Danh pháp

Tên chung quốc tế

Erlotinib

Tên danh pháp theo IUPAC

N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine

Nhóm thuốc

Thuốc ức chế kinase, chống ung thư

Mã ATC

L – Thuốc chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L01 – Chất chống ung thư

L01E – Chất ức chế protein kinase

L01EB – Chất ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (egfr) tyrosine kinase

L01EB02 – Erlotinib

Mã UNII

J4T82NDH7E

Mã CAS

183321-74-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C22H23N3O4

Phân tử lượng

393,4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Erlotinib là một hợp chất quinazoline có một nhóm (3-ethynylphenyl)amino ở vị trí thứ 4 và hai nhóm 2-methoxyethoxy ở vị trí thứ 6 và 7.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 11

Diện tích bề mặt tôpô: 74,7 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 29

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 553,6±50,0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1,2±0,1 g/cm3

Độ tan trong nước: 14,02 mg/L ở 25 °C

Hằng số phân ly pKa: 5,18

Chu kì bán hủy: 36 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 93%

Dạng bào chế

Viên nén 25 mg; Erlotinib 100 mg; Erlotinib 150 mg.

Erlotinib được dùng theo đường uống dưới dạng hydroclorid nhưng liều được biểu thị bằng dạng base (109 mg erlotinib hydroclorid tương đương với khoảng 100 mg erlotinib).

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ 15 – 30 °C.

Nguồn gốc

Erlotinib là một loại thuốc được sử dụng trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (non-small cell lung cancer) và một số loại ung thư khác. Nó thuộc nhóm thuốc gọi là inhibiting tyrosine kinase inhibitors (TKIs), tác động bằng cách ngăn chặn một loại enzyme cụ thể gọi là epidermal growth factor receptor (EGFR), có vai trò quan trọng trong quá trình phát triển và tăng trưởng của tế bào ung thư.

Erlotinib được phát triển bởi hãng dược Roche. Ban đầu, nó đã được tìm thấy và phát triển bởi công ty dược phẩm Genentech, một công ty con của Roche. Các nghiên cứu ban đầu về sự tác động của Erlotinib lên EGFR bắt đầu từ những năm 1990. Các thử nghiệm lâm sàng sau đó đã chứng minh khả năng của nó trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ và một số loại ung thư khác.

Thuốc Erlotinib 150mg đã nhận được sự chấp thuận từ Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) để sử dụng trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển (advanced) vào năm 2004. Từ đó, nó đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị các loại ung thư khác nhau liên quan đến EGFR.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Erlotinib đóng vai trò như một chất ức chế kinase, hướng tới việc chống lại sự phát triển của các tế bào ung thư. Mặc dù cơ chế hoạt động chi tiết của nó chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn, nhưng nghiên cứu cho thấy erlotinib có khả năng ức chế tyrosin kinase thuộc thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) trên bề mặt tế bào lành lặn và tế bào ung thư.

Ngoài ra, Erlotinib đã được áp dụng trong việc điều trị nhiều loại ung thư như ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, ung thư tuyến tụy và một số dạng ung thư khác. Một đặc điểm nổi bật của erlotinib là khả năng kết nối có thể đảo ngược với tyrosine kinase của EGFR tại vị trí liên kết ATP.

Những nghiên cứu mới nhất cũng chỉ ra rằng, erlotinib có tiềm năng trong việc ức chế JAK2V617F, một biến thể của tyrosine kinase JAK2, thường xuất hiện ở những bệnh nhân mắc bệnh đa hồng cầu và một số trường hợp khác. Khám phá này mở ra hướng điều trị mới cho những người bệnh có dấu hiệu dương tính với JAK2V617F và các tình trạng tăng sinh tủy khác.

Về kháng điều trị, Erlotinib có kết cấu 3D kết nối với ErbB1 tại độ phân giải 2,6A, biểu thị tính kỵ nước. Cùng với những chất ức chế kinase khác như imatinib, bệnh nhân có thể phát triển sự kháng cự sau một thời gian dùng thuốc. Với erlotinib, kháng thuốc thường xuất hiện sau 8-12 tháng điều trị, trong đó phần lớn liên quan đến sự đột biến ở miền EGFR kinase.

Đặc biệt, khoảng 20% sự kháng thuốc có nguồn gốc từ việc kích thích thụ thể yếu tố tăng trưởng tế bào gan, làm tăng cường hoạt động của PI3K dựa trên ERBB3.

Ứng dụng trong y học

Erlotinib là một trong những hợp chất dược phẩm đã tạo ra sự chuyển biến lớn trong lĩnh vực y học, đặc biệt là trong việc điều trị một số dạng ung thư. Với cơ chế hoạt động độc đáo của nó, Erlotinib đã mở ra một phương pháp tiếp cận mới trong việc điều trị và quản lý bệnh nhân.

Erlotinib, thương hiệu phổ biến là Tarceva, thuộc nhóm thuốc ức chế tyrosine kinase. Đây là một loại protein cần thiết cho việc kích thích sự phát triển và phân chia của tế bào. Cụ thể hơn, Erlotinib hướng đến và ức chế hoạt động của một biến thể của protein này gọi là receptor tăng trưởng biểu mô tế bào biến dị (EGFR), nguyên nhân gây ra sự phát triển nhanh chóng của một số tế bào ung thư.

Ứng dụng chính của Erlotinib trong y học là điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) ở những bệnh nhân đã trải qua ít nhất một liệu pháp hóa trị. Một số nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng Erlotinib có thể kéo dài tuổi thọ và cải thiện chất lượng cuộc sống cho những bệnh nhân NSCLC có biến thể EGFR.

Erlotinib cũng được sử dụng trong điều trị một số trường hợp của ung thư tuyến tụy giai đoạn muộn, đặc biệt khi hóa trị liệu thông thường không hiệu quả.

Một trong những ưu điểm lớn nhất của Erlotinib so với các phương pháp điều trị ung thư truyền thống là nó có mức độ độc tính thấp hơn. Điều này có nghĩa là bệnh nhân ít gặp các tác dụng phụ nặng như rụng tóc, nôn mửa hoặc tiêu chảy. Tuy nhiên, không phải tất cả bệnh nhân đều phản ứng tốt với Erlotinib, và hiệu quả của thuốc phụ thuộc nhiều vào biến thể gen cụ thể của bệnh nhân.

Erlotinib đã thực sự mang lại sự hy vọng mới trong việc điều trị ung thư. Với cơ chế hoạt động độc đáo và khả năng tiếp cận mục tiêu cụ thể, nó đã giúp cải thiện tỷ lệ sống sót và chất lượng cuộc sống cho nhiều bệnh nhân. Tuy nhiên, việc sử dụng Erlotinib cũng cần sự quản lý chặt chẽ và chỉ định từ chuyên gia y tế để đảm bảo hiệu quả và an toàn cho bệnh nhân.

Dược động học

Hấp thu

Khi dùng qua đường tiêu hóa, Erlotinib có sinh khả dụng là khoảng 60% khi uống lúc đói, nhưng nếu dùng sau bữa ăn, tỷ lệ này có thể tăng lên tới 100%. Khoảng 4 giờ sau khi uống liều 150 mg, nồng độ thuốc đạt đỉnh trong huyết tương.

Phân bố

Mức thuốc gắn liền với protein huyết tương chiếm tới 93%, trong đó chủ yếu là albumin và α1-glycoprotein acid.

Chuyển hóa

Erlotinib chủ yếu được chuyển hóa bởi coenzym CYP3A4 thuộc cytochrom P450, và một lượng ít hơn bởi CYP1A1 (enzym chủ yếu ngoài gan) cùng với CYP1A2. Thuốc trải qua quá trình chuyển hóa bằng cách khử methyl để tạo ra các hợp chất OSI-420 và OSI-413, bên cạnh quá trình oxy hóa và hydroxyl hóa nhân thơm.

Thải trừ

Thuốc có chu kỳ nửa đời là khoảng 36 giờ. Độ thanh thải ở những người hút thuốc cao hơn so với những người không hút thuốc khoảng 24%. Hơn 80% liều thuốc được loại trừ thông qua phân dưới dạng các chất chuyển hóa, trong khi khoảng 8% được loại bỏ qua nước tiểu.

Độc tính ở người

Một trong những tác dụng phụ phổ biến nhất của Erlotinib là các vấn đề về da. Bệnh nhân có thể phát triển sự biến dạng da, nổi mụn, da khô, và viêm da. Những biểu hiện này thường xuất hiện trong vài tuần sau khi bắt đầu điều trị và có thể yêu cầu điều chỉnh liều lượng hoặc ngừng sử dụng thuốc.

Bệnh nhân sử dụng Erlotinib cũng có thể gặp phải tình trạng viêm niêm mạc, khiến cho niêm mạc miệng trở nên đỏ và đau nhức.

Ở một số bệnh nhân, Erlotinib có thể gây ra tiêu chảy, buồn nôn, nôn mửa và táo bón.

Một số bệnh nhân đã báo cáo về biểu hiện giống như viêm phổi, bao gồm khó thở, ho khan, và sốt. Điều này có thể cần sự can thiệp y tế ngay lập tức.

Erlotinib có thể làm thay đổi mức độ một số ion trong máu, bao gồm kali, natri, và magiê.

Một số bệnh nhân gặp phải các vấn đề về mắt như viêm mi mắt, viêm kết mạc, và các vấn đề khác.

Trong một số trường hợp, Erlotinib có thể gây tăng mức enzym gan hoặc gây tổn thương gan.

Mặc dù hiếm gặp, một số bệnh nhân có thể phản ứng dị ứng với Erlotinib, dẫn đến phát ban, sưng, hoặc khó thở.

Triệu chứng của việc quá liều thuốc bao gồm: tiêu chảy, phát ban và tăng men gan. Trong trường hợp nghi ngờ đã dùng quá liều, nên áp dụng liệu pháp than hoạt tính (không sử dụng ipeca), cung cấp hỗ trợ y tế; đồng thời theo dõi chỉ số máu, chức năng gan, cân bằng nước và điện giải cũng như thực hiện chụp X-quang phổi.

Tính an toàn

Thuốc có thể gây hại cho thai nên tránh việc mang thai trong quá trình sử dụng. Nếu sử dụng thuốc khi mang thai, cần cân nhắc nguy cơ gây tổn thương cho thai nhi.

Chưa rõ erlotinib có thể tiết qua sữa mẹ hay không. Phụ nữ đang dùng erlotinib nên tạm dừng việc cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Các thuốc ức chế izoenzym CYP3A4 như ketoconazol, atazanavir và clarythromycin có thể làm gia tăng nồng độ erlotinib. Khi kết hợp với những thuốc này, cần thận trọng và cân nhắc việc điều chỉnh liều nếu gặp tác dụng phụ nghiêm trọng.

Mặt khác, các thuốc kích thích CYP3A4 như rifampicin và carbamazepin có thể gia tăng quá trình chuyển hóa của erlotinib. Trong trường hợp dùng chung với những thuốc này, có thể cần tăng liều erlotinib, nhưng khi ngừng sử dụng chúng, liều erlotinib cần được giảm xuống ngay.

Việc sử dụng erlotinib cùng với rifampicin không nên vượt quá 450 mg. Ngoài ra, các thuốc tăng pH đường tiêu hóa có thể giảm khả dụng sinh học của erlotinib. Kết hợp erlotinib với omeprazol có thể giảm nồng độ thuốc. Khuyến nghị tránh sử dụng erlotinib cùng với thuốc ức chế bơm proton.

Khi sử dụng đồng thời erlotinib và warfarin hoặc các thuốc chống đông khác, cần theo dõi chặt chẽ để tránh nguy cơ chảy máu gia tăng.

Hút thuốc lá có thể ảnh hưởng tới nồng độ erlotinib. Bệnh nhân nên ngừng hút thuốc khi điều trị và cân nhắc việc điều chỉnh liều thuốc dựa trên tình trạng sức khỏe và khả năng dung nạp.

Erlotinib cũng có thể tác động đến nồng độ và hiệu quả của một số loại thuốc khác như natalizumab và các loại vắc xin. Cần tư vấn từ bác sĩ trước khi kết hợp sử dụng các loại thuốc này.

Lưu ý khi sử dụng Erlotinib

Việc sử dụng thuốc erlotinib cần thận trọng trong các trường hợp sau:

• Suy gan.
• Những ai có bệnh lý về phổi, nhất là bệnh nhân đang trải qua hoặc đã trải qua hóa trị/xạ trị.
• Người có tiền sử về loét dạ dày hoặc đang sử dụng corticoid, thuốc chống viêm không steroid, hoặc thuốc hóa trị liệu từ taxan.
• Mất nước nặng.

Khi có dấu hiệu khó thở, ho hoặc sốt, hãy tạm dừng thuốc và tham khảo ý kiến của bác sĩ.

Trong trường hợp mất nước, đặc biệt ở bệnh nhân có nguy cơ suy thận, nên dừng thuốc và bổ sung nước kịp thời.

Nếu các chỉ số chức năng gan không tốt, cần cân nhắc giảm liều hoặc dừng sử dụng erlotinib.

Mọi biểu hiện về thủng đường tiêu hóa, ỉa chảy nặng hoặc biểu hiện độc hại đối với mắt đều đòi hỏi việc dừng sử dụng thuốc.

Bệnh nhân nên tránh kết hợp sử dụng erlotinib với nước bưởi; nếu có tác dụng phụ, cần điều chỉnh liều lượng thuốc.

Một vài nghiên cứu của Erlotinib trong Y học

So sánh gefitinib, erlotinib và afatinib trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

Gefitinib, erlotinib và afatinib là ba chất ức chế thụ thể tyrosine kinase của yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR TKIs) được sử dụng rộng rãi để điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển với hiệu quả đã được chứng minh.

Chúng tôi đã tiến hành đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp để tổng hợp các nghiên cứu hiện có với các so sánh trực tiếp về EGFR TKI trong NSCLC về cả hiệu quả và độ an toàn.

Tám thử nghiệm ngẫu nhiên và 82 nghiên cứu thuần tập với tổng số 17.621 bệnh nhân được đưa vào phân tích.

Gefitinib và erlotinib đã chứng minh những tác động có thể so sánh được đối với tỷ lệ sống không bệnh tiến triển (tỷ lệ rủi ro [HR], 1,00; khoảng tin cậy 95% [CI], 0,95 đến 1,04), tỷ lệ sống chung (HR, 0,99; 95% CI, 0,93 đến 1,06), tổng thể tỷ lệ đáp ứng (tỷ lệ rủi ro [RR], 1,05; 95% CI, 1,00 đến 1,11) và tỷ lệ kiểm soát bệnh (RR, 0,98; 95% CI, 0,96 đến 1,01), không thay đổi đáng kể theo tình trạng đột biến EGFR, dân tộc, dòng điều trị, và tình trạng di căn não cơ bản.

Gefitinib có liên quan đến rối loạn chức năng gan độ 3/4 nhiều hơn, nhưng có xu hướng gây ra tỷ lệ giảm liều thấp hơn, ngừng điều trị, tổng số tác dụng phụ độ 3/4 (RR, 0,78; 95% CI 0,65 đến 0,94) và một số tác dụng phụ cụ thể như phát ban và tiêu chảy.

Không có bằng chứng chắc chắn nào cho thấy afatinib có hiệu quả cao hơn gefitinib hoặc erlotinib trong điều trị đầu tay đối với NSCLC đột biến EGFR. Tuy nhiên, afatinib hiệu quả hơn erlotinib khi điều trị bước hai cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy tiến triển.

Tỷ lệ tác dụng phụ cấp độ 3/4 của afatinib tương đương với erlotinib nhưng cao hơn so với gefitinib.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Erlotinib, truy cập ngày 12 tháng 8 năm 2023.
2. Pubchem, Erlotinib, truy cập ngày 12 tháng 8 năm 2023.
3. Yang Z, Hackshaw A, Feng Q, Fu X, Zhang Y, Mao C, Tang J. Comparison of gefitinib, erlotinib and afatinib in non-small cell lung cancer: A meta-analysis. Int J Cancer. 2017 Jun 15;140(12):2805-2819. doi: 10.1002/ijc.30691. Epub 2017 Mar 27. PMID: 28295308.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội