Etodolac

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Etodolac

Tên danh pháp theo IUPAC

2-(1,8-diethyl-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indol-1-yl)acetic acid

Nhóm thuốc

Thuốc chống viêm không steroid

Mã ATC

M – Hệ cơ xương

M01 – Sản phẩm chống viêm và chống thấp khớp

M01A – Sản phẩm chống viêm và chống thấp khớp, không steroid

M01AB – Dẫn xuất axit axetic và chất liên quan

M01AB08 – Etodolac

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Mã UNII

2M36281008

Mã CAS

41340-25-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C17H21NO3

Phân tử lượng

287.35 g/mol

Cấu trúc phân tử

Etodolac là một axit monocarboxylic, trong đó một trong các hydro methyl được thay thế bằng 1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indol-1-yl moiety.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 62.3Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 21

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 146.5°C

Điểm sôi: 507.9 ± 45.0°C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.2 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 16mg/L

Hằng số phân ly pKa: 4.65

Cảm quan

Chất rắn màu trắng

Dạng bào chế

Viên nang: 200 mg, 300 mg

Viên nén: 400 mg, 500 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Etodolac nên được bảo quản ở nơi khô ráo và thoáng mát.

Nguồn gốc

Etodolac là một dẫn xuất không steroid (NSAID) có hoạt tính chống viêm, giảm đau và hạ sốt. Nó được phát minh và cấp bằng sáng chế vào năm 1971 và được chấp thuận sử dụng trong lĩnh vực y tế từ năm 1985.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Etodolac ức chế tổng hợp prostaglandin, một dẫn chất gây viêm, đau, sưng và sốt trong cơ thể. Điều này giúp giảm viêm xương khớp, viêm khớp dạng thấp và kiểm soát cơn đau cấp tính.

Etodolac có thể được sử dụng dưới dạng đồng chủng, với dạng S được chứng minh là có hoạt tính, trong khi dạng R không có hoạt tính. Cả hai chất đồng phân đối ảnh của Etodolac đều ổn định và không có bằng chứng cho thấy sự chuyển đổi từ dạng R sang dạng S trong cơ thể.

Tương tự như các chất ức chế viêm không steroid (NSAID) khác, Etodolac hoạt động bằng cách ức chế enzyme cyclooxygenase (COX). Việc ức chế COX giảm sự tổng hợp prostaglandin ở các vùng ngoại vi có liên quan đến quá trình viêm trung gian.

Etodolac tương tác với vị trí hoạt động của enzym COX, ngăn cản axit arachidonic, một chất cơ chất của COX, xâm nhập vào vị trí hoạt động. Điều này dẫn đến giảm tổng hợp prostaglandin và giảm tác động viêm.

Etodolac trước đây được cho là không chọn lọc ức chế COX, nhưng nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng nó có tính chọn lọc COX-2 gấp 5-50 lần so với COX-1. Việc ức chế COX-2 có thể làm giảm tổng hợp prostaglandin trong cơ thể mà không gây ra tác dụng phụ đáng kể do ức chế COX-1.

Etodolac cũng có tác dụng hạ sốt bằng cách tác động trực tiếp lên vùng dưới đồi trong não, làm giãn nở mạch máu ngoại biên và tăng lưu lượng máu qua da. Kết quả là mất nhiệt cơ thể.

Ứng dụng trong y học

Ứng dụng của Etodolac trong lĩnh vực y học là điều trị cơn đau, sốt và viêm từ nhẹ đến trung bình. Etodolac hoạt động bằng cách giảm mức prostaglandin, những hợp chất gây ra cảm giác đau, sốt và viêm. Bằng cách ức chế enzyme cyclooxygenase, Etodolac ngăn chặn quá trình tạo ra prostaglandin, dẫn đến mức độ prostaglandin thấp hơn trong cơ thể. Kết quả là giảm viêm, giảm đau và hạ sốt.

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng Etodolac có tính chọn lọc ức chế COX-2 tương tự như celecoxib và các chất ức chế COX-2 khác. Khác với rofecoxib, cả Etodolac và celecoxib đều có khả năng ức chế hoàn toàn COX-1 và được xem là có tính chọn lọc ưu tiên đối với COX-2. Ngoài ra, dạng đồng phân R của Etodolac không có hoạt tính chống lại enzyme COX, nhưng lại ức chế nồng độ beta-catenin trong tế bào ung thư gan.

Ở Anh, Etodolac được cấp phép để điều trị viêm và đau do viêm xương khớp và viêm khớp dạng thấp.

Dược động học

Hấp thu

Etodolac được hấp thu toàn bộ hoặc ít nhất là 80% khi được dùng dưới dạng viên nén hoặc viên nang, dựa trên các nghiên cứu cân bằng khối lượng.

Phân bố

Thể tích phân bố của etodolac là 390 mL/kg. Hiện chưa rõ liệu etodolac có được bài tiết qua sữa mẹ hay không, nhưng dựa trên các đặc tính vật lý-hóa học, có thể etodolac được bài tiết vào sữa mẹ.

Chuyển hóa và thải trừ

Etodolac trải qua quá trình chuyển hóa chủ yếu ở gan. Phần lớn etodolac và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết qua thận (72%).

Trong nước tiểu, các chất chuyển hóa của etodolac được phát hiện bao gồm etodolac không đổi (1%), glucuronide etodolac (13%), chất chuyển hóa hydroxyl hóa (6-, 7- và 8-OH; 5%), glucuronide chất chuyển hóa hydroxyl hóa (20%), và các chất chuyển hóa không xác định (33%).

Etodolac cũng được bài tiết qua phân (16% lượng bài tiết).

Phương pháp sản xuất

Đang cập nhật

Độc tính ở người

Các chất ức chế COX-2 chọn lọc có liên quan đến tăng nguy cơ mắc các biến cố tim mạch nghiêm trọng như nhồi máu cơ tim và đột quỵ ở một số bệnh nhân. Hiện tại, không có đủ dữ liệu để đánh giá nguy cơ tim mạch của etodolac.

Etodolac có thể gây tăng huyết áp, gây giữ nước và phù nề. Nguy cơ nhiễm độc hệ tiêu hóa bao gồm chảy máu, loét và thủng. Có báo cáo về phản ứng phản vệ và phản ứng da nghiêm trọng như viêm da tróc vảy, hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc.

Các tác dụng phụ thường gặp của etodolac bao gồm đau bụng, táo bón, tiêu chảy, khó tiêu, đầy hơi, chảy máu đường tiêu hóa, thủng đường tiêu hóa, buồn nôn, loét dạ dày, nôn, bất thường chức năng thận, thiếu máu, chóng mặt, phù nề, bất thường xét nghiệm chức năng gan, nhức đầu, thời gian chảy máu kéo dài, ngứa, mẩn ngứa và ù tai.

Triệu chứng quá liều etodolac có thể bao gồm thờ ơ, buồn ngủ, buồn nôn, nôn và đau vùng thượng vị.

Tính an toàn

Etodolac thường không được khuyến nghị sử dụng trong thai kỳ và khi cho con bú. Thuốc chống viêm không steroid (NSAID) có thể gây tác dụng phụ về tim mạch cho thai nhi trong thai kỳ.

Vào tháng 10 năm 2020, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) yêu cầu cập nhật nhãn thuốc của tất cả các loại NSAID để cung cấp thông tin về nguy cơ mắc vấn đề về thận ở trẻ sơ sinh, dẫn đến ít nước ối. Do đó, khuyến nghị tránh sử dụng NSAID ở phụ nữ mang thai ở tuần thứ 20 hoặc muộn hơn trong thai kỳ.

Tương tác với thuốc khác

Khi sử dụng etodolac cùng với thuốc chống đông máu (như warfarin), cần thận trọng vì etodolac có thể làm tăng nguy cơ chảy máu.

Sử dụng etodolac và lithium đồng thời có thể dẫn đến tăng nồng độ lithium trong máu, gây nguy hiểm.

Etodolac đã được xác định tương tác với một số loại thuốc chống trầm cảm như sertraline hoặc fluoxetine, có thể làm tăng nguy cơ đột quỵ, nhồi máu cơ tim và các vấn đề tim mạch khác.

Bệnh nhân sử dụng cyclosporin (Sandimmune) cùng etodolac có thể gặp nguy cơ nhiễm độc thận.

Lưu ý khi sử dụng Etodolac

Bệnh nhân có tiền sử phản ứng dị ứng với aspirin hoặc NSAID khác, cũng như các cơn hen, phát ban hoặc phản ứng dị ứng khác, nên tránh sử dụng etodolac. Đã có báo cáo về phản ứng dị ứng nghiêm trọng ở những người như vậy, mặc dù hiếm.

Bệnh nhân có loét dạ dày hoặc chức năng thận kém cũng nên hạn chế sử dụng etodolac, vì thuốc có thể làm tình trạng của cả hai trở nên tồi tệ hơn.

Hiện chưa có đủ nghiên cứu về việc sử dụng etodolac ở trẻ em.

Nếu có kế hoạch phẫu thuật chọn lọc, nên ngừng sử dụng NSAID trước đó, do nhóm thuốc này có tác động nhẹ đến quá trình đông máu. Tốt nhất là ngừng sử dụng etodolac ít nhất bốn ngày trước phẫu thuật.

Các chất chuyển hóa của etodolac cũng có thể gây kết quả giả về bilirubin dương tính trong xét nghiệm phân tích nước tiểu.

Một vài nghiên cứu của Etodolac trong Y học

Liều duy nhất etodolac uống để giảm đau cấp tính sau phẫu thuật ở người lớn+

*Single dose oral etodolac for acute postoperative pain relief in adults+*

Đặt vấn đề: Etodolac là chất ức chế chọn lọc cyclo-oxygenase-2 (COX-2), với bằng chứng về hiệu quả trong viêm xương khớp và viêm khớp dạng thấp. Hiệu quả giảm đau của nó trong đau sau phẫu thuật chưa được thiết lập rõ ràng. Không có đánh giá có hệ thống về việc sử dụng Etodolac trong tình trạng này.

Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả giảm đau của etodolac liều duy nhất đối với các cơn đau vừa và nặng sau phẫu thuật.

Chiến lược tìm kiếm: Cochrane CENTRAL, MEDLINE, EMBASE và Cơ sở dữ liệu Giảm đau Oxford cho các nghiên cứu đến tháng 5 năm 2009.

Tiêu chí lựa chọn: Các thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược về etodolac dùng đường uống liều đơn (bất kỳ công thức nào) ở người lớn bị đau cấp tính từ trung bình đến nặng sau phẫu thuật.

Thu thập và phân tích dữ liệu: Hai tác giả đánh giá độc lập chất lượng thử nghiệm và trích xuất dữ liệu. Dữ liệu về giảm đau hoặc cường độ đau được trích xuất và chuyển đổi thành kết quả phân đôi của số người tham gia giảm đau ít nhất 50% trong 4 đến 6 giờ, từ đó tính toán nguy cơ tương đối (RR) và số lượng cần điều trị để đạt được lợi ích (NNT).

Số lượng người tham gia sử dụng thuốc cấp cứu trong các khoảng thời gian xác định và thời gian sử dụng thuốc cấp cứu được tìm kiếm như các biện pháp bổ sung về hiệu quả. Thông tin về các sự kiện bất lợi và ngừng thuốc đã được thu thập.

Kết quả chính: Chín nghiên cứu (1459 người tham gia) so sánh etodolac và giả dược. Các nghiên cứu có chất lượng báo cáo phù hợp và phần lớn những người tham gia bị đau sau khi nhổ răng. Liều etodolac được sử dụng là 25 mg đến 1200 mg, với hầu hết các thông tin là 100 mg và 200 mg.

Để giảm đau ít nhất 50% trong 4 đến 6 giờ so với giả dược, NNT đối với etodolac 100 mg (498 người tham gia) là 4,8 (3,5 đến 7,8) và đối với etodolac 200 mg (670 người tham gia) là 3,3 (2,7 đến 4,2). Thông tin rất hạn chế về công thức giải phóng kéo dài không cho thấy lợi ích được cải thiện đối với kết quả này.

Tỷ lệ người tham gia giảm đau ít nhất 50% là 41% với 100 mg và 44% với 200 mg. Khoảng 60% cần điều trị bằng etodolac 200 mg hoặc 400 mg trong 6 đến 8 giờ, so với gần 80% với giả dược. Các tác dụng phụ hiếm gặp và không khác biệt đáng kể với giả dược.

Kết luận của tác giả: Etodolac 200 mg có thể là một thuốc giảm đau hữu hiệu trong đau hậu phẫu với hiệu quả tương tự như paracetamol 1000 mg và celecoxib 200 mg. Liều cao hơn có thể mang lại hiệu quả giảm đau tương đương với các loại thuốc thông dụng hơn, chẳng hạn như ibuprofen 400 mg, naproxen 500 mg và diclofenac 50 mg.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Etodolac, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
Tirunagari, S. K., Derry, S., Moore, R. A., & McQuay, H. J. (2009). Single dose oral etodolac for acute postoperative pain in adults. The Cochrane database of systematic reviews, 2009(3), CD007357. https://doi.org/10.1002/14651858.CD007357.pub2
Pubchem, Etodolac, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội