Eprosartan
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
Axit 4-[[2-butyl-5-[( E )-2-carboxy-3-thiophen-2-ylprop-1-enyl]imidazol-1-yl]metyl]benzoic
Nhóm thuốc
Thuốc chẹn thụ thể angiotensin II (ARB)
Mã ATC
C — Thuốc trên hệ thống tim mạch
C09 — Các chất tác động trên hệ renin-angiotensin
C09C — Các tác nhân ức chế thụ thể angiotensin II (ARB),
C09CA — Thuốc ức chế thụ thể Angiotensin II (ARB), đơn độc
C09CA02 — Eprosartan
Mã UNII
2KH13Z0S0Y
Mã CAS
133040-01-4
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C 23 H 24 N 2 O 4 S
Phân tử lượng
424,5 g/mol
Cấu trúc phân tử
Eprosartan là một thành viên của nhóm imidazole và thiophenes, là chất đối kháng thụ thể angiotensin II được sử dụng để điều trị huyết áp cao.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 2
Số liên kết hydro nhận: 6
Số liên kết có thể xoay: 10
Diện tích bề mặt tôpô: 121 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 30
Các tính chất đặc trưng
Độ nóng chảy: 248-250 °C
Độ hòa tan: 1,9X10-2 mg/L ở 25 °C (est)
Áp suất hơi: 3,3X10-15 mm Hg ở 25 °C (est)
LogP: 3.9
Hằng số Định luật Henry: 5,5X10-17 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)
Sinh khả dụng: 15% (Eprosartan mesylat)
Thời gian bán hủy: 5 đến 9 giờ.
Cảm quan
Dạng rắn, tinh thể kết tinh từ methanol, có màu trắng. Gần như không tan trong nước . Tan tự do trong ethanol / Eprosartan monomethanesulfonate.
Dạng bào chế
Viên nén với hàm lượng: 300mg, 400mg, 600mg, 800mg
Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Eprosartan
Bảo quản Eprosartan ở nhiệt độ 15-30oC là thích hợp. Tránh để ánh sáng chiếu trực tiếp vào bất kỳ sản phẩm nào của Eprosartan. Để Eprosartan tránh xa tầm tay trẻ em.
Nguồn gốc
Eprosartan là một chất đối kháng với thụ thể angiotensin II và được sử dụng chủ yếu để điều trị huyết áp cao.
Nó được bán trên thị trường ở Hoa Kỳ với tên gọi Teveten bởi Abbvie , công ty con của bộ phận khám phá dược phẩm của Phòng thí nghiệm Abbott ; nó được Intas Pharmaceuticals ở Ấn Độ và Abbott Laboratories ở những nơi khác bán trên thị trường với tên gọi Eprozar.
Hợp chất này được đưa vào hệ thống tim mạch của Phòng thí nghiệm Abbott với việc mua lại Kos Pharmaceuticals Vào năm 2006, đã cấp phép cho nó, cùng với “một loạt các phương pháp điều trị tăng huyết áp”, từ Biovail Corporation .
Dược lý và cơ chế hoạt động
Angiotensin II, chất tăng huyết áp chính của hệ thống renin-angiotensin, được hình thành từ angiotensin I trong một phản ứng được xúc tác bởi men chuyển angiotensin [kininase II].
Nó có tác dụng như co mạch, kích thích tổng hợp và giải phóng aldosterone, kích thích tim và tái hấp thu natri ở thận.
Eprosartan ngăn chặn có chọn lọc sự gắn kết của angiotensin II với thụ thể ATI, do đó dẫn đến nhiều tác dụng bao gồm giãn mạch, giảm bài tiết vasopressin và giảm sản xuất và bài tiết aldosterone. Hiệu quả thu được là khả năng giảm được huyết áp.
Eprosartan ngăn tác dụng co mạch và ngăn tiết aldosterone của angiotensin II bằng cách ngăn chặn có chọn lọc sự gắn kết của angiotensin II với thụ thể ATI có trong nhiều mô (ví dụ cơ trơn mạch máu, tuyến thượng thận).
Ngoài ra còn có một thụ thể ATII được tìm thấy trong nhiều mô nhưng nó không được biết là có liên quan đến cân bằng nội môi tim mạch. Eprosartan không thể hiện bất kỳ hoạt tính chủ vận từng phần nào ở thụ thể AT1 . Ái lực của nó đối với thụ thể ATI lớn hơn 1.000 lần so với thụ thể ATII.
Các nghiên cứu gắn kết in vitro chỉ ra rằng eprosartan là chất ức chế cạnh tranh, có thể đảo ngược của thụ thể ATI . Eprosartan cũng đã được chứng minh là gắn với ATI thụ thể cả trước synap và synap.
Tác động của nó đối với các thụ thể ATI tiền synap dẫn đến sự ức chế giải phóng noradrenaline được kích thích giao cảm. Không giống như thuốc ức chế men chuyển, eprosartan và các ARB khác không can thiệp vào phản ứng với bradykinin, điều này cho phép không có tác dụng phụ có trong thuốc ức chế men chuyển.
Ứng dụng trong y học của Eprosartan
Eprosartan được sử dụng chủ yếu để điều trị huyết áp cao (tăng huyết áp). Giảm huyết áp cao, bên cạnh đó giúp ngăn chặn các cơn đột quỵ, đau tim và các vấn đề liên quan đến thận. Cơ chế chính của thuốc này là làm giãn các mạch máu để máu có thể lưu thông dễ dàng hơn, từ đó có tác dụng giảm huyết áp.
Tác dụng hạ huyết áp
Eprosartan là một chất đối kháng thụ thể angiotensin II mới, có cấu trúc khác biệt, nonbiphenyl, nontetrazole, nonpeptide, có hoạt tính dùng đường uống, có tính chọn lọc cao đối với AT 1.
Trong các thử nghiệm đối chứng giả dược, nó dẫn đến đáp ứng hạ huyết áp liên quan đến liều dùng, giảm huyết áp đáng kể về mặt lâm sàng và kiểm soát huyết áp hoàn toàn trong 24 giờ với liều 600mg một lần/ngày. Eprosartan làm giảm huyết áp có ý nghĩa lâm sàng ở bệnh nhân tăng huyết áp từ nhẹ đến nặng bất kể tuổi tác, giới tính và chủng tộc.
Tác dụng hạ huyết áp của eprosartan tương đương với tác dụng của các thuốc hạ huyết áp khác. Trong khi tồn tại mối quan hệ giữa liều lượng và tác dụng hạ huyết áp, thì không có mối quan hệ như vậy giữa liều lượng và tác dụng phụ, tần suất của chúng có thể so sánh được với giả dược.
Tác dụng của Eprosartan đối với chức năng thận và phì đại tim ở chuột bị suy tim trên thực nghiệm
Nghiên cứu đánh giá tác dụng của eprosartan đối với các thông số huyết động và bài tiết của thận và đối với sự phát triển của chứng phì đại tim ở chuột bị rò động mạch chủ, một mô hình thực nghiệm về suy tim sung huyết.
Truyền eprosartan (1,0 mg/kg) ở chuột bị rò động mạch chủ làm tăng đáng kể (+34%) tổng lưu lượng máu đến thận và giảm kéo dài (−33%) sức cản mạch máu thận được tính toán.
Những ảnh hưởng này đối với huyết động học của thận rõ rệt hơn so với những ảnh hưởng được quan sát thấy ở chuột đối chứng do điều khiển giả và xảy ra mặc dù huyết áp động mạch trung bình giảm đáng kể (−12%).
Hơn thế nữa, eprosartan gây ra sự gia tăng ưu tiên tưới máu vỏ thận và tăng đáng kể độ lọc cầu thận ở chuột bị suy tim sung huyết. Sử dụng lâu dài eprosartan (5,0 mg/kg mỗi ngày trong 7 ngày thông qua các bơm nhỏ thẩm thấu được đưa vào trong màng bụng vào ngày phẫu thuật) dẫn đến tăng bài tiết natri qua nước tiểu đáng kể so với chuột không được điều trị bị suy tim.
Hơn nữa, sử dụng eprosartan cho những con chuột bị suy tim sung huyết giữ muối dẫn đến sự gia tăng dần dần và phục hồi cuối cùng bài tiết natri qua nước tiểu.
Cuối cùng, điều trị sớm bằng eprosartan ngăn chặn sự phát triển phì đại tim ở chuột bị rò động mạch chủ ở mức độ lớn hơn so với điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển enalapril.
Phân biệt với nhóm ACEI ( nhóm ức chế men chuyển)
Thuốc hạ huyết áp được chứng minh là làm giảm nguy cơ tim mạch đột quỵ, bệnh mạch vành và suy tim. Thuốc hạ huyết áp lý tưởng nên kiểm soát tất cả các loại tăng huyết áp và có tác dụng phụ giống như giả dược.
Thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II (AII) là một nhóm thuốc hạ huyết áp tương đối mới ngăn chặn AII Loại 1 (AT 1) thụ thể và giảm tác dụng tăng huyết áp của AII trong mạch máu. Theo cơ chế này, chúng tạo ra tác dụng dược lý tương tự so với thuốc ức chế men chuyển (ACE), dẫn đến hạ huyết áp.
Tuy nhiên, thuốc chẹn thụ thể AII khác với thuốc ức chế men chuyển về tác dụng phụ và ít gây ho hơn, một tác dụng phụ có thể liên quan đến bradykinin hoặc các chất trung gian khác như chất P. Trong nhóm thuốc chẹn AII, eprosartan khác với các loại khác hiện có về cấu trúc hóa học, vì nó là một chất đối kháng không biphenyl, không tetrazole, không peptide với phương thức tác dụng dược lý kép.
Eprosartan tác động lên các thụ thể AT 1 mạch máu (sau synap) và AT 1 trước synap các thụ thể, nơi nó ức chế giải phóng noradrenaline được kích thích giao cảm. Sự thiếu chuyển hóa của nó bởi các enzyme cytochrom P450 tạo ra khả năng tương tác thuốc chuyển hóa thấp và có thể quan trọng khi điều trị bệnh nhân cao tuổi và những người dùng nhiều loại thuốc.
Dược động học
Hấp thu
Sinh khả dụng tuyệt đối sau khi uống một liều đơn 300 mg eprosartan là khoảng 13%.
Dùng eprosartan cùng với thức ăn làm chậm quá trình hấp thu.
Phân bố
Liên kết với protein huyết tương của eprosartan cao (khoảng 98%) và không đổi trong khoảng nồng độ đạt được với liều điều trị.
Chuyển hóa
Eprosartan không được chuyển hóa bởi hệ thống cytochrom P450. Nó chủ yếu được thải trừ dưới dạng thuốc không đổi. Dưới 2% liều uống được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng glucuronide.
Đào thải
Thời gian bán thải của eprosartan sau khi uống thường giao đồng từ 5 đến 9 giờ.
Tính an toàn của Eprosartan
Trong các thử nghiệm lâm sàng, eprosartan đã được chứng minh ít nhất có hiệu quả trong việc giảm huyết áp ngang với thuốc ức chế men chuyển enalapril và có tác dụng phụ thấp hơn đáng kể. Eprosartan an toàn, hiệu quả và dung nạp tốt trong điều trị lâu dài, dù là đơn trị liệu hay kết hợp với các thuốc hạ huyết áp khác như hydrochlorothiazide.
Trên động vật, không có tử vong ở chuột cống và chuột nhắt dùng liều uống lên đến 3000 mg eprosartan/kg và ở chó dùng liều uống lên đến 1000 mg eprosartan/kg.
Tương tác của Eprosartan với thuốc khác
Sự phong tỏa kép của RAS (Renin- Angiotensin system) bằng thuốc ức chế thụ thể angiotensin, thuốc ức chế men chuyển hoặc các thuốc aliskiren có thể làm tăng nguy cơ hạ huyết áp, tăng kali máu hay làm thay đổi chức năng thận (bao gồm cả suy thận cấp). Do đó cần tránh sử dụng kết hợp các chất ức chế RAS. Theo dõi chặt chẽ huyết áp, chức năng thận và chất điện giải ở bệnh nhân dùng Eprosartan và các thuốc khác ảnh hưởng đến RAS.
Không dùng đồng thời aliskiren với Eprosartan ở bệnh nhân tiểu đường .
Tránh sử dụng aliskiren với Eprosartan ở bệnh nhân suy thận (GFR < 60 ml/phút).
Eprosartan đã được chứng minh là không ảnh hưởng đến dược động học của digoxin và dược lực học của warfarin và glyburide. Vì vậy, không cần điều chỉnh liều lượng trong quá trình sử dụng đồng thời với các thuốc này. Vì eprosartan không được chuyển hóa bởi hệ thống cytochrom P450, nên các chất ức chế enzym CYP450 sẽ không ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa của nó, và ketoconazole và fluconazole, các chất ức chế mạnh CYP3A và 2C9, tương ứng, đã được chứng minh là không ảnh hưởng đến dược động học của eprosartan.
Ranitidine cũng không ảnh hưởng đến dược động học của eprosartan.
Liều eprosartan (lên đến 400 mg ngày 2 lần hoặc 800mg ngày 2 lần) đã được sử dụng an toàn đồng thời với thuốc lợi tiểu thiazide (hydrochlorothiazide).
Các liều eprosartan lên đến 300 mg, 2 lần/ngày đã được sử dụng đồng thời một cách an toàn với thuốc chẹn kênh canxi giải phóng kéo dài (nifedipine giải phóng kéo dài) mà không có tương tác bất lợi đáng kể về mặt lâm sàng.
Các chất chống viêm không steroid bao gồm các chất ức chế chọn lọc COX-2. Ở những bệnh nhân lớn tuổi, bị suy giảm thể tích tuần hoàn (bao gồm cả những bệnh nhân dùng bằng thuốc lợi tiểu) hay có chức năng thận giảm, việc sử dụng đồng thời NSAID, bao gồm cả thuốc ức chế COX-2 chọn lọc, với thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, bao gồm cả eprosartan, có thể dẫn đến suy giảm chức năng thận. chức năng thận, bao gồm cả suy thận cấp có thể xảy ra . Theo dõi chức năng thận định kỳ ở bệnh nhân điều trị bằng eprosartan và NSAID .
Tác dụng hạ huyết áp của thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, bao gồm eprosartan có thể bị suy giảm bởi NSAID bao gồm thuốc ức chế chọn lọc COX-2.
Liti: Tăng nồng độ lithi huyết thanh và độc tính lithi đã được báo cáo khi dùng đồng thời lithi với chất chủ vận thụ thể angiotensin II. Theo dõi kỹ lưỡng nồng độ lithium có trong huyết thanh suốt quá trình sử dụng đồng thời.
Một vài nghiên cứu của Eprosartan trong Y học
Tác dụng của eprosartan và losartan đối với chuyển hóa axit uric ở bệnh nhân tăng huyết áp vô căn
Khách quan
Ảnh hưởng của thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II AT1 đối với chuyển hóa axit uric và sự khác biệt tiềm tàng giữa chúng liên quan đến tác dụng này, vẫn còn được thiết lập chính xác. Nghiên cứu này được thiết kế để so sánh tác dụng của losartan và eprosartan đối với chuyển hóa axit uric ở bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ đến trung bình.
Thiết kế
Nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, nhóm song song ở bệnh nhân tăng huyết áp.
Người bệnh
Sau giai đoạn thử nghiệm giả dược mù đơn kéo dài 2 đến 3 tuần, 60 bệnh nhân có huyết áp tâm trương khi ngồi ≥ 95 và ≤ 114 mmHg được chọn ngẫu nhiên. Năm mươi tám bệnh nhân đã hoàn thành nghiên cứu.
Can thiệp
Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để dùng losartan 50 mg hoặc eprosartan 600mg một lần mỗi ngày trong 4 tuần.
Kết cục chính
Tiêu chí đánh giá chính là sự thay đổi tỷ lệ axit uric /creatinine trong nước tiểu trong khoảng thời gian 0–4 giờ sau khi lấy nước tiểu 24 giờ sau 4 tuần điều trị. Tiêu chí phụ bao gồm bài tiết axit uric qua nước tiểu trong 24 giờ , cũng như urat huyết thanh và hiệu quả hạ huyết áp.
Kết quả
Thay đổi trung bình của axit uric /creatinine trong nước tiểu so với ban đầu là 0,14 (ngày 1) và 0,11 (tuần 4) đối với losartan và 20,04 đối với eprosartan (ở cả ngày 1 và tuần 4; P < 0,01 giữa các nhóm ở cả hai thời điểm). Mức tăng trung bình về bài tiết axit uric qua nước tiểu trong 24 giờ với losartan là 0,7 mmol/24 giờ (tăng 25% so với ban đầu) ở cả ngày thứ 1 và tuần thứ 4. Không quan sát thấy sự khác biệt đáng kể nào về sự thay đổi nồng độ urat huyết thanh so với ban đầu giữa cả hai phương pháp điều trị các nhóm sau 4 tuần (lần lượt là −23,4 và −19,5 μmol/l đối với losartan và eprosartan). Bệnh nhân tăng axit uric máu ở cả hai nhóm điều trị cho thấy sự thay đổi axit uric tương tự nhau trao đổi chất so với các đối tượng không tăng axit uric máu. Kiểm soát huyết áp (huyết áp tâm trương khi ngồi < 90 mmHg hoặc < 100 mmHg với mức giảm ít nhất 10 mmHg so với ban đầu) đã đạt được ở 22 bệnh nhân (73%) dùng eprosartan và 16 bệnh nhân (53%) dùng losartan.
Kết luận
Losartan làm tăng bài tiết axit uric ở bệnh nhân tăng huyết áp, trong khi eprosartan thì không. Cả chất đối kháng thụ thể AT-1 đều không làm thay đổi đáng kể nồng độ urat huyết thanh.
Tài liệu tham khảo
- Drugbank, Eprosartan, truy cập ngày 27/02/2023
- Pubchem, Eprosartan, truy cập ngày 27/02/2023.
- Ruilope, L., & Jager, B. (2003). Eprosartan for the treatment of hypertension. Expert opinion on pharmacotherapy, 4(1), 107-114.
- Brodsky, S., Gurbanov, K., Abassi, Z., Hoffman, A., Ruffolo Jr, R. R., Feuerstein, G. Z., & Winaver, J. (1998). Effects of eprosartan on renal function and cardiac hypertrophy in rats with experimental heart failure. Hypertension, 32(4), 746-752.
- Puig, J. G., Mateos, F., Buño, A., Ortega, R., Rodriguez, F., & Dal-Ré, R. (1999). Effect of eprosartan and losartan on uric acid metabolism in patients with essential hypertension. Journal of hypertension, 17(7), 1033-1039.
- Weber, M. (1999). Clinical efficacy of eprosartan. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 19(4P2), 95S-101S.