Escitalopram

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Escitalopram

Tên danh pháp theo IUPAC

(1S)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3H-2-benzofuran-5-carbonitrile

Nhóm thuốc

Thuốc chống trầm cảm nhóm ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N06 – Thuốc hưng thần

N06A – Thuốc chống trầm cảm

N06AB – Các thuốc ức chế tái thu nhập Serotonin có chọn lọc

N06AB10 – Escitalopram

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Nhóm C

Mã UNII

4O4S742ANY

Mã CAS

128196-01-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C20H21FN2O

Phân tử lượng

324.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Escitalopram là một chất đồng phân đối quang của citalopram, có cấu trúc 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitril và có cấu hình S ở tâm bất đối.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 36.3 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 24

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 147 – 152°C

Điểm sôi: 428.3 ± 45.0°C ở 760mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.2 ± 0.1 g/cm3

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 831.5 cm-1

Độ tan trong nước: 31.09 mg/L ở 25 °C

Hằng số phân ly pKa: 9.5

Chu kì bán hủy: 27 – 32 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 56%

Cảm quan

Escitalopram có dạng bột kết tinh màu trắng mịn đến hơi vàng, tan nhiều trong methanol, DMSO, NaCl, ít tan trong nước, ethanol, ethyl acetate và không tan trong heptan.

Dạng bào chế

Dung dịch uống: 5 mg/5 ml (chai 240 ml).

Viên nén: 5 mg, 10 mg, 15mg, 20 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Escitalopram nên được bảo quản kín trong bao bì gốc của nhà sản xuất, để ở nhiệt độ phòng từ 15 – 30°C, tránh ánh sáng trực tiếp và hơi ẩm.

Nguồn gốc

Vào mùa hè năm 1997, escitalopram được bắt đầu phát triển với sự hợp tác chặt chẽ giữa Lundbeck và Phòng thí nghiệm Forest. Sau đó, escitalopram được FDA Hoa Kỳ phê duyệt cho bệnh trầm cảm nặng vào tháng 8 năm 2002 và cho chứng rối loạn lo âu tổng quát vào tháng 12 năm 2003.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Escitalopram là một chất ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc ở màng trước khớp thần kinh (synap) với hiệu lực gấp 100 lần so với loại đồng phân đối hình phải (R-enantiomer) và gấp 2 lần loại hỗn hợp đồng phân.

Tương tự như các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc khác, cơ chế chống trầm cảm của escitalopram bao gồm làm tăng tác dụng của serotonin trong hệ TKTW. Tác dụng được khởi phát trong vòng 1 tuần, nhưng thường thay đổi tùy theo từng cá nhân và đạt được đáp ứng lâm sàng đầy đủ sau 8 – 12 tuần điều trị.

Ngoài ra, escitalopram có rất ít hoặc không tác dụng tái hấp thu đối với các chất dẫn truyền thần kinh khác như norepinephrin và dopamin. Hơn nữa, thuốc cũng không có ái lực hoặc có ái lực rất thấp đối với các thụ thể alpha/ beta-adrenergic, dopamin D1-5, histamin H1-3, GABA-benzodiazepin, muscarinic M1-5, serotonin 5-HT1-7 và các kênh ion như calci, kali, clor, natri.

Ứng dụng trong y học

Escitalopram được FDA chấp thuận để sử dụng trong điều trị rối loạn trầm cảm nặng ở thanh thiếu niên và người lớn, và rối loạn lo âu tổng quát (chỉ ở người lớn). Tương tự ở các nước châu Âu và Vương quốc Anh, escitalopram cũng được chấp thuận cho bệnh trầm cảm (MDD) và các chứng rối loạn lo âu, bao gồm: rối loạn lo âu nói chung (GAD), rối loạn lo âu xã hội (SAD), rối loạn ám ảnh cưỡng chế (OCD) và rối loạn hoảng sợ với hoặc không sợ chứng sợ hãi.

Trầm cảm

Escitalopram đã được thử nghiệm trong 4 nghiên cứu mù đôi, có đối chứng với giả dược và 3 trong số đó đã chứng minh được hiệu quả vượt trội về mặt thống kê so với giả dược.

Tuy nhiên, tranh cãi vẫn còn tồn tại về hiệu quả của escitalopram so với citalopram. Theo đó, tầm quan trọng của vấn đề này là do chi phí của escitalopram cao hơn so với hỗn hợp các đồng phân của citalopram.

Một đánh giá vào năm 2011 đã kết luận rằng các thuốc chống trầm cảm thế hệ thứ 2 có hiệu quả tương đương nhau, mặc dù chúng có thể có khác biệt về thời gian khởi phát và tác dụng phụ. Tuy nhiên đến năm 2012, các nghiên cứu đánh giá khác đã kết luận (với những lưu ý trong một số trường hợp) rằng escitalopram chỉ vượt trội một cách khiêm tốn so với citalopram về hiệu quả cũng như khả năng dung nạp.

Gần đây hơn, một đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp mạng lưới vào năm 2018, đã so sánh hiệu quả và khả năng chấp nhận của 21 loại thuốc chống trầm cảm. Kết quả cho thấy escitalopram là một trong những loại thuốc hiệu quả nhất.

Rối loạn lo âu

Escitalopram được cho là có hiệu quả trong điều trị rối loạn lo âu nói chung. Theo đó, tỷ lệ tái phát khi dùng escitalopram là 20% so với giả dược là 50%.

Ngoài ra, escitalopram cũng có hiệu quả trong việc điều trị chứng rối loạn lo âu xã hội.

Ứng dụng khác

Escitalopram có khả năng làm giảm các triệu chứng của hội chứng tiền kinh nguyệt, kể cả khi dùng liên tục hay chỉ trong giai đoạn hoàng thể.

Tính đến năm 2021, không có dữ liệu tốt nào cho thấy escitalopram có hiệu quả trong điều trị chứng rối loạn cảm xúc theo mùa.

Dược động học

Hấp thu

Trong khoảng liều 10 – 30 mg/ngày, kể cả đơn liều hoặc đa liều, dược động học của escitalopram tuyến tính và tỷ lệ thuận với liều. Đối với liều đơn 20 mg, nồng độ đỉnh trong huyết tương của escitalopram đạt được sau khi uống khoảng 5 giờ và của chất chuyển hóa chính S-DCT là 14 giờ.

Nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng sau khi sử dụng liên tục trong vòng 1 tuần. Sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc khoảng 80% và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Phân bố

Escitalopram có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương khoảng 56% và thể tích phân bố là 12 L/kg.

Chuyển hóa

Thuốc được chuyển hóa tại gan thông qua CYP2C19 và CYP3A4, chất chuyển hoá tạo thành có hoạt tính chủ yếu là S-demethylcitalopram (S-DCT) và S-didemethylcitalopram (S-DDCT). Đồng thời, hoạt tính ức chế tái hấp thu serotonin của các chất này kém hơn so với escitalopram.

Theo đó, các thử nghiệm in vivo cho thấy escitalopram có tác dụng ức chế tái hấp thu serotonin cao gấp 7 lần so với S-DCT và gấp 27 lần so với S-DDCT.

Mặt khác, nồng độ của S-DCT trong huyết tương bằng khoảng 1/3 nồng độ escitalopram, còn S-DDCT chưa được xác định.

Thải trừ

Thời gian bán thải của escitalopram là 27 – 32 giờ, của chất chuyển hóa S-DCT là 59 giờ. Thuốc được bài tiết chủ yếu vào nước tiểu với dạng escitalopram nguyên vẹn là 8%, và SDCT là 10%.

Phương pháp sản xuất

Trong công nghiệp, escitalopram được sản xuất bằng cách phân giải chất trung gian mạch hở (+)-di-p-toluoyltartaric axit tạo thành 4-(4-dimetylamino)-1-(4′-fluorophenyl)-1-(hydroxybutyl)-3-(hydroxymetyl)benzonitril.

Sau đó phản ứng với methanesulfonyl clorua trong toluen và với sự có mặt của trietylamin, tiền chất (-)-đồng phân đối hình có thể được chuyển đổi thành escitalopram tinh khiết.

Độc tính ở người

Nồng độ điều trị của escitalopram trong máu thường nằm trong khoảng 20 – 80 μg/L. Tuy nhiên có thể đạt tới 80 – 200 μg/L ở người cao tuổi, bệnh nhân rối loạn chức năng gan, những người chuyển hóa CYP2C19 kém hoặc sau khi dùng quá liều.

Các triệu chứng quá liều có thể bao gồm tăng tác dụng trên hệ thần kinh trung ương (chóng mặt, co giật, hôn mê, buồn ngủ), rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn) và / hoặc bất thường về tim (hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, thay đổi điện tâm đồ).

Hiện tại vẫn chưa có thuốc giải độc đặc hiệu cho quá liều escitalopram. Các biện pháp xử trí thường là hỗ trợ theo chỉ định. Theo đó, escitalopram có khả năng phân bố nhiều vào mô nên các biện pháp lợi tiểu cưỡng bức, lọc máu hay chiết xuất thuốc từ huyết tương không có lợi.

Tính an toàn

Giới tính

Không có sự khác biệt nào về dược động học của escitalopram được ghi nhận giữa nam và nữ.

Trẻ em

Ở trẻ vị thành niên khỏe mạnh từ 12 – 17 tuổi, AUC của escitalopram thấp hơn 19% và Cmax cao hơn 26% so với người lớn khi uống cùng liều đơn 10 mg. Tuy nhiên khi dùng đa liều, không có sự khác biệt nào được quan sát. Do đó không cần hiệu chỉnh liều đối với người bệnh ở tuổi thiếu niên.

Người cao tuổi

Ở người trên 65 tuổi, khi dùng liều đơn hay đa liều, AUC và thời gian bán thải của escitalopram cao hơn người trẻ khoảng 50%, trong khi Cmax không có sự khác biệt. Mặt khác, nguy cơ bị các ADR ở người già là cao hơn so. Do đó, liều khuyến cáo dùng cho các bệnh nhân này là 10 mg.

Suy gan

Ở bệnh nhân suy gan, thời gian bán thải của escitalopram cao gấp đôi so với người bình thường. Do đó, liều khuyến cáo cho đa số bệnh nhân suy gan tương tự là 10 mg.

Suy thận

Ở bệnh nhân suy thận mức độ nhẹ và vừa, độ thanh thải của escitalopram giảm khoảng 17%. Tuy nhiên chưa cần điều chỉnh liều đối với các bệnh nhân này. Ngoài ra, chưa có thông tin về dược động học của escitalopram ở bệnh nhân suy thận nặng.

Thai kỳ

Cho đến nay vẫn chưa có thông tin về những nghiên cứu phù hợp đối với việc sử dụng escitalopram ở phụ nữ có thai. Tuy nhiên, kết quả từ các nghiên cứu trên động vật cho thấy escitalopram có thể ảnh hưởng đến thai nhi. Vì vậy, trong trường hợp cần thiết phải sử dụng escitalopram ở phụ nữ mang thai, cần cân nhắc cẩn thận giữa các yếu tố lợi ích và nguy cơ.

Nếu sử dụng escitalopram ở giai đoạn đầu thai kỳ, việc ngừng thuốc phải được cẩn thận và từng bước, nhất là ở thai kỳ thứ ba. Tránh ngừng thuốc đột ngột khi mang thai vì giảm liều hoặc ngừng thuốc nhanh có nguy cơ tái phát các triệu chứng trầm cảm cao.

Các triệu chứng sau đây có thể gặp ở trẻ sơ sinh khi có mẹ dùng escitalopram ở cuối thai kỳ: Suy hô hấp, xanh tím, ngừng thở, co giật, thân nhiệt không ổn định, tăng hoặc giảm trương lực cơ, run, khó cho ăn, nôn, hạ glucose huyết,… Các triệu chứng này có thể do tác dụng của serotonin hoặc do ngừng thuốc và đa số xuất hiện trong vòng 24 giờ sau khi sinh.

Thời kỳ cho con bú

Escitalopram có thể phân bố vào trong sữa mẹ và gây ra các tác dụng phụ ở trẻ bú. Các triệu chứng bao gồm ngủ gà quá mức, bú ít và giảm cân. Do đó, cần cân nhắc việc dừng thuốc hoặc ngừng cho trẻ bú dựa trên việc cân nhắc giữa nguy cơ đối với trẻ và tầm quan trọng của việc dùng escitalopram đối với người mẹ.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc	Tương tác
Conivaptan, IMAO, xanh methylen, lobenguan 123I, pimozid, tryptophan, citalopram.	Tránh phối hợp
Thuốc chẹn alpha/beta, thuốc chống đông, thuốc NSAID, thuốc chống trầm cảm (loại ức chế/đối kháng hấp thu serotonin chọn lọc), thuốc kháng tiểu cầu, các thuốc điều hòa serotonin, thuốc tiêu huyết khối, thuốc chống trầm cảm ba vòng, thuốc đối kháng vitamin K.	Tăng tác dụng/ độc tính
Aspirin, buspiron, carbamazepin, clozapin, collagenase (đường toàn thân), desmopressin, dextromethorphan, drotrecogin alfa, ibritumomab, lithi, methadon, xanh methylen, metoclopramid, mexiletin, pimozid, risperidon, rivaroxaban, salicylat, tositumomab, tramadol.	Tăng tác dụng/ độc tính của các thuốc phối hợp
Thuốc giảm đau nhóm opioid, thuốc chống loạn thần, thuốc ức chế thần kinh trung ương, thuốc ức chế CYP2C19/CYP3A4, kháng sinh nhóm macrolid, IMAO.	Tăng tác dụng/ độc tính của escitalopram
Ethyl alcohol, buspiron, cimetidin, conivaptan, dasatinib, glucosamin, linezolid, metoclopramid, omega-3-acid ethyl ester, pentosan polysulfat natri, pentoxifylin, prostacylin, tramadol, tryptophan, vitamin E.	Tăng tác dụng/ độc tính của escitalopram
Lobenguan 123I, loflupan 123I	Giảm nồng độ/ tác dụng của các thuốc phối hợp
Carbamazepin, các thuốc cảm ứng CYP2C19/CYP3A4, cyproheptadin, deferasirox, NSAIDs, telaprevir, tocilizumab.	Giảm nồng độ/ tác dụng của escitalopram

Lưu ý khi sử dụng Escitalopram

Nguy cơ triệu chứng trầm cảm ở bệnh nhân có thể tăng lên và xu hướng có hành vi tự sát. Do đó, cần theo dõi tình trạng tâm trí và hành vi, đề phòng người bệnh tự sát nếu biểu hiện lâm sàng trở nên xấu đi, nhất là vào thời điểm bắt đầu điều trị và khi hiệu chỉnh liều.

Nguy cơ xuất hiện hội chứng serotonin hoặc phản ứng giống hội chứng an thần kinh ác tính ở mức độ nghiêm trọng có thể xảy ra khi sử dụng đồng thời với các thuốc kích thích serotonin (bao gồm các triptan), các thuốc làm rối loạn chuyển hóa serotonin (như IMAO) hoặc các thuốc chống loạn thần.

Tránh giảm liều nhanh hoặc ngừng thuốc đột ngột, phải giảm liều cẩn thận từng bước, kéo dài trong vài tuần hoặc vài tháng. Trong quá trình giảm liều có thể xuất hiện các triệu chứng như chóng mặt, rối loạn giấc ngủ, nhức đầu và tiêu chảy. Tuy nhiên, các triệu chứng này thường giảm đi trong vòng 2 tuần.

Thận trọng khi sử dụng escitalopram cho người bệnh có tiền sử co giật.

Cẩn thận trọng khi sử dụng escitalopram cho những bệnh nhân có tiền sử loạn thần vì nguy cơ thuốc có thể gây loạn thần hoặc hưng cảm.

Thận trọng khi sử dụng phối hợp với các thuốc NSAID, aspirin, warfarin hoặc các thuốc có tác động lên quá trình đông máu vì nguy cơ gây chảy máu bất thường.

Thận trọng khi sử dụng cho những người phải thực hiện các công việc vận hành máy móc vì escitalopram có thể gây rối loạn nhận thức và vận động.

Thận trọng khi sử dụng escitalopram cho những bệnh nhân có bệnh hoặc tình trạng bệnh lý liên quan đến việc tăng nguy cơ rối loạn chuyển hóa hoặc đáp ứng huyết động học.

Một vài nghiên cứu của Escitalopram trong Y học

A comparative review of escitalopram, paroxetine, and sertraline: Are they all alike?

Được biết, các loại thuốc chống trầm cảm mới hơn, chẳng hạn như chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI), mang lại lợi thế về khả năng dung nạp so với thuốc chống trầm cảm như thuốc ba vòng. Tuy nhiên, ngay cả trong nhóm SSRI, sự khác biệt về hiệu quả hoặc khả năng dung nạp vẫn tồn tại giữa các loại thuốc riêng lẻ.

Trong số ba loại thuốc SSRI được kê đơn rộng rãi nhất là paroxetine, sertraline và escitalopram. Escitalopram thường được gọi là SSRI, nhưng cũng có các đặc tính allosteric được ghi nhận rõ ràng, và do đó có thể được phân loại thêm như một chất ức chế tái hấp thu serotonin allosteric.

Tất cả ba loại thuốc chống trầm cảm đều có hiệu quả so với giả dược, nhưng có bằng chứng cho thấy escitalopram có hiệu quả hơn nhiều loại thuốc chống trầm cảm khác. Trong khi đó, không có dữ liệu trực tiếp nào cho thấy paroxetine hoặc sertraline là thuốc chống trầm cảm ưu việt.

Escitalopram vượt trội hơn so với paroxetine, vốn có đặc điểm dung nạp kém thuận lợi hơn. Paroxetine có liên quan đến đối kháng muscarinic cholinergic và ức chế mạnh CYP2D6, và sertraline có các vấn đề tương tác thuốc ở mức độ trung bình so với escitalopram.

Nhìn chung, với tư cách là một chất ức chế tái hấp thu serotonin allosteric hơi khác với các SSRI cổ điển, escitalopram là lựa chọn đầu tiên được đánh giá bởi hiệu quả và khả năng dung nạp kết hợp, và các dữ liệu phi lâm sàng đã đưa ra các cơ chế khả thi mà qua đó escitalopram có thể hiệu quả hơn, dựa trên sự tương tác của nó với orthosteric và các vị trí liên kết allosteric tại chất vận chuyển serotonin.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Escitalopram, truy cập ngày 9 tháng 6 năm 2022.
2. Sanchez, C., Reines, E. H., & Montgomery, S. A. (2014). A comparative review of escitalopram, paroxetine, and sertraline: Are they all alike?. International clinical psychopharmacology, 29(4), 185–196. https://doi.org/10.1097/YIC.0000000000000023
3. Pubchem, Escitalopram, truy cập ngày 9 tháng 6 năm 2022.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội