi sử dụng mineralcorticoid toàn thân như fludrocortisone, cần chú ý đến việc duy trì chế độ ăn bổ sung kali, vitamin A, B6, C, D, acid folic, calci, kẽm, phospho và hạn chế natri.

Lưu ý cho người đang mang thai

Không khuyến cáo sử dụng Fludrocortisone cho nhóm đối tượng này vì đã có báo cáo Fludrocortisone gây hại đến tuyến thượng thận của thai nhi cụ thể là thiểu năng tuyến thượng thận.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Theo dữ liệu dược động học phân bố, Fludrocortisone có thể vào được trong sữa mẹ nhưng chưa có báo cáo về độc tính. Do đó, không khuyến cáo sử dụng Fludrocortisone cho nhóm đối tượng này.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Không có báo cáo tác động của Fludrocortisone đến nhóm đối tượng này.

Một vài nghiên cứu về Fludrocortisone trong Y học

Fludrocortison trong điều trị rối loạn hạ huyết áp ở người cao tuổi

Mục tiêu: Đánh giá khả năng dung nạp fludrocortison ở bệnh nhân lớn tuổi bị rối loạn hạ huyết áp.

Thiết kế: Chuỗi trường hợp triển vọng.

Bối cảnh: Phòng khám ngất.

Bệnh nhân: 64 Bệnh nhân liên tiếp trên 65 tuổi (tuổi trung bình 80 tuổi) bị một hoặc nhiều rối loạn hạ huyết áp (hạ huyết áp tư thế đứng, ngất xoang cảnh do thuốc vận mạch và/hoặc ngất do thần kinh tim do thuốc vận mạch.

Can thiệp: Fludrocortisone với liều hàng ngày 100 microgam [đã điều chỉnh] (72%), 50 microgam [đã điều chỉnh] (27%) và 200 microgam [đã điều chỉnh] (một bệnh nhân).

Đo lường kết quả chính: Biến cố bất lợi, ngừng điều trị.

Kết quả: Trong thời gian theo dõi, 13 bệnh nhân tử vong vì những nguyên nhân không liên quan. Trong số còn lại, 33% đã ngừng sử dụng fludrocortisone sau 5 tháng. Lý do ngừng điều trị là tăng huyết áp, năm; suy tim, bốn; trầm cảm, ba; phù, ba; và không xác định, hai. Ở những người tiếp tục điều trị khi nằm ngửa, huyết áp tâm thu và tâm trương không khác biệt đáng kể so với ban đầu (theo dõi từ hai đến 21 tháng). Hạ kali máu phát triển ở 24% sau 8 tháng; không có trường hợp nào ngừng điều trị vì hạ kali máu.

Kết luận: Fludrocortison, ngay cả ở liều thấp, được dung nạp kém trong thời gian dài ở những bệnh nhân lớn tuổi bị rối loạn hạ huyết áp.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Fludrocortisone , truy cập ngày 14/08/2023.
2. Pubchem, Fludrocortisone, truy cập ngày 14/08/2023.
3. Hussain, R. M., McIntosh, S. J., Lawson, J., & Kenny, R. A. (1996). Fludrocortisone in the treatment of hypotensive disorders in the elderly. Heart, 76(6), 507-509.