Erythropoietin

Danh pháp

Erythropoietin là thuốc gì?

Erythropoietin sản xuất ở đâu? Erythropoietin (EPO) là một hormone glycoprotein, được sản xuất tự nhiên bởi các tế bào quanh ống thận, có tác dụng kích thích sản xuất hồng cầu. Các tế bào quanh ống thận của vỏ thận sản xuất ra hầu hết EPO trong cơ thể con người. PO2 trực tiếp điều chỉnh việc sản xuất EPO. PO2 càng thấp thì sản lượng EPO càng lớn. Các chất kích thích Erythropoietin (ESA) là phiên bản tái tổ hợp của EPO được sản xuất dược lý.

Erythropoietin tiết ra từ đâu? Erythropoietin (Epo), được sản xuất bởi thận ở người trưởng thành và gan ở thai nhi, làm tăng tế bào hồng cầu bằng cách hỗ trợ sự sống sót của các tế bào tiền thân hồng cầu và kích thích sự biệt hóa và tăng sinh của chúng thông qua liên kết với thụ thể Epo (EpoR). Tín hiệu chính trong việc kiểm soát quá trình sản xuất Epo là oxy; tình trạng thiếu oxy kích thích sản xuất Epo thông qua kích hoạt phiên mã gen Epo. Sự tiến bộ to lớn trong sự hiểu biết của chúng ta về cơ chế phân tử của hoạt động Epo trên tế bào hồng cầu và sự điều hòa sản xuất Epo đã được thực hiện bằng cách thao tác với cDNA và gen của Epo và EpoR. Các nghiên cứu về cảm ứng thiếu oxy trong phiên mã gen Epo đã dẫn đến việc xác định yếu tố gây thiếu oxy (HIF-1), một yếu tố phiên mã, có chức năng như một bộ điều chỉnh toàn cầu biểu hiện gen thiếu oxy. Hệ thống Paracrine Epo/EpoR độc lập với hệ thống tạo hồng cầu nội tiết (thận/tủy xương) đã được tìm thấy trong hệ thần kinh trung ương và tử cung. Các chức năng mới của Epo tại các địa điểm địa phương này và quy định sản xuất Epo dành riêng cho mô bao gồm một chất điều chỉnh mạnh mới được tìm thấy (estrogen) đã được đề xuất. Quy định dành riêng cho mô hợp lý hóa các chức năng cụ thể của Epo được tạo ra bởi từng mô.

Dược lý

EPO được glycosyl hóa cao (40% tổng trọng lượng phân tử), với thời gian bán hủy trong máu khoảng 5 giờ. Thời gian bán hủy của EPO có thể khác nhau giữa các phiên bản nội sinh và tái tổ hợp khác nhau. Quá trình glycosyl hóa bổ sung hoặc các thay đổi khác của EPO thông qua công nghệ tái tổ hợp đã dẫn đến sự gia tăng tính ổn định của EPO trong máu (do đó cần tiêm ít thường xuyên hơn).

Dạng bào chế

Bột pha tiêm: Erythropoietin thuốc tiêm Hemax 2.000IU,…

Dung dịch tiêm: Thuốc erythropoietin 2000 IU,…

Dược lý và cơ chế hoạt động

Các chất kích thích hormon erythropoietin và erythropoietin nội sinh kích thích sự biệt hóa, phân chia của các tế bào tiền thân hồng cầu. Sự gắn kết của Erythropoietin nội sinh hoặc các chất tương tự tái tổ hợp kích hoạt các gen thúc đẩy sự tăng sinh tế bào nhờ tạo ra một tầng tín hiệu tế bào và ngăn ngừa apoptosis. Do đó làm kích thích sự gia tăng tổng lượng hematocrit, huyết sắc tố trong cơ thể.

Erythropoietin đã được chứng minh là có tác dụng bằng cách liên kết với thụ thể erythropoietin (EpoR). EPO liên kết với thụ thể erythropoietin trên bề mặt tế bào tiền thân hồng cầu và kích hoạt tầng tín hiệu JAK2. Điều này bắt đầu các con đường STAT5, PIK3 và Ras MAPK. Điều này dẫn đến sự biệt hóa, sự sống sót và tăng sinh của tế bào hồng cầu. SOCS1, SOCS3 và CIS cũng được biểu thị đóng vai trò điều chỉnh tiêu cực tín hiệu cytokine.

Biểu hiện thụ thể erythropoietin ở mức độ cao được định vị ở các tế bào tiền thân hồng cầu. Mặc dù có những báo cáo cho thấy thụ thể EPO được tìm thấy ở một số mô khác, chẳng hạn như tim, cơ, thận và mô thần kinh ngoại biên/trung ương, những kết quả đó bị nhầm lẫn bởi tính không đặc hiệu của thuốc thử như kháng thể kháng EpoR. Trong các thí nghiệm có kiểm soát, thụ thể EPO chức năng không được phát hiện trong các mô đó. Trong máu, bản thân các tế bào hồng cầu không biểu hiện thụ thể erythropoietin, do đó không thể đáp ứng với EPO. Tuy nhiên, đã có báo cáo về sự phụ thuộc gián tiếp của tuổi thọ hồng cầu trong máu vào nồng độ erythropoietin trong huyết tương, một quá trình được gọi là tân tế bào. Ngoài ra, có bằng chứng thuyết phục cho thấy biểu hiện thụ thể EPO được điều chỉnh tăng trong chấn thương não

Liều dùng

Liều lượng tiêu chuẩn cho Erythropoietin alfa theo chỉ định sau. Liều lượng và tần suất có thể được điều chỉnh dựa trên đáp ứng với điều trị. Thiếu máu liên quan đến bệnh thận mãn tính: Bắt đầu với 50 đến 100 đơn vị/kg tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da ba lần mỗi tuần. (Các phác đồ dùng thuốc cụ thể và các phác đồ dùng thuốc thay thế phải được xác minh thông qua thông tin của nhà sản xuất hoặc các phác đồ của cơ sở.)

Thiếu máu liên quan đến HIV: Bắt đầu với 100 đơn vị/kg/liều tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da ba lần mỗi tuần; tối đa 300 đơn vị/kg/liều ba lần mỗi tuần.
Thiếu máu liên quan đến hóa trị: Bắt đầu với 40.000 đơn vị tiêm dưới da mỗi tuần hoặc 150 đơn vị/kg/liều tiêm dưới da ba lần mỗi tuần.
Giảm truyền máu liên quan đến phẫu thuật: 300 đơn vị/kg/liều tiêm dưới da hàng ngày trong 15 ngày.

Liều dùng Darbepoetin alfa cho các chỉ định cụ thể như sau: (Các phác đồ dùng thuốc cụ thể và chế độ dùng thuốc thay thế phải được xác minh thông qua thông tin của nhà sản xuất hoặc các phác đồ của cơ sở.)

Thiếu máu liên quan đến bệnh thận mãn tính: Bắt đầu với 0,45 mcg/kg tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da hàng tuần.
Thiếu máu liên quan đến hóa trị: Bắt đầu với 2,25 mcg/kg/liều tiêm dưới da mỗi tuần hoặc 500 mcg tiêm dưới da mỗi ba tuần.

Ứng dụng trong y học

Erythropoietin thuốc biệt dược là một loại hormone glycoprotein được sản xuất tự nhiên bởi các tế bào quanh ống thận để kích thích sản xuất hồng cầu. Các tế bào quanh ống thận ở vỏ thận sản xuất hầu hết EPO trong cơ thể con người, mặc dù ở bào thai, gan là nơi sản xuất chính.Sản xuất EPO cũng xảy ra ở lá lách, gan, tủy xương, phổi và não với số lượng nhỏ. Áp suất riêng phần của oxy (pO2) điều chỉnh trực tiếp việc sản xuất EPO. PO2 càng thấp thì sản lượng EPO càng lớn. Một cách gián tiếp, nồng độ hemoglobin thấp sẽ kích thích sản xuất EPO.
Các chất kích thích Erythropoietin (ESA) là phiên bản tái tổ hợp của EPO được sản xuất dược lý thông qua công nghệ DNA tái tổ hợp trong nuôi cấy tế bào. Ví dụ về chất kích thích erythropoietin bao gồm epoetin alfa, darbepoetin, và methoxy polyethylene glycol-epoetin beta.
ESA thường được chỉ định trong tình trạng sản xuất hồng cầu bị suy giảm. Hai chỉ định chính được FDA chấp thuận cho ESA là thiếu máu thứ phát do bệnh thận mãn tính và thiếu máu do hóa trị ở bệnh nhân ung thư. Các chỉ định được phê duyệt khác là thiếu máu thứ phát sau điều trị bằng zidovudine trong nhiễm HIV, hỗ trợ ở bệnh nhân được truyền máu tự thân, bệnh nhân thiếu máu trải qua phẫu thuật tự chọn (cả trước và sau phẫu thuật) thiếu máu ở trẻ non tháng.
Trong CKD, nơi thận bị tổn thương và tế bào quanh ống thận hạn chế sản xuất EPO, ESA có lợi. Trong CKD, ESA rất hữu ích ở những bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo cũng như những bệnh nhân sớm cần lọc máu. FDA đã phê duyệt việc sử dụng epoetin (1993) và darbepoetin (2002) cho bệnh nhân thiếu máu do hóa trị. Ở những bệnh nhân bị bệnh thận mạn và thiếu máu do hóa trị liệu, ESA thường bị giới hạn ở những bệnh nhân có huyết sắc tố dưới 10g/dL do nguy cơ tác dụng phụ

Tác dụng phụ

Tác dụng phụ nghiêm trọng nhất của EPO có liên quan đến nguy cơ đáng kể về biến cố huyết khối, đặc biệt ở bệnh nhân phẫu thuật. Việc sử dụng bổ sung các chất kích thích erythropoietin dẫn đến tăng độ nhớt của máu do tốc độ sản xuất hồng cầu cao hơn. Vì điều này, cũng như tác dụng giãn mạch giảm do pO2 cơ bản thấp, có nguy cơ gia tăng đột quỵ do thiếu máu cục bộ và nhồi máu cơ tim. [4] Nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cũng tăng lên và một số người đã đề xuất sử dụng thuốc dự phòng chống huyết khối ở những bệnh nhân đang điều trị bằng ESA.
Đã có mối lo ngại về khả năng tiến triển của khối u ở bệnh nhân mắc một số dạng ung thư, đặc biệt là ung thư vú, ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, ung thư đầu và cổ, ung thư bạch huyết và ung thư cổ tử cung. Cơ chế này là thông qua việc tăng tín hiệu tế bào và hình thành mạch khối u.
Các nhà nghiên cứu đã báo cáo buồn nôn, nôn, tiêu chảy, mệt mỏi, mất ngủ, phù ngoại biên, giảm tiểu cầu, đau cơ, đau khớp, phát ban, đau bụng, nhức đầu và dị cảm là những tác dụng phụ thường gặp ở những bệnh nhân đang hóa trị liệu dùng epoetin alfa trong một nghiên cứu đa trung tâm.

Độc tính ở người

Hầu hết các trường hợp ngộ độc chất kích thích erythropoietin đều liên quan đến tác dụng phụ của việc sử dụng lâu dài. Có rất ít báo cáo về trường hợp ngộ độc cấp tính. Một nghiên cứu liên quan đến một người đàn ông cố tình tiêm vào mình erythropoietin tái tổ hợp của con người, khiến huyết sắc tố của anh ta tăng lên mức cao nguy hiểm. Bệnh nhân được điều trị bằng truyền dịch IV, phẫu thuật cắt tĩnh mạch nối tiếp và thở máy.

Chống chỉ định

Các chất kích thích Erythropoietin chống chỉ định ở những bệnh nhân quá mẫn cảm với các sản phẩm có nguồn gốc từ động vật có vú không phải của con người do phương pháp sản xuất ESA.
Do độ nhớt của máu tăng lên khi sử dụng ESA, bác sĩ nên thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử DVT, tắc mạch phổi hoặc rối loạn tăng đông máu. Tương tự như vậy, cần thận trọng đối với những bệnh nhân có tiền sử đột quỵ do thiếu máu cục bộ hoặc bệnh tim mạch.
ESA có chứa rượu benzyl chống chỉ định ở trẻ sơ sinh, bà mẹ chu sinh và bà mẹ đang cho con bú do nguy cơ mắc hội chứng thở hổn hển. Hội chứng này gây ra tình trạng thở hổn hển, suy thận và suy giảm thần kinh ở trẻ sơ sinh do nhiễm toan chuyển hóa nghiêm trọng.

Lưu ý khi sử dụng

Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân sử dụng thuốc kích thích erythropoietin (ESA) cần có một đội ngũ nhà cung cấp dịch vụ y tế có chuyên môn cao. Nhóm này nên bao gồm bác sĩ chuyên khoa thận ở bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính, bác sĩ huyết học/bác sĩ ung thư ở bệnh nhân đang hóa trị, nhân viên điều dưỡng phù hợp, dược sĩ định lượng ESA, phòng thí nghiệm/kỹ thuật viên phẫu thuật cắt tĩnh mạch để lấy máu nhằm theo dõi sự cải thiện.
Đội ngũ chăm sóc sức khỏe nên sắp xếp các cuộc hẹn theo dõi thích hợp để đánh giá lại tình trạng sức khỏe của bệnh nhân và bất kỳ tác dụng phụ nào của ESA; đây là lúc các y tá và dược sĩ được đào tạo chuyên môn có thể đóng một vai trò quan trọng.
Việc theo dõi nồng độ hemoglobin để tối ưu hóa kết quả điều trị cho bệnh nhân và giảm thiểu tác dụng phụ là rất quan trọng. Một cuộc tranh luận đang tồn tại liên quan đến huyết sắc tố mục tiêu thích hợp ở những người được điều trị bằng ESA. Một phân tích tổng hợp của chín thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên trên bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính cho thấy bệnh nhân có tỷ lệ tử vong và bệnh suất cao hơn do các biến cố liên quan đến tim mạch khi huyết sắc tố giảm xuống dưới 10 g/dL.Trong phân tích tổng hợp này, không có lợi ích gì về khả năng sống sót ở những bệnh nhân được điều trị bằng ESA khi huyết sắc tố vượt quá 13 g/dL, tuy nhiên tỷ lệ mắc các tác dụng phụ cao hơn như tăng huyết áp, huyết khối tiếp cận mạch máu và đột quỵ. Do đó, các hướng dẫn hiện hành yêu cầu điều chỉnh nồng độ hemoglobin mục tiêu cho từng cá nhân, nhưng mức tối ưu thường nằm trong khoảng từ 11 đến 12 g/dL với nhận thức rằng liều ESA cao hơn có thể làm tăng nguy cơ mắc các biến cố huyết khối.
Bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc kích thích erythropoietin nên được kiểm tra huyết sắc tố và transferrin cơ bản trước khi dùng. Nên kiểm tra huyết sắc tố thường xuyên khi bắt đầu điều trị hàng tuần. Liều lượng và tần suất dùng thuốc nên được điều chỉnh dựa trên đáp ứng với điều trị. Nếu huyết sắc tố tăng đến mức không thiếu máu, bác sĩ lâm sàng nên ngừng ESA. Cân nhắc việc bổ sung sắt ở những bệnh nhân đáp ứng kém với điều trị vì lượng sắt sẵn có có thể không đủ.

Tổng hợp

Xét nghiệm erythropoietin trong máu khá thấp nếu không bị thiếu máu, khoảng 10 mU/mL. Tuy nhiên, khi bị stress do thiếu oxy, việc sản xuất EPO có thể tăng lên gấp 1000 lần, đạt 10 000 mU/mL máu. Ở người lớn, EPO được tổng hợp chủ yếu bởi các tế bào kẽ trong giường mao mạch quanh ống thận của vỏ thận, với một lượng bổ sung được sản xuất ở gan, và các tế bào ngoại vi trong não. Quy định được cho là dựa vào cơ chế phản hồi đo lượng oxy trong máu và lượng sắt sẵn có Các yếu tố phiên mã được tổng hợp một cách cấu thành cho EPO, được gọi là các yếu tố gây thiếu oxy, được hydroxyl hóa và tiêu hóa bằng protein với sự có mặt của oxy và sắt. Trong quá trình Normoxia GATA2 ức chế vùng quảng bá cho EPO. Mức GATA2 giảm trong tình trạng thiếu oxy và cho phép thúc đẩy sản xuất EPO.

Tài liệu tham khảo

Thư viện y học quốc gia, Erythropoietin (human), pubchem. Truy cập ngày 28/08/2023.
Benjamin Schoener; Judith Borger, Erythropoietin Stimulating Agents,pubmed.com. Truy cập ngày 28/08/2023.