Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Encainide

Tên danh pháp theo IUPAC

4-methoxy-N-[2-[2-(1-methylpiperidin-2-yl)ethyl]phenyl]benzamide

Nhóm thuốc

Thuốc dùng trên tim mạch

Mã ATC

C — Thuốc cho hệ thống tim mạch

C01 — Thuốc dùng trong điều trị tim mạch

C01B — Chống rung nhịp cấp I và III

C01BC — Thuốc chống loạn nhịp, lớp Ic

C01BC08 — Encainide

Mã UNII

SY3J0147NB

Mã CAS

66778-36-7

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 22 H 28 N 2 O 2

Phân tử lượng

352,5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Encainide là 4-Methoxy-N-phenylbenzamide trong đó hydro ở vị trí thứ 2 của nhóm phenyl được thay thế bằng nhóm 2-(1-metylpiperidin-2-yl)etyl.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt tôpô: 41,6 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 26

Các tính chất đặc trưng

Độ hòa tan trong nước: 4.01e-03 g/L

LogP: 4

Cảm quan

Không có thông tin

Dạng bào chế

Viên nang có hàm lượng 25 mg, 35 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Encainide

Cần bảo quản viên nang Encainide trong hộp/bao bì kín. Tránh ánh sáng và độ ẩm cao. Bảo quản Encainide ở nhiệt độ dưới 30oC.

Nguồn gốc

Encainide (tên thương mại Enkaid ), đây là thuốc chống loạn nhịp nhóm Ic . Nó không còn được sử dụng ở một số quốc gia vì các tác dụng phụ gây loạn nhịp tim thường xuyên của nó .

Dược lý và cơ chế hoạt động

Encainide là thuốc chẹn kênh natri, liên kết với các kênh natri bị kiểm soát điện thế. Nó ổn định màng tế bào thần kinh bằng cách ức chế dòng ion cần thiết cho sự khởi đầu và dẫn truyền xung động. Tính dễ bị kích thích của tâm thất bị ức chế và ngưỡng kích thích của tâm thất tăng lên trong thời kỳ tâm trương.

Được sử dụng để điều trị nhịp tim không đều, encainide làm giảm tính dễ bị kích thích, tốc độ dẫn truyền và tính tự động do tâm nhĩ chậm lại, nút nhĩ thất (AV), His-Purkinje và dẫn truyền trong tâm thất. Nó gây ra sự kéo dài nhẹ nhưng đáng kể thời gian trơ trong các mô này. Ảnh hưởng lớn nhất là trên hệ thống His-Purkinje. Encainide làm giảm tốc độ tăng của tiềm năng hành động mà không ảnh hưởng rõ rệt đến thời gian của nó.

Ứng dụng trong y học của Encainide

Encainide được chỉ định trong y tế là một thuốc chống loạn nhịp tim nhóm LC và được sử dụng chủ yếu để kiểm soát nhịp tim không đều có thể kể đến như rung/ cuồng nhĩ, nhịp nhanh thất và rung thất.

Encainide được phân loại là thuốc chống loạn nhịp loại Ic. Sự hấp thu về cơ bản là hoàn toàn, nhưng sinh khả dụng thay đổi do chuyển hóa lần đầu. Hai kiểu hình trao đổi chất, chuyển hóa nhiều và kém, đã được xác định. O-demethyl encainide và 3-methoxy-O-demethyl encainide là các chất chuyển hóa có hoạt tính của encainide và góp phần đáng kể vào tác dụng chống loạn nhịp của nó.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, encainide đã được chứng minh là có hiệu quả cao trong việc ngăn chặn các cơn co thắt tâm thất sớm và nhịp nhanh thất. Thuốc rất hữu ích trong điều trị rối loạn nhịp thất kháng với các thuốc khác.

Encainide cũng có hiệu quả vừa phải trong rối loạn nhịp trên thất liên quan đến con đường phụ kiện. Nó có hiệu quả cao trong các trường hợp mắc hội chứng Wolff-Parkinson-White, khi đường phụ có thời gian trơ ngắn.

Encainide dường như là một chất chống loạn nhịp an toàn và hiệu quả với ít tác dụng phụ và tác dụng huyết động không đáng kể. Encainide có thể là một tác nhân hữu ích cho chứng loạn nhịp thất và trên thất, đặc biệt là những thuốc kháng với các tác nhân khác.

Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây lại chỉ ra răng, việc điều trị bằng Encainide lại làm tăng nguy cơ tử vong cũng như là tác dụng phụ gây loạn nhịp tim thường xuyên. Do đó, hiện một số nơi đã ngừng điều trị bằng Encainide.

Dược động học

Hấp thu

Encainide được hấp thu gần như hoàn toàn với nồng độ đỉnh trong huyết thanh xuất hiện từ 30 đến 90 phút sau khi dùng thuốc. Sự sắp xếp dược động học của Encainide, ODE và MODE là phi tuyến, mặc dù ODE và MODE chỉ khác nhau một chút về độ tuyến tính của chúng. Sự hấp thụ encainide bị trì hoãn bởi thực phẩm, nhưng sinh khả dụng tổng thể không bị ảnh hưởng. Dược động học của encainide vẫn không thay đổi khi tuổi tăng quá 21 ngày và không quan sát thấy sự khác biệt về giới tính.

Phân bố

Encainide và ODE liên kết vừa phải với protein huyết thanh (75% – 85%) trong khi liên kết của MODE, khoảng 92%, phần lớn cao hơn.

Chuyển hóa

Có hai chuyển hóa di truyền chính của Encainide được xác định. Trong hơn 90% bệnh nhân, thuốc được chuyển hóa nhanh chóng và rộng rãi với thời gian bán hủy từ 1 đến 2 giờ. Những bệnh nhân này chuyển đổi Encainide thành hai chất chuyển hóa hoạt động, O-demethylencainide (ODE) và 3-methoxy-O-demethylencainide (MODE), mạnh hơn (về mg) so với chính Encainide. Các chất chuyển hóa này được loại bỏ chậm hơn Encainide, với chu kỳ bán rã từ 3 đến 4 giờ đối với ODE và 6-12 giờ đối với MODE. Một liều Encainide phóng xạ được bài tiết với số lượng xấp xỉ bằng nhau trong nước tiểu và phân. Đây là một chất chuyển hóa chính trong nước tiểu là ODE với lượng Encainide và MODE ít hơn.

Trong ít hơn 10% bệnh nhân, chuyển hóa Encainide chậm hơn, và thời gian bán hủy ước tính để loại bỏ Encainide là 6 đến 11 giờ. Việc chuyển hóa chậm của Encainide có liên quan đến việc giảm khả năng chuyển hóa của debrisoquin. Ở những bệnh nhân này, bài tiết Encainide qua thận là con đường đào thải chính và MODE rất hiếm khi xuất hiện, chỉ với một lượng nhỏ ODE trong huyết thanh của họ.

Thải trừ

Một liều Encainide được bài tiết với lượng gần như bằng nhau trong nước tiểu và phân. Thời gian bán hủy là từ 1 đến 2 giờ.

Độ thanh thải Encainide và chuyển đổi thành các chất chuyển hóa có hoạt tính giảm ở bệnh nhân mắc bệnh gan, nhưng nồng độ ODE và MODE trong huyết thanh tương tự như ở bệnh nhân bình thường. Không có đủ kinh nghiệm để xác định xem liều lượng bình thường và / hoặc thời gian sử dụng có cần phải được sửa đổi khi sử dụng Encainide ở bệnh nhân bị bệnh gan hay không, nhưng nên thận trọng khi tăng liều cẩn thận.

Độ thanh thải của Encainide giảm, nồng độ trong huyết thanh của các chất chuyển hóa có hoạt tính ODE và MODE tăng ở bệnh nhân suy thận đáng kể, nên giảm liều ở những bệnh nhân này.

Độc tính của Encainide

Quá liều encainide, dù cố ý hay vô tình, đã dẫn đến tử vong.

Quá liều encainide có thể gây ra QRS quá mức và QT mở rộng phức tạp và phân ly AV. Nó có thể dẫn đến hạ huyết áp, nhịp tim chậm và cuối cùng là tâm thu. Rối loạn dẫn truyền khác nhau có thể được quan sát. Động kinh xảy ra trong một trường hợp quá liều có chủ ý.

Giá trị LD50 đường uống đối với encainide ở chuột được ước tính là 80 mg / kg đối với chuột và 59 mg / kg đối với chuột.

Tương tác của Encainide với thuốc khác

Kết hợp encainide với các thuốc chống loạn nhịp tim khác, thuốc lợi tiểu, thuốc chẹn beta hoặc chẹn kênh canxi không có vấn đề rõ ràng theo kinh nghiệm, tuy nhiên cần thận trọng do có thể gây tác dụng dược lý phụ.

Việc sử dụng cimetidine (300mg mỗi lần) đồng thời với encainide làm tăng nồng độ encainide trong huyết tương và các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó, vì vậy cần hạn chế sử dụng đồng thời hai loại thuốc và giảm liều encainide nếu cần thiết.

Các nghiên cứu liên kết trong ống nghiệm đã không thấy bất kỳ sự thay đổi đáng kể nào trong liên kết protein của encainide, ODE hoặc MODE khi sử dụng đồng thời với một số loại thuốc khác, bao gồm cả các thuốc liên kết với protein cao như warfarin.

Lưu ý khi dùng Encainide

Lưu ý và thận trọng chung

Encainide là một loại thuốc được thử nghiệm để ức chế rối loạn nhịp tim ở những bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim trong một nghiên cứu kép mù dài hạn. Tuy nhiên, nghiên cứu đã phát hiện ra rằng tỷ lệ tử vong hoặc ngừng tim quá cao đã được ghi nhận ở những bệnh nhân được điều trị bằng encainide, đặc biệt là trong trường hợp loạn nhịp thất không có triệu chứng không đe dọa tính mạng. Tỷ lệ này là 9,6%, cao hơn nhiều so với nhóm được điều trị bằng giả dược phù hợp cẩn thận.

Encainide giống như các loại thuốc chống loạn nhịp tim khác, nó có thể gây ra chứng loạn nhịp tim mới hoặc khiến chứng loạn nhịp tim trở nên nặng hơn. Những tác động này có thể làm tăng tần số PVCs hoặc phát triển thành nhịp nhanh thất nghiêm trọng hơn, có thể gây tử vong.

Ngoài ra, sử dụng encainide cũng có thể dẫn đến suy tim sung huyết, đặc biệt là ở những bệnh nhân mắc bệnh cơ tim sung huyết hoặc bệnh suy tim.

Hạ kali máu hoặc tăng kali máu cũng có thể làm thay đổi tác dụng của thuốc chống loạn nhịp tim loại I như encainide, do đó cần điều chỉnh tình trạng này trước khi sử dụng thuốc.

Ngoài ra, thuốc cũng chỉ nên được sử dụng cẩn thận ở những bệnh nhân có hội chứng xoang bị bệnh, vì nó có thể gây chậm nhịp xoang hoặc ngừng xoang.

Encainide cũng có thể gây thay đổi điện tim, tạo ra các thay đổi liên quan đến liều lượng trong khoảng PR và QRS, cũng như tăng khoảng QTc.

Encainide ảnh hưởng đến máy tạo nhịp tim

Sự an toàn của encainide ở những bệnh nhân có máy tạo nhịp tim cấy ghép vĩnh viễn đã được đánh giá trong một nghiên cứu nhỏ (10 bệnh nhân) đánh giá tác động của việc tăng liều đến ngưỡng máy tạo nhịp tim. Encainide có một hạn chế tiềm ẩn trong việc tăng ngưỡng máy tạo nhịp tim. Chỉ có một đối tượng có sự thay đổi lâm sàng đáng kể đòi hỏi phải lập trình lại máy tạo nhịp tim và điều này chỉ xảy ra ở liều thử nghiệm cao nhất (75 mg tid).

Những tác dụng này đã được đảo ngược khi bắt đầu ngưng sử dụng thuốc. Do đó, ngưỡng máy tạo nhịp tim nên được thiết lập trước khi sử dụng encainide và thường xuyên trong quá trình điều trị. Có thể cần phải lập trình lại máy tạo nhịp tim đa lập trình để tăng điện áp hoặc độ rộng xung. Encainide không nên được sử dụng ở những bệnh nhân có ngưỡng điều trị hiện tại kém hoặc máy tạo nhịp tim không thể lập trình trừ khi có phương pháp cứu hộ máy tạo nhịp tim thích hợp. Ngoài việc có thể làm tăng ngưỡng máy tạo nhịp tim, encainide cũng có thể ức chế nhịp thất nhanh.

Suy gan

Bệnh nhân suy gan có tỷ lệ loại bỏ encainide giảm đáng kể, có thể do giảm chuyển hóa thành ODE và MODE. Tuy nhiên, nồng độ ODE và MODE trong huyết thanh cũng ít bị ảnh hưởng. Không có đủ kinh nghiệm để xác nhận sự cần thiết phải điều chỉnh liều lượng và / hoặc khoảng cách dùng thuốc encainide ở bệnh nhân mắc bệnh gan, nhưng nên thận trọng khi tăng liều.

Suy thận

Dữ liệu hạn chế cho thấy rằng giảm loại bỏ encainide và các chất chuyển hóa ODE và MODE hoạt động của nó ở bệnh nhân suy thận nặng (creatinine trong huyết thanh >3,5 mg / dL hoặc độ thanh thải creatinin <20 ml / phút) dẫn đến tích lũy nhiều các chất chuyển hóa, ở mức độ thấp hơn encainide. Ở những bệnh nhân này, encainide nên được bắt đầu với liều hàng ngày là 25 mg. Liều có thể được tăng lên đến 25 mg mỗi 7 ngày, và tiếp tục ở mức 25 mg mỗi 7 ngày khi cần thiết. Một liều trên 150 mg mỗi ngày không được khuyến cáo. Cân nhắc giảm liều encainide nếu chức năng thận suy giảm đáng kể.

Lưu ý đối với phụ nữ mang thai

Các nghiên cứu về khả năng sinh sản đã được tiến hành trên chuột và thỏ với liều gấp 13 và 9 lần liều trung bình của con người, và không có bằng chứng về tác hại đối với thai nhi từ encainide đã được tìm thấy. Tuy nhiên, không có nghiên cứu kiểm soát hoàn toàn ở phụ nữ mang thai. Bởi vì các nghiên cứu trên động vật về sinh sản có thể không phải lúc nào cũng dự đoán đúng phản ứng của con người, thuốc này chỉ nên được sử dụng trong thai kỳ khi thực sự cần thiết.

Lưu ý đối với phụ nữ cho con bú

Encainide được bài tiết qua sữa của động vật thí nghiệm và đã được phát hiện trong sữa mẹ. Mặc dù không có tác dụng công khai nào được quan sát thấy trong thời kỳ hậu sản trong các nghiên cứu sinh sản của loài gặm nhấm, ngoại trừ việc giảm cân ở liều cao nhất là 28 mg / kg / ngày (gấp 13 lần liều người), khả năng phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở trẻ bú sữa mẹ từ Enkaid vẫn chưa được biết. Do đó, nên đưa ra quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng thuốc, có tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Việc sử dụng thuốc có thể gây chóng mặt và ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Do đó, cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc trong khi sử dụng thuốc này.

Một vài nghiên cứu về Encainide trong Y học

Tỷ lệ tử vong và bệnh tật ở những bệnh nhân dùng encainide, flecainide hoặc giả dược. Thử nghiệm ức chế loạn nhịp tim

Bối cảnh và phương pháp: Trong Thử nghiệm ức chế loạn nhịp tim, được thiết kế để kiểm tra giả thuyết rằng ức chế ngoại tâm thu thất sau nhồi máu cơ tim làm giảm tỷ lệ đột tử, những bệnh nhân có thể ức chế ngoại tâm thu thất bằng encainide, flecainide hoặc moricizine được chỉ định ngẫu nhiên để nhận thuốc tích cực hoặc giả dược. Việc sử dụng encainide và flecainide đã bị ngưng vì tỷ lệ tử vong quá cao. Chúng tôi đã kiểm tra tỷ lệ tử vong và bệnh tật sau khi phân nhóm ngẫu nhiên thành encainide hoặc flecainide hoặc giả dược tương ứng của chúng.

Kết quả: Trong số 1498 bệnh nhân, 857 người được chỉ định dùng encainide hoặc giả dược của nó (432 người dùng thuốc có hoạt tính và 425 người dùng giả dược) và 641 người được chỉ định dùng flecainide hoặc giả dược của nó (323 người dùng thuốc có hoạt tính và 318 người dùng giả dược). Sau thời gian theo dõi trung bình 10 tháng, 89 bệnh nhân đã tử vong: 59 do rối loạn nhịp tim (43 người dùng thuốc so với 16 người dùng giả dược; P = 0,0004), 22 người do nguyên nhân tim mạch không gây loạn nhịp (17 người dùng thuốc so với 5 người dùng giả dược; P = 0,01) và 8 nguyên nhân không do tim (3 người dùng thuốc so với 5 người dùng giả dược). Hầu hết tất cả các trường hợp tử vong do tim không do rối loạn nhịp tim đều do nhồi máu cơ tim cấp có sốc (11 bệnh nhân dùng thuốc và 3 bệnh nhân dùng giả dược) hoặc do suy tim sung huyết mãn tính (4 bệnh nhân dùng thuốc và 2 bệnh nhân dùng giả dược).

Kết luận: Có quá nhiều trường hợp tử vong do rối loạn nhịp tim và tử vong do sốc sau nhồi máu cơ tim tái phát cấp tính ở những bệnh nhân được điều trị bằng encainide hoặc flecainide. Tuy nhiên, các biến cố không gây chết người được phân bố đồng đều giữa nhóm dùng thuốc có hoạt tính và nhóm dùng giả dược. Các cơ chế làm tăng tỷ lệ tử vong trong quá trình điều trị bằng encainide hoặc flecainide vẫn chưa được biết.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Encainide , truy cập ngày 07/04/2023.
2. Pubchem, Encainide , truy cập ngày 07/04/2023.
3. Wehmeyer, A. E., & Thomas, R. L. (1986). Encainide: a new antiarrhythmic agent. Drug intelligence & clinical pharmacy, 20(1), 9-13.
4. Echt, D. S., Liebson, P. R., Mitchell, L. B., Peters, R. W., Obias-Manno, D., Barker, A. H., … & CAST Investigators*. (1991). Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo: the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. New England journal of medicine, 324(12), 781-788.