Danh pháp

Tên chung quốc tế

Ethinylestradiol

Tên danh pháp theo IUPAC

(8R,9S,13S,14S,17R)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol

Nhóm thuốc

Estrogen tổng hợp

Mã ATC

G – Hệ sinh dục tiết niệu và các Hormon sinh dục

G03 – Hormon sinh dục và các chất điều chỉnh hệ sinh dục

G03C – Estrogens

G03CA – Các Estrogen tự nhiên và tổng hợp, đơn chất

G03CA01 – Ethinylestradiol

L – Chất chống ung thư và tác nhân điều hòa miễn dịch

L02 – Liệu pháp nội tiết tố

L02A – Hormone và các chất liên quan

L02AA – Các Estrogen

L02AA03 – Ethinylestradiol

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

X

Mã UNII

423D2T571U

Mã CAS

57-63-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C20H24O2

Phân tử lượng

296.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Ethinylestradiol là một steroid 3-hydroxy, có cấu trúc estradiol được thay thế bằng nhóm ethynyl ở vị trí 17.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 40.5Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 22

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 142-144°C

Điểm sôi: 457.2±45.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.2±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 11.3mg/L (27 °C)

Hằng số phân ly pKa: -1.7

Chu kì bán hủy: 10 ± 6 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 95 – 98%

Dạng bào chế

Viên nén Ethinylestradiol 0,02mg, 0,05 mg, 0,5 mg ethinylestradiol.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nén ethinylestradiol được bảo quản trong lọ thật kín ở nhiệt độ 15 – 30°C.

Nguồn gốc

Ethinylestradiol 0,03mg là gì? Ethinylestradiol, một thành phần quan trọng trong nhiều loại thuốc tránh thai và điều trị các vấn đề về kinh nguyệt ở phụ nữ, có nguồn gốc từ hormone tự nhiên: estradiol. Estradiol là một loại hormone nữ chính trong cơ thể phụ nữ, được sản xuất chủ yếu bởi buồng trứng trong quá trình rụng trứng và sau đó được tạo ra bởi tế bào màng nội tiết tại buồng trứng.

Ethinylestradiol được tạo ra thông qua quá trình tổng hợp hóa học từ estradiol ban đầu. Quá trình này giúp tăng cường tính ổn định và độ bền của hormone, làm cho nó phù hợp hơn cho việc sử dụng trong các sản phẩm y tế. Đặc biệt, ethinylestradiol có khả năng duy trì mức hormone ổn định trong cơ thể, giúp kiểm soát chu kỳ kinh nguyệt và ngăn ngừa thai hiệu quả.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Ethinylestradiol có tác dụng gì? Estrogen là một thành phần quan trọng trong nhiều loại thuốc tránh thai và trong điều trị thay thế hormone ở phụ nữ sau mãn kinh. Tác động chính của estrogen đến cơ thể là thông qua việc điều chỉnh biểu hiện của gen. Những nội tiết tố này truyền tải thông tin qua màng tế bào và gắn vào thụ thể để điều tiết sự kích hoạt của gen. Sự tương tác này có thể dẫn đến sự tạo ra hoặc ức chế các sản phẩm gen cụ thể, tùy thuộc vào gen đích.

Thụ thể estrogen tồn tại ở nhiều mô trong cơ thể, bao gồm đường sinh sản nữ, vùng ngực, tuyến vú, vùng dưới đồi, xương, gan và các mô khác. Thụ thể estrogen tương tác với những yếu tố điều tiết gen đặc hiệu, được gọi là các yếu tố đáp ứng với estrogen, có mặt trong đoạn điều tiết của gen đích. Sự tương tác giữa thụ thể và estrogen có thể tăng cường hoặc giảm thiểu hoạt động của gen, chủ yếu dưới sự điều tiết của các nội tiết tố.

Ethinylestradiol, một dạng tổng hợp của estrogen, có nhiều tác động dược lý. Nó có khả năng tăng huyết tương estradiol, làm giảm nồng độ FSH và LH, ức chế tiêu xương do tế bào hủy xương, làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần và lipoprotein tỷ trọng thấp, cũng như tăng cường lipoprotein tỷ trọng cao trong huyết thanh. Ethinylestradiol cũng bảo tồn chức năng biểu mô và có tác động bảo vệ tử cung.

Việc sử dụng estrogen trong quá trình điều trị và trong thuốc tránh thai đòi hỏi sự cân nhắc cẩn thận, bởi vì tác động không mong muốn của estrogen phụ thuộc vào liều lượng, tỷ lệ xảy ra, và mức độ nghiêm trọng của những tác động này. Điều này đặc biệt quan trọng khi sử dụng thuốc tránh thai, với liều ethinylestradiol thường thấp hơn so với liều estrogen được sử dụng trong điều trị thay thế hormone sau mãn kinh. Cần luôn xem xét giữa lợi ích của điều trị và nguy cơ của tác động không mong muốn của estrogen đối với từng bệnh nhân cụ thể.

Ứng dụng trong y học

Ethinylestradiol là thành phần chính trong thuốc tránh thai kết hợp (COC), phổ biến hơn biết đến với tên gọi “ngừa thai.” Sản phẩm này giúp ngăn chặn thai kỳ sau quan hệ tình dục và đã mang lại hiệu quả đáng kể trong việc bảo vệ phụ nữ khỏi việc mang thai không mong muốn. Ngoài ra, ethinylestradiol cũng được sử dụng để điều trị các vấn đề như chu kỳ kinh bất thường và mụn trứng cá.

Một trong những ứng dụng chính của ethinylestradiol là trong liệu pháp hormone thay thế (HRT) ở phụ nữ sau mãn kinh. HRT giúp giảm đi các triệu chứng không mong muốn của mãn kinh như bốc hỏa, đổ mồ hôi ban đêm và đỏ bừng mặt. Nghiên cứu đã chứng minh rằng thay thế estrogen có thể cải thiện những tình trạng này, giúp phụ nữ mãn kinh tận hưởng cuộc sống thoải mái hơn.

Ethinylestradiol đã được sử dụng để giảm nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt ở nam giới và ung thư vú ở phụ nữ. Nó cũng được sử dụng như một phần của biện pháp phòng ngừa loãng xương và trong điều trị chứng suy sinh dục ở phụ nữ. Tuy nhiên, việc sử dụng ethinylestradiol luôn cần được thực hiện dưới sự giám sát của chuyên gia y tế.

Ethinylestradiol đã từng được sử dụng để giảm ham muốn tình dục ở những kẻ phạm tội liên quan đến hành vi tình dục. Tuy nhiên, việc sử dụng nó trong mục đích này ngày nay không còn được khuyến khích, và chúng ta đã có những phương pháp chăm sóc sức khỏe tâm lý hiệu quả hơn.

Dược động học

Hấp thu

Ethinylestradiol được hấp thu nhanh và hiệu quả qua ống tiêu hóa, và ít chuyển hóa bước đầu tại gan so với estradiol. Khả dụng sinh học khi dùng uống là khoảng 51 ± 9%.

Phân bố

Ethinylestradiol có khả năng gắn kết mạnh mẽ vào protein albumin trong huyết tương, với tỷ lệ gắn kết cao từ 95 đến 98%. Thể tích phân bố của nó là khoảng 3,5 ± 1,0 lít/kg.

Chuyển hóa

Ethinylestradiol trải qua quá trình chuyển hóa tại gan thông qua các phản ứng hydroxyl hóa và liên hợp.

Thải trừ

Thuốc được tiết ra qua nước tiểu, thường chỉ chiếm 1-5% tổng lượng thuốc uống. Nửa đời thải trừ của Ethinylestradiol là khoảng 10 ± 6 giờ. Các chất chuyển hóa của nó cũng được tiết ra qua nước tiểu và phân. Đáng chú ý, Ethinylestradiol có quá trình thanh thải chậm, với nửa đời thải trừ đã được báo cáo là từ 13 đến 27 giờ trong một số nghiên cứu.

Độc tính ở người

Quá liều estrogen cấp tính có thể gây ra hiện tượng buồn nôn và khi ngừng sử dụng thuốc có thể dẫn đến tình trạng chảy máu không mong muốn ở phụ nữ. Trong trường hợp này, cần tiến hành điều trị triệu chứng và cung cấp hỗ trợ tối ưu cho bệnh nhân.

Tính an toàn

Ethinylestradiol không được khuyến nghị sử dụng cho những người bệnh có các tình huống sau đây, do có tiềm năng gây ra nguy cơ và hậu quả nghiêm trọng:

• Mang Thai hoặc Nghi Mang Thai: Sử dụng ethinylestradiol trong trường hợp mang thai hoặc có nghi ngờ mang thai có thể gây hại đến thai nhi, và không nên được thực hiện.
• U Phụ Thuộc Estrogen: Đối với những người có u phụ thuộc estrogen hoặc nghi ngờ có, ethinylestradiol cũng không phải là lựa chọn an toàn.
• Carcinom Vú: Ethinylestradiol không nên được sử dụng cho những người có hoặc nghi ngờ mắc bệnh carcinom vú.
• Chảy Máu Âm Đạo Bất Thường Chưa Rõ Nguyên Nhân: Trong trường hợp chảy máu âm đạo không thường xuyên và nguyên nhân chưa rõ, việc sử dụng ethinylestradiol cũng cần được xem xét một cách cẩn thận.
• Rối Loạn Huyết Khối: Ethinylestradiol không nên được sử dụng khi có tiền sử về viêm tĩnh mạch huyết khối, huyết khối hoặc rối loạn huyết khối liên quan đến sử dụng estrogen.

Ngoài ra, cần lưu ý rằng estrogen có thể phân bố vào sữa mẹ và có thể gây ra các phản ứng phụ nghiêm trọng ở trẻ nhỏ bú mẹ. Do đó, quyết định tiếp tục cho con bú hoặc ngừng dùng thuốc estrogen cần được thực hiện một cách cân nhắc và dưới sự hướng dẫn của chuyên gia y tế. Khi mẹ tiếp tục cho con bú trong khi sử dụng estrogen, lượng sữa và chất lượng sữa bị giảm.

Tương tác với thuốc khác

Paracetamol: Paracetamol, khi được sử dụng bởi phụ nữ uống thuốc tránh thai, có thể được thanh thải ra khỏi cơ thể nhanh hơn và tác dụng giảm đau của nó có thể bị giảm. Ngoài ra, paracetamol có khả năng tăng hấp thu ethinylestradiol từ ruột khoảng 20%.

Minocyclin: Sử dụng minocyclin có thể làm tăng nhiễm sắc tố trên da dưới tác động của ethinylestradiol.

Zidovudin: Ethinylestradiol có thể tăng tác dụng và độc tính của zidovudin, một loại thuốc chống HIV.

Imipramin: Estrogen có thể ảnh hưởng đến tác dụng của imipramin, một loại thuốc chống trầm cảm, bằng cách làm giảm hoặc tăng tác dụng của nó. Điều này đặc biệt quan trọng và cần theo dõi một cách cẩn thận.

Rifampin: Rifampin có khả năng làm giảm hoạt tính của estrogen khi dùng đồng thời, thông qua cơ chế cảm ứng enzym tiểu thể gan. Điều này dẫn đến tăng chuyển hóa estrogen.

Hydrocortison: Ethinylestradiol có thể tăng tác dụng chống viêm của hydrocortison, một corticosteroid, bằng cách làm giảm chuyển hóa corticosteroid ở gan và/hoặc thay đổi sự gắn corticosteroid vào protein huyết thanh. Do đó, cần quan tâm đến việc điều chỉnh liều lượng corticosteroid nếu cần thiết.

Thuốc Chống Đông Máu: Estrogen có thể làm giảm tác dụng của các loại thuốc uống chống đông máu, là một tương tác đáng chú ý đối với những người dùng cả hai loại thuốc.

Lưu ý khi sử dụng Ethinylestradiol

Trước khi kê đơn ethinylestradiol, việc thăm khám và lấy tiền sử bệnh của người bệnh là điều quan trọng. Trong quá trình này, chú ý đặc biệt đến các yếu tố như huyết áp, tình trạng vùng vú, tình trạng cơ quan ở bụng và tiểu khung. Theo quy tắc, việc kê đơn thuốc uống tránh thai không nên kéo dài quá 1 năm mà không có cuộc tái khám bệnh.

Cần thực hiện sự theo dõi cẩn thận đối với những bệnh nhân có các vấn đề về sức khỏe như rối loạn chức năng tim hoặc thận, động kinh, đau nửa đầu, hen hoặc u xơ tử cung trong quá trình sử dụng thuốc. Đây là những yếu tố đặc biệt cần được quan tâm vì chúng có thể trở nên nghiêm trọng hơn trong khi sử dụng ethinylestradiol.

Nguy cơ mắc bệnh huyết khối nghẽn mạch có xu hướng tăng theo tuổi và còn được gia tăng nếu người dùng thuốc hút thuốc lá. Vì vậy, phụ nữ trên 35 tuổi nên được khuyên ngừng hút thuốc lá khi sử dụng thuốc này để giảm nguy cơ.

Việc đo lường nồng độ glucose và triglycerid trong máu là cần thiết. Điều này nên được thực hiện lúc đầu và theo định kỳ, đặc biệt là đối với những người có tiền sử về đái tháo đường hoặc tăng triglycerid huyết. Điều này giúp theo dõi tình trạng sức khỏe và đảm bảo an toàn trong quá trình sử dụng ethinylestradiol.

Một vài nghiên cứu của Ethinylestradiol trong Y học

Tác dụng của norethindrone acetate liều thấp cộng với ethinyl estradiol (0,5 mg/2,5 microg) ở phụ nữ có triệu chứng sau mãn kinh

Bối cảnh: Dựa trên những nguy cơ tiềm ẩn của liệu pháp hormone sau mãn kinh (HT) do Sáng kiến Sức khỏe Phụ nữ tìm thấy, hướng dẫn về HT hiện khuyến nghị sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả và thời gian điều trị ngắn nhất phù hợp với mục tiêu điều trị của từng cá nhân.

Hướng dẫn hiện tại (2003) do Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) ban hành khuyến cáo rằng đánh giá lâm sàng về HT bao gồm những phụ nữ có triệu chứng vận mạch thường xuyên hơn và dữ dội hơn so với nghiên cứu trước đây.

Do đó, phân tích này được tiến hành để đánh giá thêm hiệu quả của sự kết hợp liều thấp giữa norethindrone acetate và ethinyl estradiol (NA/EE) đã được đánh giá trước đây trong các nghiên cứu về phạm vi liều lượng, đồng thời đáp ứng các tiêu chí phân tích và thiết kế thử nghiệm thận trọng của FDA.

Mục tiêu: Mục đích của phân tích và tổng quan hậu kiểm này là trình bày dữ liệu về hiệu quả và khả năng dung nạp của phối hợp liều thấp-NA/EE 0,5 mg/2,5 microg-trong điều trị các triệu chứng sau mãn kinh, dựa trên dữ liệu từ các nghiên cứu đã được công bố trước đó của NA/EE. Ngoài ra, tác dụng của NA/EE liều thấp đối với xương và nội mạc tử cung được xem xét ngắn gọn.

Phương pháp: Dữ liệu từ 3 thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng giả dược được công bố trước đây được phân tích theo hướng dẫn hiện hành của FDA để đánh giá HT ở phụ nữ sau mãn kinh.

Các nghiên cứu 1 và 2 đã đánh giá hiệu quả của NA/EE ở các liều khác nhau, bao gồm 0,5 mg/2,5 microg, trong việc giảm triệu chứng vận mạch (bốc hỏa [HF]) trong 16 và 12 tuần, bằng cách tự báo cáo tần suất triệu chứng và cường độ (điểm: 0=không; 1=nhẹ; 2=trung bình; và 3=nặng) trong nhật ký hàng ngày.

Nghiên cứu 3 đã đánh giá tác dụng của NA/EE ở các liều khác nhau, bao gồm 0,5 mg/2,5 microg, trên xương và nội mạc tử cung, sử dụng phương pháp chụp cắt lớp vi tính định lượng cột sống thắt lưng lúc 12 và 24 tháng và sinh thiết nội mạc tử cung lúc 6, 12, 18 và 24 tháng điều trị.

Trong cả 3 nghiên cứu, phụ nữ được yêu cầu ghi lại tình trạng chảy máu âm đạo và ra máu vào nhật ký. Bất kỳ tác dụng phụ nào đều được ghi lại trong nhật ký và/hoặc khi đến khám tại phòng khám. Khám thực thể và khám phụ khoa cũng như xét nghiệm lâm sàng tiêu chuẩn trong phòng thí nghiệm được tiến hành lúc ban đầu và tại các lần tái khám thích hợp trong cả 3 nghiên cứu.

Kết quả: Nghiên cứu 1, 2 và 3 thu hút lần lượt 219, 266 và 1265 phụ nữ. Nhìn chung, trong nghiên cứu 1 và 2, 91% phụ nữ là người da trắng, tuổi trung bình là khoảng 52 tuổi và thời gian trung bình kể từ kỳ kinh nguyệt cuối cùng là khoảng 24 tháng.

Trong nghiên cứu 1, NA/EE 0,5 mg/2,5 microg có liên quan đến việc giảm đáng kể tần suất suy tim tổng cộng trung bình hàng tuần so với ban đầu từ tuần 4 (63,6%) đến tuần 16 (73,7%) (tất cả, P<0,05). Trong nghiên cứu 2, tần suất HF vừa hoặc nặng đã giảm 61,1% ở tuần 4 (P<0,05) và 82,2% ở tuần 12 (P<0,001) với NA/EE 0,5 mg/2,5 microg và cường độ trung bình thấp hơn đáng kể so với giả dược ở tuần 8 và 12 (cả hai, P=0,001).

Trong nghiên cứu 3, tỷ lệ vô kinh tích lũy là khoảng 90% ở nhóm dùng NA/EE 0,5 mg/2,5 microg và giả dược sau 12 tháng. Mật độ khoáng của xương cột sống thắt lưng (BMD) được duy trì sau 24 tháng với NA/EE 0,5 mg/2,5 microg nhưng đã giảm đáng kể so với ban đầu, 7,4%, ở nhóm dùng giả dược (P<0,001).

Không quan sát thấy tăng sản nội mạc tử cung ở nhóm dùng NA/EE 0,5 mg/2,5 microg trong 24 tháng. Khả năng dung nạp của NA/EE tương tự như giả dược. Các tác dụng phụ thường gặp nhất với NA/EE là đau đầu (15,2%), đau bụng (10,2%) và đau vú (9,0%).

Kết luận: Kết quả từ phân tích hậu kiểm này và tổng quan của 3 nghiên cứu được công bố trước đây cho thấy NA/EE 0,5 mg/2,5 microg có liên quan đến việc giảm tần suất và cường độ của các triệu chứng vận mạch. Liều NA/EE này cũng liên quan đến việc duy trì BMD trong 24 tháng, tác động tích cực đáng kể lên BMD so với giả dược.

NA/EE liều thấp cũng liên quan đến tỷ lệ vô kinh tích lũy tương đương với giả dược và không liên quan đến tăng sản nội mạc tử cung. Liều này được dung nạp tốt, với tỷ lệ tác dụng phụ nhìn chung tương tự như dùng giả dược.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Ethinylestradiol, truy cập ngày 12 tháng 9 năm 2023.
2. Rowan, J. P., Simon, J. A., Speroff, L., & Ellman, H. (2006). Effects of low-dose norethindrone acetate plus ethinyl estradiol (0.5 mg/2.5 microg) in women with postmenopausal symptoms: updated analysis of three randomized, controlled trials. Clinical therapeutics, 28(6), 921–932. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2006.06.013
3. Pubchem, Ethinylestradiol, truy cập ngày 12 tháng 9 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội