Danh pháp

Tên chung quốc tế

Etifoxine

Tên danh pháp theo IUPAC

6-chloro-N-ethyl-4-methyl-4-phenyl-1H-3,1-benzoxazin-2-imine

Nhóm thuốc

Thuốc giảm lo âu

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N05 – Thuốc an thần

N05B – Thuốc giảm lo âu

N05BX – Thuốc giảm lo âu khác

N05BX03 – Etifoxine

Mã UNII

X24X82MX4X

Mã CAS

21715-46-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C17H17ClN2O

Phân tử lượng

300.8 g/mol

Cấu trúc phân tử

Etifoxine là một nonbenzodiazepine, nghĩa là nó tương tự như một chất điều biến allosteric dương tính với thụ thể GABAA nhưng cấu trúc hóa học của nó khác với cấu trúc hóa học của các thuốc benzodiazepin. Thay vào đó, nó là một dẫn xuất của benzoxazine.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt tôpô: 33.6Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 21

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 90-92°C

Điểm sôi: 421.2±55.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.2±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.00216 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 5.18

Chu kì bán hủy: 6 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 88 – 95%

Dạng bào chế

Viên nang Etifoxine hydrochloride 50mg (Stresam 50mg)

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Etifoxine nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng, tức là khoảng 20-25 độ C. Để thuốc ở nơi khô ráo, thoáng mát, và tránh tiếp xúc với ánh nắng mặt trời trực tiếp.

Nguồn gốc

Etifoxine, nguồn gốc của nó có liên quan đến Hoechst, một tập đoàn dược phẩm hàng đầu đã phát triển chất này vào những năm 1960. Không lâu sau đó, vào năm 1979, etifoxine đã được giới thiệu và sử dụng trong lĩnh vực y tế tại Pháp. Sự tiến bộ này đã tiếp tục khi vào ít nhất từ năm 2000, công ty dược phẩm danh tiếng Biocodex của Pháp đã đưa etifoxine ra thị trường.

Tuy nhiên, như bất kỳ sản phẩm y tế nào khác, sự an toàn của etifoxine cũng đã được xem xét và đánh giá một cách kỹ lưỡng sau khi có các báo cáo về độc tính sau khi thuốc được tung ra thị trường. Cơ quan chính phủ Pháp và Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã chịu trách nhiệm tiến hành đánh giá này.

Stresam là thuốc gì? Vào tháng 1 năm 2022, EMA đã hoàn tất việc đánh giá về Stresam, sản phẩm chứa etifoxine, và kết luận rằng thuốc này vẫn có thể tiếp tục được sử dụng để điều trị các rối loạn lo âu. Tuy nhiên, điều quan trọng là nó không nên được sử dụng cho những bệnh nhân trước đây đã ghi nhận có phản ứng da nghiêm trọng hoặc mắc các vấn đề nghiêm trọng về gan sau khi sử dụng etifoxine.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Etifoxine hydrochloride là thuốc gì? Dược lý và cơ chế hoạt động của etifoxine là một hình mẫu hoàn toàn khác biệt so với các loại thuốc benzodiazepin. Etifoxine đạt được tác dụng giảm căng thẳng và lo âu thông qua một cơ chế kép độc đáo. Nó hoạt động bằng cách tương tác trực tiếp với các thụ thể GABAA và, một vị trí liên kết cụ thể vẫn chưa được xác định một cách rõ ràng, với protein dịch mã ty thể (TSPO).

Kết quả của sự tương tác này là kích thích quá trình sản xuất các steroid thần kinh nội sinh, ví dụ như allopregnanolone. Allopregnanolone là một chất điều biến allosteric tích cực đối với thụ thể GABAA, và nó thực hiện vai trò quan trọng trong việc giảm căng thẳng.

Etifoxine có khả năng liên kết với các thụ thể GABAA ở giao diện α+β− và có hiệu suất tốt nhất khi tương tác với các loại thụ thể α2β3γ2 và α3β3γ2. Sự tăng cường allosteric này chỉ thể hiện rõ ràng ở nồng độ tương đối cao (bắt đầu từ >1 mM), và có lẽ không liên quan đến cơ chế tác động sinh lý ở liều bình thường ở người.

Quan trọng là etifoxine có thể kết hợp với các thuốc benzodiazepin mà không cần tranh giành vị trí liên kết. Từ đó, nó có thể tăng cường tác dụng của chúng mà không gặp phải sự đảo ngược bởi chất đối kháng benzodiazepin như flumazenil.

Ứng dụng trong y học

Etifoxine là một dạng thuốc dùng trong lĩnh vực y học với tiềm năng và ứng dụng quan trọng trong việc điều trị nhiều tình trạng và rối loạn liên quan đến hệ thần kinh. Với cơ chế tác động độc đáo và an toàn của nó, Etifoxine đã thu hút sự quan tâm của cộng đồng y học và nghiên cứu.

Ứng dụng trong điều trị rối loạn lo âu: Etifoxine đã được sử dụng rộng rãi trong việc điều trị rối loạn lo âu, bao gồm rối loạn lo âu tự kỷ, rối loạn lo âu xã hội, và rối loạn căng thẳng sau sốc. Thuốc này hoạt động bằng cách ổn định hệ thống thần kinh cholinergic, giúp giảm các triệu chứng lo âu một cách hiệu quả mà không gây ra tình trạng nghiện.

Ứng dụng trong điều trị rối loạn thần kinh tự chủ: Etifoxine đã được nghiên cứu và sử dụng trong việc giúp cải thiện rối loạn thần kinh tự chủ, một tình trạng mà hệ thần kinh không hoạt động đúng cách. Thuốc này có khả năng ổn định hệ thống GABAergic, giúp cải thiện triệu chứng như run rẩy, lo lắng, và tăng cường khả năng thích nghi của cơ thể với tình huống căng thẳng.

Ứng dụng trong điều trị rối loạn giấc ngủ: Etifoxine cũng đã được xem xét là một lựa chọn trong điều trị rối loạn giấc ngủ như mất ngủ do lo âu. Bằng cách làm dịu hệ thần kinh và tạo ra sự thư giãn, thuốc này có thể giúp người dùng dễ dàng vào giấc ngủ và cải thiện chất lượng giấc ngủ.

Ứng dụng trong điều trị tình trạng co cứng: Etifoxine có tiềm năng giúp giảm co cứng cơ bắp và cải thiện sự linh hoạt cho những người mắc các tình trạng như bệnh Parkinson hoặc các bệnh lý liên quan đến hệ thần kinh gây ra co cứng.

Ứng dụng trong điều trị lo lắng và stress cơ bản: Etifoxine đã được sử dụng để giảm căng thẳng và lo lắng trong tình trạng cơ bản hoặc trong những tình huống căng thẳng như thi cử hoặc gặp gỡ quan trọng.

Dược động học

Hấp thu

Etifoxine là một loại thuốc được sử dụng thông qua đường uống, và quá trình hấp thu của nó diễn ra nhanh chóng sau khi được tiêu hóa. Hiệu suất hấp thu của etifoxine là rất cao, đạt tới 90%. Sau khi uống, thời gian cần để đạt đỉnh nồng độ trong máu là từ 2 đến 3 giờ.

Phân bố

Việc phân bố của etifoxine trong hệ thống cơ thể là khá cao, với khoảng từ 88% đến 95% được gắn kết với protein huyết tương. Đáng chú ý là nó không liên kết với các tế bào máu và có khả năng vượt qua hàng rào nhau thai.

Chuyển hóa

Sau khi vào cơ thể, etifoxine trải qua quá trình chuyển hóa chủ yếu tại gan, tạo thành nhiều chất chuyển hóa khác nhau. Một trong những chất chuyển hóa này là diethyletifoxine, có hoạt tính dược lý đáng kể.

Thải trừ

Quá trình loại bỏ etifoxine khỏi cơ thể xảy ra trong ba giai đoạn. Thời gian bán hủy của etifoxine là khoảng 6 giờ, trong khi diethyletifoxine có thời gian bán hủy lâu hơn, gần 20 giờ. Etifoxine chủ yếu được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa, và cũng có một lượng nhỏ được tiết ra qua mật.

Độc tính ở người

Etifoxine, một loại thuốc có tác dụng trong điều trị lo âu và căng thẳng, thường không gây ra những tác dụng phụ nghiêm trọng. Tuy nhiên, những tác dụng phụ nhẹ có thể xuất hiện, bao gồm cảm giác buồn ngủ nhẹ và đau đầu. Hiếm khi, người dùng etifoxine có thể trải qua các triệu chứng nổi mề đay và phù mạch trên da, nhưng những trường hợp này thường không nghiêm trọng.

Khác biệt đáng chú ý của etifoxine so với các loại thuốc benzodiazepin là nó ít có khả năng gây mất trí nhớ, an thần, suy giảm hoạt động tâm thần vận động và hội chứng cai thuốc. Điều này làm cho etifoxine trở thành một lựa chọn an toàn hơn trong việc quản lý lo âu và căng thẳng.

Tính an toàn

Nghiên cứu cảnh giác dược của Pháp vào năm 2012 đã xác định rằng etifoxine là một phương pháp an toàn và hiệu quả, cung cấp một giải pháp thay thế tiện lợi cho các loại thuốc giải lo âu thuộc nhóm benzodiazepin. Trong suốt 10 năm của cuộc nghiên cứu này, không có báo cáo về việc lạm dụng hoặc lệ thuộc vào etifoxine, điều này hoàn toàn khác biệt so với các loại benzodiazepin.

Tuy etifoxine hiếm khi liên quan đến các trường hợp nhiễm độc nghiêm trọng đối với da và gan, nhưng các tình trạng về da và dưới da thường thuyên giảm đi sau khi ngưng sử dụng thuốc. Do đó, etifoxine tiếp tục được xem xét là một phương pháp điều trị an toàn và hiệu quả cho bệnh nhân có vấn đề về lo âu.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc chống lo âu và GABAergic: Etifoxine tương tác với các thuốc chống lo âu khác và các thuốc tác động lên hệ thống GABAergic. Sự kết hợp của nó với các loại thuốc này có thể dẫn đến tác dụng phụ không mong muốn hoặc tăng nguy cơ suy hô hấp.

Thuốc ứng dụng cho tình trạng tâm thần và tâm lý khác: Etifoxine cần được sử dụng cẩn thận khi kết hợp với các loại thuốc trị liệu tâm thần khác như các loại thuốc chống trầm cảm, thuốc ức chế monoamin oxidase (MAOI), hoặc thuốc tăng cường tâm trạng. Tương tác này có thể làm gia tăng tác dụng phụ hoặc ảnh hưởng đến tác dụng điều trị.

Thuốc gây buồn ngủ và tác động lên hệ thần kinh tự chủ: Etifoxine cũng có thể tương tác với các loại thuốc gây buồn ngủ hoặc các loại thuốc ảnh hưởng đến hệ thần kinh tự đối phó, gây ra tình trạng buồn ngủ quá mức hoặc làm suy giảm sự tỉnh táo.

Thuốc kháng co cứng: Etifoxine có thể tương tác với các loại thuốc kháng co cứng như các loại thuốc dùng trong điều trị bệnh Parkinson. Khi kết hợp, có thể tăng nguy cơ tác dụng phụ và ảnh hưởng đến hiệu suất của thuốc.

Thuốc khác: Ngoài ra, Etifoxine cũng có thể tương tác với một số loại thuốc khác như thuốc ức chế CYP3A4 (một enzyme trong gan) hoặc các loại thuốc chống dị ứng.

Lưu ý khi sử dụng Etifoxine

Phản ứng da, dị ứng và vấn đề về gan: Trong trường hợp bạn trải qua bất kỳ phản ứng da hoặc dị ứng nào, hoặc nếu bạn gặp vấn đề nghiêm trọng về gan, hãy ngừng sử dụng etifoxine ngay lập tức. Việc này là cực kỳ quan trọng để bảo đảm an toàn và sức khỏe của bạn.

Tác dụng gây buồn ngủ và mất tập trung: Etifoxine có thể gây buồn ngủ hoặc làm giảm sự tập trung. Nếu bạn cảm thấy buồn ngủ hoặc mất khả năng tập trung trong quá trình sử dụng thuốc, hãy tránh lái xe hoặc thực hiện các hoạt động đòi hỏi tập trung cao.

Tái khám và điều chỉnh liều lượng: Để đảm bảo hiệu quả và an toàn của việc điều trị, quá trình điều trị bằng etifoxine cần được theo dõi chặt chẽ bởi bác sĩ. Thường xuyên tái khám với bác sĩ để đánh giá tiến trình điều trị và điều chỉnh liều lượng nếu cần thiết.

Chống chỉ định và cảnh báo đặc biệt: Etifoxine không nên được sử dụng ở những người có tiền sử về sốc tuần hoàn, suy gan nặng, suy thận nặng, nhược cơ, galactosemia (do lactose trong công thức thuốc), suy hô hấp nặng và quá mẫn cảm (dị ứng) với etifoxine. Thuốc cũng không được khuyến cáo sử dụng ở trẻ em hoặc thanh thiếu niên dưới 18 tuổi, cũng như trong thời kỳ mang thai và cho con bú do không có đủ dữ liệu để xác định an toàn.

Tương tác thuốc và rượu: Hãy cảnh giác khi kết hợp etifoxine với các loại thuốc ức chế trung ương khác như benzodiazepin, thuốc giảm đau trung ương, thuốc chống loạn thần, thuốc kháng histamine an thần và rượu. Thảo luận với bác sĩ về mọi loại thuốc bạn đang sử dụng để đảm bảo sự an toàn trong quá trình điều trị.

Một vài nghiên cứu của Etifoxine trong Y học

Etifoxine so với alprazolam trong điều trị rối loạn điều chỉnh kèm theo lo âu: một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng

Bối cảnh: Rối loạn điều chỉnh kèm theo lo âu (ADWA) là một tình trạng rất phổ biến, đặc biệt là trong thực hành chăm sóc ban đầu. Có tương đối ít thử nghiệm điều trị có hệ thống trong lĩnh vực ADWA và có rất ít dữ liệu về các yếu tố dự báo đáp ứng điều trị. Etifoxine là một thuốc đầy hứa hẹn vì nó không liên quan đến sự phụ thuộc, nhưng ở các cơ sở chăm sóc ban đầu, các loại thuốc benzodiazepin vẫn tiếp tục được kê toa thường xuyên cho các triệu chứng tâm thần.

Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giữa etifoxine so với alprazolam đối với ADWA đã được thực hiện, tập trung vào các biện pháp an toàn và hiệu quả, bao gồm cả việc điều tra các yếu tố dự đoán đáp ứng lâm sàng.

Phương pháp: Đây là một thử nghiệm so sánh, đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên ở hai nhóm bệnh nhân ngoại trú mắc ADWA song song. Một nhóm được điều trị với etifoxine 150 mg/ngày và nhóm còn lại với 1,5 mg/ngày đối với alprazolam trong 28 ngày. Bệnh nhân được theo dõi trong 4 tuần điều trị và thêm một tuần nữa sau khi ngừng điều trị.

Thước đo kết quả chính là Thang đánh giá lo âu Hamilton (HAM-A), trong khi các thước đo kết quả phụ bao gồm Thang đo khuyết tật Sheehan (SDS), Thang đo thay đổi ấn tượng toàn cầu lâm sàng (CGI-C) và Tự báo cáo để đánh giá của Rối loạn điều chỉnh. Phân tích không thua kém được sử dụng để đánh giá thước đo kết quả chính và hồi quy logistic đa biến được sử dụng để điều tra các yếu tố dự đoán phản ứng.

Kết quả: 202 bệnh nhân ngoại trú người lớn mắc ADWA đã được ghi danh tại 17 cơ sở chăm sóc ban đầu. 177 bệnh nhân đã hoàn thành nghiên cứu (n = 87 ở nhóm etifoxine; n = 90 ở nhóm alprazolam).

Etifoxine và alprazolam đi kèm với việc giảm HAM-A vào ngày thứ 28, với sự khác biệt giữa các nhóm điều trị về điểm HAM-A là 1,78 [KTC 90%; 0,23, 3,33] nghiêng về alprazolam. Tuy nhiên, sau khi ngừng thuốc, điểm HAM-A tiếp tục cải thiện ở nhóm etifoxine, nhưng tăng ở nhóm alprazolam; sự khác biệt giữa các nhóm về sự thay đổi trung bình giữa ngày 28 và ngày 35 là đáng kể (p = 0,019).

Các biện pháp đánh giá kết quả phụ cho thấy kết quả tương tự đối với etifoxine và alprazolam vào ngày thứ 35. Nhiều tác dụng phụ liên quan đến điều trị đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị bằng alprazolam, đặc biệt là các AE liên quan đến hệ thần kinh trung ương và đặc biệt là sau khi ngừng thuốc. Không tìm thấy yếu tố dự đoán đáng kể nào về đáp ứng điều trị.

Kết luận: Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng này cung cấp sự hỗ trợ về hiệu quả và độ an toàn của etifoxine trong việc kiểm soát rối loạn điều chỉnh kèm theo lo âu, đặc biệt khi dữ liệu ngừng điều trị cũng được đánh giá. Etifoxine có ưu điểm lâm sàng quan trọng là có tác dụng giải lo âu mà không gây lệ thuộc. Điều trị bằng thuốc có hiệu quả tương đương ở những bệnh nhân có triệu chứng lo âu nghiêm trọng hơn lúc ban đầu.

Công việc bổ sung sử dụng phương pháp theo dõi và thu thập dữ liệu dài hạn hơn về hiệu quả chi phí của các phương án quản lý sẽ thúc đẩy hơn nữa lĩnh vực ADWA.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Etifoxine, truy cập ngày 13 tháng 9 năm 2023.
2. Stein D. J. (2015). Etifoxine versus alprazolam for the treatment of adjustment disorder with anxiety: a randomized controlled trial. Advances in therapy, 32(1), 57–68. https://doi.org/10.1007/s12325-015-0176-6
3. Pubchem, Etifoxine, truy cập ngày 13 tháng 9 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội