Febuxostat

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Febuxostat

Tên danh pháp theo IUPAC

2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid

Nhóm thuốc

Thuốc điều trị gout (gút), ức chế sản xuất acid uric.

Mã ATC

M – Hệ Cơ – Xương

M04 – Thuốc điều trị Gút

M04A – Thuốc điều trị Gút

M04AA – Các thuốc ức chế sản xuất Acid Uric

M04AA03 – Febuxostat

Mã UNII

101V0R1N2E

Mã CAS

144060-53-7

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C16H16N2O3S

Phân tử lượng

316.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Thuốc trị gout Febuxostat là một axit 1,3-thiazolemonocarboxylic, là axit 4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic được thay thế bằng nhóm 3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl ở vị trí 2. Nó là một ete thơm, một nitrile và một axit 1,3-thiazolemonocarboxylic.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 111Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 22

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 238-239°

Điểm sôi: 536.6±60.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.3±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: <1 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 0.39

Chu kì bán hủy: 5 – 8 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 99,2%

Dạng bào chế

Viên nén: 40 mg, Febuxostat 80mg, 120 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Lưu trữ Febuxostat ở nhiệt độ phòng, trong một nơi khô ráo và thoáng mát. Tránh tiếp xúc với ánh nắng trực tiếp và nhiệt độ cao. Để sản phẩm ra xa tầm tay của trẻ em và thú cưng. Đừng lưu trữ Febuxostat trong phòng tắm hoặc nơi có độ ẩm cao, vì độ ẩm có thể làm hỏng thuốc.

Nguồn gốc

Febuxostat 40mg là thuốc gì? Febuxostat, một dược phẩm quan trọng trong lĩnh vực y học, có nguồn gốc từ một dự án nghiên cứu của công ty dược phẩm Teijin ở Nhật Bản vào năm 1998. Teijin sau đó hợp tác sản xuất thuốc này với TAP Pharmaceuticals tại Hoa Kỳ và Ipsen tại Châu Âu.

Sau nhiều năm nỗ lực và nghiên cứu, Ipsen đã đạt được sự chấp thuận tiếp thị cho Febuxostat từ Cơ quan Dược phẩm Châu Âu vào tháng 4 năm 2008. Tiếp theo, Takeda Pharmaceuticals đã nhận được sự chấp thuận từ Cơ quan Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) vào tháng 2 năm 2009. Trong khi đó, Teijin đã nhận được sự chấp thuận từ chính quyền Nhật Bản vào năm 2011.

Đáng chú ý, Ipsen đã độc quyền cấp phép cho Menarini tại Châu Âu vào năm 2009, mở ra cơ hội phân phối rộng rãi sản phẩm này tại khu vực này. Ngoài ra, Teijin đã hợp tác với Astellas để phân phối Febuxostat tại Trung Quốc và Đông Nam Á, đánh dấu sự lan tỏa của sản phẩm này đến những thị trường quan trọng khác trên toàn cầu.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Febuxostat thuộc nhóm nào? Febuxostat là một chất ức chế xanthine oxidase/dehydrogenase mới và có tính chọn lọc. Chất này hoạt động bằng cách giảm axit uric trong huyết thanh, và tác động của nó phụ thuộc vào liều lượng.

Ở người khỏe mạnh,thuốc điều trị gout Febuxostat giúp giảm nồng độ axit uric trong huyết thanh và nồng độ xanthine, cũng như lượng tổng axit uric được tiết ra qua nước tiểu. Với liều hàng ngày từ 40-80 mg, nó có khả năng giảm nồng độ axit uric trong huyết thanh trong khoảng từ 40% đến 55% trong vòng 24 giờ. Điều này liên quan chặt chẽ đến việc giảm axit uric trong huyết thanh và ngăn chặn tinh thể urat trong mô, là nguyên nhân gây ra các cơn gout.

Nên dùng allopurinol hay febuxostat? Không giống như allopurinol và oxypurinol, Febuxostat không ức chế các enzym khác có liên quan đến tổng hợp và chuyển hóa purine và pyrimidine, do nó không có cấu trúc tương tự purin hoặc pyrimidine.

Bệnh gout, một dạng viêm khớp cấp tính, thường được đặc trưng bởi sự tích tụ của tinh thể urat monosodium trong và xung quanh khớp, dẫn đến viêm và đọng tinh thể urat trong xương, khớp, mô và các cơ quan khác có thể gây hại theo thời gian. Tăng axit uric trong huyết thanh có mối liên quan mạnh mẽ với bệnh gout, và có thể tồn tại nhiều năm trước khi xuất hiện các triệu chứng lâm sàng đầu tiên của bệnh. Điều này khiến nồng độ axit uric trong huyết thanh bất thường và tăng axit uric máu được xem xét là một sai lệch sinh hóa có liên quan đến cơ chế bệnh lý của bệnh gout.

Xanthine oxyoreductase (XOR) có vai trò quan trọng trong quá trình sản xuất axit uric, vì nó xúc tác các bước oxy hóa từ hypoxanthine đến xanthine và từ xanthine đến axit uric trong con đường chuyển hóa purine.

Thuốc hạ acid uric Febuxostat ức chế XOR, ngăn chặn cả hoạt động oxidase và dehydrogenase của nó. Với ái lực cao, Febuxostat tạo sự kết hợp với XOR trong kênh phân tử dẫn đến vị trí hoạt động molybdenum-pterin, trong khi allopurinol chỉ thể hiện sự ức chế cạnh tranh tương đối yếu.

XOR thường tồn tại dưới dạng dehydrogenase trong điều kiện sinh lý bình thường. Tuy nhiên, trong điều kiện viêm nhiễm, XOR có thể được chuyển đổi thành dạng xanthine oxyase, tham gia vào các phản ứng tạo ra các dạng oxy reactive (ROS), chẳng hạn như peroxynitrite. ROS đóng vai trò quan trọng trong việc gây viêm nhiễm mạch máu và ảnh hưởng đến chức năng mạch máu.

Vì Febuxostat có khả năng ức chế cả hai dạng XOR này, nó có thể ức chế sự hình thành ROS, tạo điều kiện để giảm stress oxy hóa và viêm. Trên mô hình chuột, Febuxostat cũng đã được chứng minh ức chế tổn thương tái tạo mạch máu do thiếu máu cục bộ ở thận.

Ứng dụng trong y học

Febuxostat, một thành phần quan trọng trong lĩnh vực y học, đã đem lại nhiều lợi ích đáng kể trong việc quản lý và điều trị một số bệnh lý liên quan đến tăng acid uric trong cơ thể. Sự ứng dụng của Febuxostat đã giúp cải thiện chất lượng cuộc sống của nhiều người bị bệnh và đang là một công cụ quan trọng trong nhiều phương pháp điều trị.

Trong lĩnh vực chống gout, Febuxostat đã chứng minh khả năng làm giảm nồng độ acid uric trong máu, giúp giảm nguy cơ các cơn gout và các biến chứng nguy hiểm khác của bệnh, như viêm khớp và xơ hoá mô mỏng xung quanh khớp. Bằng cách này, nó giúp giảm đau, sưng và cải thiện tính linh hoạt của các khớp bị tác động.

Ngoài ra, Febuxostat cũng có ứng dụng trong điều trị các bệnh lý khác như tăng acid uric do bệnh thận hoặc do các bệnh lý khác gây ra. Bằng cách ổn định nồng độ acid uric trong cơ thể, nó giúp ngăn ngừa sự phát triển của các biến chứng nguy hiểm như lắng đọng axit uric, xơ thận và các vấn đề về sức đề kháng.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi được uống, khoảng 85% Febuxostat nhanh chóng hấp thu vào cơ thể. Thời gian đạt đỉnh hấp thu (Tmax) dao động từ 1 đến 1,5 giờ sau khi dùng thuốc. Khi dùng một lần mỗi ngày, nồng độ cao nhất (Cmax) đạt khoảng 1,6 ± 0,6 mcg/mL ở liều 40 mg Febuxostat và 2,6 ± 1,7 mcg/mL ở liều 80 mg Febuxostat. Việc uống thuốc cùng với bữa ăn nhiều chất béo làm giảm Cmax 49% và diện tích dưới đường cong (AUC) 18%. Tuy nhiên, không có sự thay đổi đáng kể về khả năng giảm nồng độ axit uric huyết thanh của Febuxostat về mặt lâm sàng.

Phân bố

Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định (Vss/F) của Febuxostat dao động từ 29 đến 75 L, cho thấy rằng Febuxostat có thể phân bố từ thấp đến trung bình trong cơ thể. Khoảng 99,2% Febuxostat kết hợp với protein trong huyết tương, chủ yếu là albumin. Sự kết hợp với protein trong huyết tương không thay đổi đáng kể khi dùng liều 40 mg và 80 mg.

Chuyển hóa

Febuxostat trải qua quá trình chuyển hóa tại gan thông qua các enzyme UDP-glucuronosyltransferase (UGT) và Cytochrome P450 (CYP). Sự đóng góp tương đối của mỗi enzyme isoform trong quá trình chuyển hóa của Febuxostat vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn.

UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 và UGT2B7 tham gia vào việc chuyển hóa Febuxostat, tạo ra chất chuyển hóa acyl-glucuronide, chiếm khoảng 22–44% quá trình chuyển hóa tổng liều dùng.

Các enzyme CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 và enzyme non-P450 đảm nhận phản ứng oxy hóa, chiếm 2-8% quá trình chuyển hóa tổng liều. Phản ứng oxy hóa tạo ra các chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý, bao gồm 67M-1, 67M-2 và 67M-4.

Các chất chuyển hóa này có thể tiếp tục trải qua quá trình glucuronid hóa và sulfat hóa. Nồng độ các chất chuyển hóa hydroxy trong huyết tương của con người thấp hơn nhiều so với Febuxostat gốc.

Thải trừ

Febuxostat sau khi hấp thu sẽ được thải trừ qua cả gan và thận. Khi dùng 80 mg Febuxostat, khoảng 49% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu, trong đó 3% là Febuxostat không thay đổi, 30% là chất chuyển hóa acyl glucuronide, 13% là chất chuyển hóa oxy hóa và liên hợp của chúng, và 3% là chất chuyển hóa không rõ nguồn gốc.

Khoảng 45% tổng liều được tìm thấy trong phân, trong đó 12% liều dùng không thay đổi và 1% là chất chuyển hóa acyl glucuronide, 25% là chất chuyển hóa oxy hóa và liên hợp của chúng, và 7% là chất chuyển hóa không rõ nguồn gốc.

Độ thanh thải tổng thể biểu kiến trung bình dao động từ 10 đến 12 L/giờ sau khi dùng liều duy nhất từ 10 đến 240 mg. Thời gian bán thải cuối cùng trung bình biểu kiến khoảng 5 đến 8 giờ.

Độc tính ở người

Liều độc hại thấp nhất được công bố qua đường uống ở người (TDLO) là 1,82 mg/kg/14 ngày (không liên tục). Không có sự quan sát về độc tính đối với liều lượng cao khi sử dụng Febuxostat với liều lên tới 300 mg mỗi ngày trong 7 ngày ở những người khỏe mạnh. Chưa có bất kỳ báo cáo về trường hợp quá liều Febuxostat trong các nghiên cứu lâm sàng và không có thông tin về thuốc giải độc cụ thể. Trong trường hợp xảy ra quá liều, quản lý nên tập trung vào việc chăm sóc triệu chứng và cung cấp hỗ trợ cần thiết.

Các tác dụng phụ liên quan đến việc điều trị bằng Febuxostat có thể bao gồm buồn nôn, tiêu chảy, đau khớp, nhức đầu, tăng nồng độ men gan trong huyết thanh và phát ban.

Tính an toàn

Hiện chưa có thông tin cụ thể về việc sử dụng Febuxostat trong thời kỳ cho con bú. Bởi vì Febuxostat liên kết chặt với protein huyết tương, lượng thuốc có thể thấp trong sữa mẹ. Hơn nữa, khả năng hấp thụ qua đường uống chỉ khoảng 50%, do đó lượng Febuxostat mà trẻ sơ sinh có thể nhận được dự kiến sẽ rất nhỏ. Nếu người mẹ đang sử dụng Febuxostat và đang cho con bú, thì không có lý do để ngừng cho con bú. Tuy nhiên, cho đến khi có thêm dữ liệu, có thể xem xét sử dụng một loại thuốc thay thế.

Tương tác với thuốc khác

Febuxostat không nên được sử dụng đồng thời với theophylline và các thuốc hóa trị liệu, cụ thể là azathioprine và 6-mercaptopurin. Sử dụng Febuxostat cùng với các loại thuốc này có thể làm tăng nồng độ của chúng trong huyết tương, dẫn đến tăng độc tính của các thuốc này. Do đó, cần hết sức cẩn trọng và theo dõi chặt chẽ khi xem xét sử dụng Febuxostat với các loại thuốc khác.

Lưu ý khi sử dụng Febuxostat

Rối loạn tim mạch: Trong trường hợp điều trị tăng axit uric máu mạn tính, nên hạn chế việc sử dụng Febuxostat đối với những người có tiền sử về các vấn đề tim mạch nghiêm trọng, ví dụ như nhồi máu cơ tim, đột quỵ, hoặc đau thắt ngực không ổn định. Tuy nhiên, nếu không có lựa chọn điều trị nào khác phù hợp, việc sử dụng Febuxostat có thể xem xét.

Dị ứng/quá mẫn với sản phẩm thuốc: Cần cảnh giác với những trường hợp hiếm gặp về phản ứng dị ứng/quá mẫn nghiêm trọng khi sử dụng Febuxostat, bao gồm các tình trạng như Hội chứng Stevens-Johnson đe dọa tính mạng, hoại tử biểu bì nhiễm độc và sốc phản vệ cấp tính. Điều này đặc biệt quan trọng trong tháng đầu tiên của việc điều trị bằng Febuxostat. Bệnh nhân cần được thông báo về các triệu chứng và dấu hiệu liên quan và tiến hành theo dõi chặt chẽ. Nếu có bất kỳ phản ứng dị ứng/quá mẫn nghiêm trọng nào, việc sử dụng Febuxostat cần được ngừng ngay lập tức.

Các cơn gout cấp (bùng phát bệnh gout): Không nên bắt đầu điều trị bằng Febuxostat cho đến khi cơn gout cấp đã hoàn toàn thuyên giảm. Việc điều trị bằng Febuxostat có thể dẫn đến cơn gout cấp, do thay đổi nồng độ axit uric huyết thanh gây ra sự huy động của urate từ mô lắng đọng. Khi bắt đầu sử dụng Febuxostat, nên sử dụng phòng ngừa ít nhất 6 tháng với các loại thuốc như NSAID hoặc colchicine. Nếu có sự bùng phát của bệnh gout trong quá trình sử dụng Febuxostat, không nên ngừng thuốc.

Lắng đọng xanthine: Trong trường hợp người bệnh có tỷ lệ hình thành urate tăng cao (như bệnh ác tính, hội chứng Lesch-Nyhan, điều trị ung thư) nồng độ xanthine tuyệt đối trong nước tiểu có thể tăng lên cao đến mức đủ để dẫn đến sự lắng đọng trong đường tiết niệu. Tuy nhiên, việc sử dụng Febuxostat ở những bệnh nhân bị Hội chứng Lesch-Nyhan không được khuyến cáo do thiếu kinh nghiệm về tác dụng của thuốc này trong trường hợp này.

Bệnh nhân ghép tạng: Do thiếu kinh nghiệm, việc sử dụng Febuxostat ở những người ghép tạng không được khuyến cáo.

Rối loạn trên gan: Có thể xảy ra các bất thường trong kết quả xét nghiệm chức năng gan ở mức nhẹ khi được điều trị bằng Febuxostat. Do đó, cần kiểm tra chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị và thực hiện định kỳ kiểm tra dựa trên đánh giá lâm sàng.

Rối loạn tuyến giáp: Tăng TSH (hormone kích thích tuyến giáp) đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị lâu dài bằng Febuxostat. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng Febuxostat cho bệnh nhân có thay đổi chức năng tuyến giáp.

Đường lactose: Các viên nén Febuxostat chứa lactose. Do đó, bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp liên quan đến khả năng tiêu hóa lactose, như không dung nạp galactose, thiếu men Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose, không nên sử dụng loại thuốc này.

Một vài nghiên cứu của Febuxostat trong Y học

Hiệu quả và độ an toàn của thuốc hạ urat trong tăng axit uric máu không triệu chứng: tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp mạng lưới các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng

Bối cảnh: Tăng axit uric máu không triệu chứng được phát hiện có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch nhưng lợi ích tiềm tàng của liệu pháp hạ urate (ULT) vẫn còn gây tranh cãi. Chúng tôi đã tiến hành đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp mạng (NMA) với mô hình thường xuyên để ước tính hiệu quả và độ an toàn của ULT trong bệnh tăng axit uric máu không triệu chứng.

Phương pháp: MEDLINE, Embase và Scopus được tìm kiếm không hạn chế về ngôn ngữ. Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) trên người trưởng thành bị tăng axit uric máu không triệu chứng là đủ điều kiện nếu họ so sánh bất kỳ cặp ULT nào (tức là allopurinol, febuxostat, probenecid, benzbromarone, sulfinpyrazone, rasburicase, lesinurad và topiroxostat) và có các kết quả đáng quan tâm, bao gồm các biến cố thận tổng hợp, các biến cố tim mạch nặng, nồng độ urat huyết thanh, mức lọc cầu thận ước tính (eGFR), huyết áp tâm thu và các biến cố bất lợi.

Kết quả: NMA với cách tiếp cận thường xuyên được áp dụng để ước tính hiệu quả điều trị tương đối, tức là tỷ lệ rủi ro (RR) và chênh lệch trung bình (MD). Tổng cộng có 23 RCT đủ điều kiện. NMA đã xác định tác dụng có lợi của ULT đối với các biến cố thận tổng hợp và eGFR nhưng không xác định được các kết quả khác.

Allopurinol và febuxostat có các biến cố thận tổng hợp thấp hơn đáng kể so với giả dược (RR lần lượt là 0,39, khoảng tin cậy 95% [CI] 0,23 đến 0,66 và RR 0,68, 95% CI 0,46 đến 0,99). Cả hai phương pháp điều trị cũng cho kết quả eGFR cao hơn đáng kể so với giả dược (MD lần lượt là 3,69 ml/phút/1,73 m2, KTC 95% 1,31 đến 6,08 và MD 2,89 ml/phút/1,73 m2, KTC 95% 0,69 đến 5,09). Không có bằng chứng về sự không nhất quán được xác định.

Kết luận: Bằng chứng cho thấy allopurinol và febuxostat là ULT được lựa chọn trong việc giảm các biến cố thận tổng hợp và cải thiện chức năng thận.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Febuxostat, truy cập ngày 14 tháng 9 năm 2023.
2. Sapankaew, T., Thadanipon, K., Ruenroengbun, N., Chaiyakittisopon, K., Ingsathit, A., Numthavaj, P., Chaiyakunapruk, N., McKay, G., Attia, J., & Thakkinstian, A. (2022). Efficacy and safety of urate-lowering agents in asymptomatic hyperuricemia: systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. BMC nephrology, 23(1), 223. https://doi.org/10.1186/s12882-022-02850-3
3. Pubchem, Febuxostat, truy cập ngày 14 tháng 9 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội