Ethambutol

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Ethambutol

Tên danh pháp theo IUPAC

(2S)-2-[2-[[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]amino]ethylamino]butan-1-ol

Nhóm thuốc

Thuốc chống lao

Mã ATC

J – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J04 – Thuốc chống vi khuẩn Mycobacteria

J04A – Các thuốc khác điều trị lao

J04AK – Các thuốc điều trị lao khác

J04AK02 – Ethambutol

Mã UNII

8G167061QZ

Mã CAS

74-55-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C10H24N2O2

Phân tử lượng

204.31 g/mol

Cấu trúc phân tử

Ethambutol là một dẫn xuất ethylenediamine, có cấu trúc là ethane-1,2-diamine trong đó một hydro gắn vào mỗi nitơ được thay thế bằng nhóm 1-hydroxybutan-2-yl (cấu hình S,S).

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 4

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 9

Diện tích bề mặt tôpô: 64.5Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 14

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 171.5-174.5 °C

Điểm sôi: 345.3±22.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.0±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 1000mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 9.49

Chu kì bán hủy: 3 – 4 giờ

Dạng bào chế

Viên nén 100 mg và 400 mg ethambutol hydroclorid.

Viên nén hỗn hợp ethambutol hydroclorid 400 mg phối hợp với rifampicin, isoniazid; hoặc phối hợp ethambutol, rifampicin, isoniazid, pyrazinamid.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Dạng viên nén ethambutol hydroclorid phải bảo quản tránh ánh sáng, đặc biệt tránh ẩm, đựng trong lọ nút kín ở nhiệt độ từ 15 – 30 °C.

Nguồn gốc

Ethambutol thuộc nhóm kháng sinh nào? Ethambutol được phát triển vào những năm 1960 bởi nhóm nghiên cứu tại Đại học Michigan, Hoa Kỳ. Nhóm này được dẫn đầu bởi tiến sĩ Max Tischler, một nhà hóa học tài năng. Ông Tischler và đồng nghiệp của mình đã dành nhiều năm nghiên cứu và phát triển loại thuốc này để tìm ra cách hiệu quả nhất để chống lại vi khuẩn gây bệnh lao, Mycobacterium tuberculosis.

Thành công đầu tiên của Ethambutol là sự phát hiện về khả năng ức chế enzyme arabinosyltransferase, một enzyme quan trọng trong quá trình tổng hợp của thành tế bào của vi khuẩn lao. Điều này đã làm cho Ethambutol trở thành một phần quan trọng trong liệu pháp chống lao đương đại. Từ đó, Ethambutol đã được sử dụng rộng rãi trong việc điều trị bệnh lao, và nó đã giúp nhiều người bệnh trở lại cuộc sống bình thường.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Ethambutol cơ chế: Ethambutol là một trong những thuốc hàng đầu trong việc chống lại bệnh lao. Được xếp vào nhóm thuốc chống lao tổng hợp, ethambutol có khả năng đặc hiệu cao trong việc kìm khuẩn. Điều này đồng nghĩa rằng nó chỉ tác động đến các chủng vi khuẩn thuộc họ Mycobacteria.

Khả năng của ethambutol làm ức chế sự phát triển của hầu hết các chủng vi khuẩn lao kháng lại isoniazid và streptomycin. Nồng độ ức chế tối thiểu của ethambutol trong môi trường nuôi cấy dao động từ 1 đến 8 microgram/ml, tùy thuộc vào điều kiện cụ thể. Điều quan trọng là vi khuẩn lao thường phát triển rất nhanh, đặc biệt khi chúng tiếp xúc với ethambutol một cách đơn độc.

Do đó, điều quan trọng là không nên sử dụng ethambutol một mình trong việc điều trị bệnh lao. Thay vào đó, ethambutol thường được sử dụng kết hợp với các loại thuốc chống lao khác, theo hướng dẫn điều trị của Tổ chức Y tế Thế giới.

Mặc dù cơ chế chính xác của cách ethambutol hoạt động vẫn chưa được hiểu rõ, nhưng đã biết rằng nó gây ra sự rối loạn trong quá trình tổng hợp một số chất chuyển hóa của vi khuẩn lao. Đặc biệt, ethambutol có khả năng ức chế quá trình tổng hợp arabinogalactan, một chất cơ bản quan trọng trong việc tạo thành thành tế bào vi khuẩn lao. Khi quá trình này bị ảnh hưởng, vi khuẩn lao gặp khó khăn trong việc nhân lên và cuối cùng dẫn đến chết.

Ứng dụng trong y học

Ethambutol, một thành viên quan trọng của bộ ba thuốc chống lao tiêu biểu, bao gồm Isoniazid và Rifampicin, đã đóng một vai trò không thể thay thế trong việc điều trị bệnh lao, một căn bệnh truyền nhiễm gây ra bởi vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis.

Ethambutol hoạt động bằng cách ức chế enzyme arabinosyltransferase, một enzyme quan trọng trong quá trình tổng hợp thành tế bào của vi khuẩn lao. Điều này gây ra sự suy yếu và tổn thương cho thành tế bào của vi khuẩn, từ đó làm chậm quá trình tăng trưởng và phát triển của chúng. Nhờ vào tác động đặc biệt này, Ethambutol giúp ngăn chặn sự lây lan của vi khuẩn lao trong cơ thể người và ngăn chặn bệnh lao từ việc trở nên nghiêm trọng hơn.

Ứng dụng chính của Ethambutol là trong việc điều trị bệnh lao. Nó thường được sử dụng cùng với các loại thuốc chống lao khác để tạo thành liệu pháp tổ hợp hiệu quả nhằm loại bỏ vi khuẩn lao khỏi cơ thể. Sự kết hợp này giúp đảm bảo rằng vi khuẩn không phát triển kháng thuốc, một vấn đề nguy hiểm đối với sức khỏe cộng đồng.

Dược động học

Hấp thu

Ethambutol được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa, với mức độ hấp thu lên tới 75-80%. Điều đáng chú ý là quá trình hấp thu không bị ảnh hưởng bởi việc ăn uống. Trong dược động học của Ethambutol, sau khi uống một liều đơn, thường là 25 mg/kg trọng lượng cơ thể, thuốc sẽ đạt đỉnh nồng độ trong huyết thanh trong khoảng 2-4 giờ, với mức đỉnh này thường là 2-5 microgram/ml. Đáng kể, sau 24 giờ, nồng độ thuốc trong huyết thanh sẽ không còn phát hiện được. Điều này đặc biệt quan trọng đối với việc điều trị và kiểm tra nồng độ thuốc trong cơ thể.

Phân bố

Ethambutol phân bố rộng rãi trong cơ thể, với nồng độ cao nhất tập trung ở các vùng như hồng cầu, phổi, thận và nước tiểu. Trong khi đó, nồng độ thấp hơn được tìm thấy ở dịch màng bụng, dịch màng phổi, não và dịch não tủy. Đặc biệt đáng lưu ý là ở những người mắc viêm màng não, sau khi uống liều Ethambutol, nồng độ thuốc trong dịch não tủy có thể dao động từ 0,15 – 2,0 microgram/ml. Ethambutol cũng có khả năng chuyển qua thai kỳ và hiện diện trong máu dây rốn và nước ối. Điều này cần được xem xét đặc biệt cho các bà bầu.

Thể tích phân bố của Ethambutol là khoảng 1,6 lít/kg.

Chuyển hóa

Ethambutol trải qua một quá trình chuyển hóa tại gan, chủ yếu là hydroxyl hóa, tạo thành các dẫn chất aldehyde và acid dicarboxylic.

Thải trừ

Nửa đời thải trừ của Ethambutol sau khi uống là khoảng 3-4 giờ, tuy nhiên, nó có thể kéo dài hơn đối với những người bị suy thận hoặc rối loạn chức năng gan, có thể lên đến 8 giờ.

Ethambutol chủ yếu được thải trừ qua nước tiểu, chiếm khoảng 80% trong vòng 24 giờ. Trong số này, có khoảng 50% là dạng không chuyển hóa của thuốc và 15% là dạng chuyển hóa không có hoạt tính. Khoảng 20-22% liều uống được thải trừ qua phân dưới dạng không chuyển hóa.

Có thể loại bỏ Ethambutol thông qua cơ chế thẩm phân phúc mạc, và mức độ ít hơn thông qua thẩm phân thận nhân tạo.

Độc tính ở người

Hiện vẫn chưa xác định được tần suất của các phản ứng có hại (ADR) gây ra bởi Ethambutol. Tuy nhiên, trong số các tác dụng phụ của Ethambutol, viêm dây thần kinh thị giác là một vấn đề quan trọng và nổi bật. Các triệu chứng của viêm dây thần kinh thị giác có thể bao gồm giảm thị lực, hẹp trường nhìn, sự xuất hiện của ám điểm ở trung tâm hoặc ngoại biên của thị giác, và rối loạn nhận cảm màu sắc. Đáng chú ý, sự phát triển của ADR này phụ thuộc vào liều lượng và thời gian sử dụng Ethambutol.

Chủ yếu, viêm dây thần kinh thị giác thường xuất hiện ở những người bệnh sử dụng liều hàng ngày của thuốc đạt hoặc vượt quá 25 mg/kg trọng lượng cơ thể và đã sử dụng thuốc trong ít nhất 2 tháng trở lên. Nếu liều dùng hàng ngày lớn hơn 35 mg/kg/ngày, có tới 18% bệnh nhân có thể phát triển ADR liên quan đến mắt. Tuy nhiên, nếu liều dùng là 25 mg/kg/ngày, tỷ lệ này giảm xuống chỉ còn 5-6%, và nếu liều dùng là 15 mg/kg/ngày, tỷ lệ ADR giảm xuống dưới 1%.

Mặc dù viêm dây thần kinh thị giác có thể ảnh hưởng đến một hoặc cả hai mắt, nhưng may mắn thay, có thể hoàn toàn hồi phục sau khi ngừng sử dụng Ethambutol trong khoảng từ vài tuần đến vài tháng. Tuy nhiên, cũng có những trường hợp hiếm hoi mà sự hồi phục diễn ra chậm chạp và có thể dẫn đến tình trạng mù hoàn toàn.

Không có dấu hiệu của ngộ độc cấp xuất hiện ở liều dùng Ethambutol trong khoảng liều bình thường. Ngộ độc cấp thường xảy ra khi sử dụng liều cao hơn 10 gram, và các triệu chứng thường gặp bao gồm buồn nôn, đau bụng, sốt, lú lẫn, ảo giác và các vấn đề về thần kinh thị giác khác. Trong trường hợp ngộ độc Ethambutol, cần thực hiện việc rửa dạ dày ngay lập tức và tiến hành thẩm phân thận nhân tạo hoặc thẩm phân phúc mạc để nhanh chóng loại bỏ Ethambutol khỏi hệ thống máu của bệnh nhân.

Tính an toàn

Mặc dù đã có các thử nghiệm trên động vật cho thấy Ethambutol có thể gây ra các vấn đề liên quan đến thai kỳ ở liều cao, nhưng cho đến nay chưa có báo cáo cụ thể về nguy cơ sử dụng thuốc Ethambutol trong thời kỳ mang thai ở con người. Tuy nhiên, việc chỉ định sử dụng Ethambutol cho phụ nữ mang thai cần được thực hiện cẩn trọng và cân nhắc kỹ lưỡng, trong đó lợi ích dùng thuốc cần phải lớn hơn nguy cơ tiềm ẩn.

Ethambutol có khả năng thâm nhập vào sữa mẹ với nồng độ tương đương nồng độ trong huyết tương. Tuy nhiên, cho đến thời điểm này, chưa có báo cáo cụ thể về việc trẻ bú mẹ gặp các hiện tượng độc tính do Ethambutol. Tuy nhiên, các nhà sản xuất vẫn khuyến cáo rằng sử dụng Ethambutol cho người mẹ trong giai đoạn cho con bú cần được xem xét kỹ lưỡng, với sự cân nhắc đặc biệt về lợi ích cho người mẹ và nguy cơ tiềm ẩn đối với trẻ sơ sinh.

Tương tác với thuốc khác

Sử dụng Ethambutol đồng thời với Isoniazid và một số thuốc độc thần kinh khác như Disulfiram, Chloroquine, Hydralazine có thể tăng nguy cơ gặp các vấn đề thần kinh, chẳng hạn như viêm dây thần kinh thị giác và vấn đề về thần kinh ngoại biên.

Những người sử dụng antacid chứa nhôm hydroxide có thể gặp sự giảm hấp thu của Ethambutol trong cơ thể.

Lưu ý khi sử dụng Ethambutol

Đối với người bệnh có giảm chức năng thận, cần điều chỉnh liều dựa trên nồng độ Ethambutol trong huyết thanh. Trước khi bắt đầu điều trị, cần đánh giá chức năng thận, và nếu nồng độ creatinine trong huyết thanh dưới 30 ml/phút, cần theo dõi nồng độ Ethambutol trong huyết thanh trong quá trình điều trị.

Sử dụng Ethambutol cần thận trọng đối với những người có các vấn đề về mắt như đục thủy tinh thể, tái phát viêm mắt, võng mạc do đái tháo đường. Điều này đặc biệt quan trọng đối với người già và trẻ em, đặc biệt là trẻ em dưới 6 tuổi, vì khó phát hiện và đánh giá các biến đổi về chức năng thị giác.

Không nên sử dụng Ethambutol cho trẻ em dưới 13 tuổi theo khuyến cáo của nhà sản xuất. Tuy nhiên, CDC và ATS khuyến cáo sử dụng Ethambutol thận trọng với trẻ em chỉ khi có sự chắc chắn hoặc nghi ngờ về chủng vi khuẩn lao kháng Isoniazid hoặc Rifampicin hoặc khi trẻ có thể bị nhiễm lao tương tự như người lớn (ví dụ: thâm nhiễm đỉnh phổi và có hang).

Cần kiểm tra thị lực trước khi bắt đầu điều trị và trong suốt quá trình điều trị, đặc biệt đối với những bệnh nhân dùng liều hàng ngày lớn hơn 15 mg/kg trọng lượng cơ thể.

Cần định kỳ xét nghiệm để kiểm tra chức năng thận, gan và huyết học trong quá trình điều trị.

Một vài nghiên cứu của Ethambutol trong Y học

Điều trị sáu tháng cho bệnh lao ruột

Six-month therapy for abdominal tuberculosis

Bối cảnh: Bệnh lao (TB) của đường tiêu hóa và bất kỳ cơ quan nào khác trong khoang bụng là bệnh lao ổ bụng, và hầu hết các hướng dẫn đều khuyến nghị phác đồ điều trị 6 tháng tương tự cho bệnh lao phổi cho những người được chẩn đoán mắc bệnh này.

Tuy nhiên, một số bác sĩ lo ngại liệu phác đồ điều trị 6 tháng có đủ dài để ngăn ngừa bệnh tái phát hay không, đặc biệt ở người mắc lao đường tiêu hóa, đôi khi có thể khiến thuốc kháng lao khó hấp thu.

Mặt khác, phác đồ dài hơn có liên quan đến việc tuân thủ điều trị kém, có thể làm tăng tái phát, góp phần phát triển tình trạng kháng thuốc và tăng chi phí cho bệnh nhân và nhà cung cấp dịch vụ y tế.

Mục tiêu: So sánh phác đồ dùng thuốc 6 tháng và phác đồ dài hơn để điều trị cho người mắc bệnh lao ruột.

Phương pháp tìm kiếm: Chúng tôi đã tìm kiếm các cơ sở dữ liệu điện tử sau cho đến ngày 2 tháng 9 năm 2016: Sổ đăng ký chuyên ngành của Nhóm bệnh truyền nhiễm Cochrane, Sổ đăng ký thử nghiệm có đối chứng trung tâm Cochrane (CENTRAL), PubMed, Embase (truy cập qua OvidSP), LILACS, INDMED và miền Nam Cơ sở dữ liệu Châu Á về các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng.

Chúng tôi đã tìm kiếm trên Nền tảng đăng ký thử nghiệm lâm sàng quốc tế (ICTRP) của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và Lâm sàngTrials.gov để biết các thử nghiệm đang diễn ra. Chúng tôi cũng đã kiểm tra danh sách tham khảo bài viết.

Tiêu chí lựa chọn: Chúng tôi bao gồm các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) so sánh phác đồ 6 tháng với phác đồ dài hơn bao gồm isoniazid, rifampicin, pyrazinamide và ethambutol để điều trị cho người lớn và trẻ em mắc bệnh lao bụng. Kết quả chính là tái phát, với thời gian theo dõi tối thiểu là 6 tháng sau khi hoàn thành điều trị bằng thuốc kháng lao (ATT) và khỏi bệnh lâm sàng khi kết thúc ATT.

Thu thập và phân tích dữ liệu: Hai tác giả tổng quan đã lựa chọn các thử nghiệm một cách độc lập, trích xuất dữ liệu và đánh giá nguy cơ sai lệch trong các thử nghiệm được đưa vào. Để phân tích các kết quả phân đôi, chúng tôi đã sử dụng tỷ lệ rủi ro (RR) với khoảng tin cậy (CI) 95%.

Khi thích hợp, chúng tôi tổng hợp dữ liệu từ các thử nghiệm được đưa vào phân tích tổng hợp. Chúng tôi đã đánh giá chất lượng của bằng chứng bằng cách sử dụng phương pháp GRADE.

Kết quả chính: Chúng tôi bao gồm ba RCT, với 328 người tham gia, so sánh phác đồ 6 tháng với phác đồ 9 tháng để điều trị cho người lớn mắc bệnh lao đường ruột và phúc mạc. Tất cả các thử nghiệm đều được thực hiện ở châu Á và loại trừ những người nhiễm HIV, những người mắc bệnh đồng thời và những người đã mắc ATT trong 5 năm trước đó.

Phác đồ điều trị lao dựa trên isoniazid, rifampicin, pyrazinamide và ethambutol, và những loại thuốc này được dùng hàng ngày hoặc ba lần mỗi tuần theo chương trình trị liệu được quan sát trực tiếp. Thời gian theo dõi trung bình sau khi hoàn thành điều trị là từ 12 đến 39 tháng. Tái phát là không phổ biến, với 2 trường hợp trong số 140 người tham gia được điều trị trong 6 tháng và không có trường hợp nào trong số 129 người tham gia được điều trị trong 9 tháng.

Số lượng người tham gia ít có nghĩa là chúng tôi không biết liệu có sự khác biệt về nguy cơ tái phát giữa hai chế độ điều trị hay không (bằng chứng có chất lượng rất thấp).

Khi kết thúc điều trị, có lẽ không có sự khác biệt về tỷ lệ người tham gia đạt được khỏi bệnh lâm sàng giữa phác đồ 6 tháng và 9 tháng (RR 1,02, KTC 95% 0,97 đến 1,08; 294 người tham gia, 3 thử nghiệm, bằng chứng chất lượng trung bình).

Về tử vong, có 2/150 (1,3%) ở nhóm 6 tháng và 4/144 (2,8%) ở nhóm 9 tháng. Tất cả các trường hợp tử vong xảy ra trong bốn tháng đầu điều trị, do đó không liên quan đến thời gian điều trị trong các thử nghiệm được thu nhận.

Tương tự, số lượng người tham gia không điều trị ở cả hai nhóm đều nhỏ và có thể không có sự khác biệt giữa họ (RR 0,50, KTC 95% 0,10 đến 2,59; 294 người tham gia, 3 thử nghiệm, bằng chứng chất lượng thấp). Chỉ có một thử nghiệm báo cáo về việc tuân thủ điều trị, chỉ có một người tham gia được phân bổ vào chế độ điều trị 9 tháng cho thấy sự tuân thủ điều trị kém.

Chúng tôi không biết liệu chế độ điều trị 6 tháng có liên quan đến việc ít người gặp phải tác dụng phụ dẫn đến gián đoạn điều trị hay không (RR 0,53, KTC 95% 0,18 đến 1,55; 318 người tham gia, 3 thử nghiệm, bằng chứng chất lượng rất thấp).

Kết luận của tác giả: Chúng tôi không tìm thấy bằng chứng nào cho thấy phác đồ điều trị 6 tháng là không đủ để điều trị cho những người mắc bệnh lao đường ruột và phúc mạc, tuy nhiên số lượng còn ít. Chúng tôi không tìm thấy bất kỳ lợi ích gia tăng nào của chế độ điều trị 9 tháng liên quan đến tình trạng tái phát khi kết thúc thời gian theo dõi hoặc khỏi bệnh lâm sàng khi kết thúc trị liệu, nhưng độ tin cậy của chúng tôi đối với ước tính tái phát là rất thấp do quy mô của các thử nghiệm.

Cần nghiên cứu sâu hơn để đưa ra kết luận chắc chắn về sự an toàn của việc điều trị trong sáu tháng đối với người mắc bệnh lao ruột. Các nghiên cứu lớn hơn bao gồm những người dương tính với HIV, với thời gian theo dõi lâu dài để phát hiện tái phát một cách đáng tin cậy, sẽ giúp nâng cao kiến thức của chúng ta về câu hỏi trị liệu này.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Ethambutol, truy cập ngày 12 tháng 9 năm 2023.
Jullien, S., Jain, S., Ryan, H., & Ahuja, V. (2016). Six-month therapy for abdominal tuberculosis. The Cochrane database of systematic reviews, 11(11), CD012163. https://doi.org/10.1002/14651858.CD012163.pub2
Pubchem, Ethambutol, truy cập ngày 12 tháng 9 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội