Enalaprilat
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
(2S)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid
Nhóm thuốc
Thuốc ức chế men chuyển (ACEi)
Mã ATC
C – Hệ tim mạch
C09 – Thuốc có tác dụng trên hệ Renin – Angiotensin
C09A – Thuốc ức chế Ace, đơn chất
C09AA – Thuốc ức chế Ace, đơn chất
C09AA02 – Enalapril
Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai
C
Mã UNII
Q508Q118JM
Mã CAS
76420-72-9
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C18H24N2O5
Phân tử lượng
348.4
Cấu trúc phân tử
Enalaprilat là enalapril trong đó nhóm etyl este đã bị thủy phân thành axit cacboxylic tương ứng.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 3
Số liên kết hydro nhận: 6
Số liên kết có thể xoay: 8
Diện tích bề mặt tôpô: 107 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 25
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 148 – 151 °C
Điểm sôi: 601.0 ± 55.0 °C ở 760 mmHg
Tỷ trọng riêng: 1.3 ± 0.1 g/cm3
Độ tan trong nước: 0,876 mg / mL
Hằng số phân ly pKa: 7.84
Chu kì bán hủy: 11 giờ
Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 50 – 60%
Dạng bào chế
Dung dịch tiêm: 1,25 mg/ml; 2,5 mg/2 ml.
Độ ổn định và điều kiện bảo quản
Dung dịch tiêm enalaprinat tương kỵ vật lý với phenytoin natri và amphotericin B.
Thuốc nên được bảo quản trong bao bì gốc của nhà sản xuất, ở nơi khô và nhiệt độ dưới 30 độ C, tránh ẩm.
Nguồn gốc
Enalaprilat ban đầu được tạo ra để khắc phục những hạn chế của chất ức chế men chuyển đầu tiên, captopril, do có nhiều tác dụng phụ và để lại vị kim loại trong miệng. Việc loại bỏ nhóm thiol trong cấu trúc của captopril (nguyên nhân của các tác dụng bất lợi nói trên) đã tạo ra enalaprilat.
Tuy nhiên, do kém hấp thu qua đường tiêu hóa nên enalaprilat sau đó được biến đổi thêm bằng một este để tạo ra enalapril dưới dạng tiền thuốc và có thể sử dụng bằng đường uống.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Enalaprilat là chất chuyển hóa có hoạt tính của tiền chất dùng đường uống, enalapril. Enalaprilat tiêm tĩnh mạch, hoặc enalapril uống, sau khi thủy phân thành enalaprilat, ức chế ACE ở người và động vật.
ACE là một peptidyl dipeptidase xúc tác quá trình chuyển đổi angiotensin I thành chất co mạch, angiotensin II. Hơn nữa, angiotensin II cũng kích thích vỏ thượng thận tiết aldosteron.
Sự ức chế ACE dẫn đến giảm angiotensin II trong huyết tương, dẫn đến giảm hoạt động của thuốc vận mạch và giảm bài tiết aldosterone. Mặc dù mức giảm thứ hai là nhỏ, nhưng nó dẫn đến sự gia tăng nhẹ của kali huyết thanh. Ngoài ra, sự loại bỏ phản hồi ngược của angiotensin II đối với bài tiết renin dẫn đến tăng hoạt tính renin trong huyết tương.
ACE giống hệt với kininase, một loại enzyme phân hủy bradykinin. Tuy nhiên, việc tăng nồng độ bradykinin, một peptide ức chế vận mạch mạnh, có đóng vai trò trong tác dụng điều trị của enalaprilat hay không vẫn chưa được làm sáng tỏ.
Mặc dù cơ chế mà enalaprilat làm giảm huyết áp được cho là chủ yếu ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosterone, nhưng enalaprilat có hoạt tính hạ huyết áp ngay cả ở những bệnh nhân bị tăng huyết áp có renin thấp.
Sự bài tiết natri qua nước tiểu có thể tăng trong 2 – 3 ngày đầu điều trị enalaprilat và có thể kéo dài hơn ở một số người bệnh dùng lượng natri bình thường, có thể do tái hấp thu natri ống thận giảm. Tác dụng giảm huyết áp của enalapril một phần cũng có thể do giảm giữ nước và natri sau khi giảm tiết aldosteron. Tuy nhiên, trong thời gian điều trị với enalaprilat, aldosteron chỉ giảm tiết ít.
Enalaprilat tiêm làm giảm cả huyết áp tâm thu và tâm trương khi nằm ngửa và ngồi. Do đó, hạ huyết áp tư thế có triệu chứng hiếm khi xảy ra, mặc dù nó có thể được dự đoán trước ở những bệnh nhân bị suy giảm thể tích tuần hoàn.
Tác dụng của thuốc thường xảy ra trong vòng 15 phút sau khi tiêm với hiệu quả tối đa xảy ra trong vòng 1 đến 4 giờ. Việc ngừng sử dụng enalaprilat đột ngột không liên quan đến việc tăng nhanh huyết áp. Thời gian tác dụng huyết động dường như có liên quan đến liều dùng, nhưng đối với liều khuyến cáo, thời gian tác dụng ở hầu hết bệnh nhân là khoảng 6 giờ.
Ngoài ra, sau khi dùng enalapril, có sự gia tăng lưu lượng máu đến thận nhưng mức lọc cầu thận thường không thay đổi. Các hiệu ứng tương tự cũng xảy ra ở những bệnh nhân bị tăng huyết áp mạch thận.
Ở người đái tháo đường, enalapril làm giảm bài tiết protein – niệu. Hơn nữa, enalapril cũng làm tăng độ nhạy cảm với insulin ở người tăng huyết áp bị hoặc không bị đái tháo đường. Mặt khác, enalaprilat không làm giảm chuyển hóa lipid bất cứ mức độ nào.
Ứng dụng trong y học
Enalaprilat có sẵn dưới dạng tiêm tĩnh mạch để điều trị tăng huyết áp khi không thể điều trị bằng đường uống.
Ở người tăng huyết áp, enalaprilat làm giảm huyết áp thông qua làm giảm sức cản toàn bộ ngoại vi kèm theo tăng nhẹ hoặc không tăng thể tích tâm thu, tần số tim hoặc hiệu suất tim. Enalaprilat gây giãn động mạch và có thể cả tĩnh mạch. Enalaprilat thường làm giảm khoảng 10 – 15% huyết áp tâm thu và tâm trương ở cả hai tư thế nằm và ngồi. Hạ huyết áp tư thế đứng và nhịp tim nhanh ít khi xảy ra, ngoại trừ người bị giảm natri máu hoặc giảm thể tích máu.
Ở người suy tim sung huyết, enalaprilat thường được phối hợp với glycosid tim và thuốc lợi tiểu, để làm giảm sức cản toàn bộ ngoại vi, giảm áp lực động mạch phổi bít, giảm kích thước tim, giảm áp lực động mạch trung bình và áp lực nhĩ phải. Dẫn đến gia tăng chỉ số tim, hiệu suất tim, thể tích tâm thu và dung nạp gắng sức. Enalapril cũng làm giảm cả hậu gánh. Sự phì đại thất trái giảm sau 2 – 3 tháng dùng thuốc ức chế ACE, vì angiotensin II là 1 chất kích thích mạnh tăng sinh cơ tim.
Dược động học
Hấp thu
Sau khi tiêm tĩnh mạch enalaprilat, tác dụng hạ huyết áp thường rõ rệt trong vòng 5 – 15 phút và đạt tối đa trong vòng 1- 4 giờ. Thời gian giảm huyết áp liên quan đến liều dùng, nhưng ở mức liều khuyến cáo, thời gian tác dụng ở đa số người bệnh là khoảng 6 giờ. Sự ức chế ACE huyết tương và giảm huyết áp có tương quan với nồng độ huyết tương của enalaprilat 10 nanogam/ml, là nồng độ mà ACE huyết tương bị ức chế tối đa.
Nếu ngừng enalaprilat, huyết áp dần dần trở lại mức trước điều trị. Ngừng thuốc đột ngột không làm tăng huyết áp quá mức.
Phân bố
Khoảng 50 – 60% enalaprilat gắn vào protein huyết tương với 2 vị trí gắn đã được xác định. Trong đó, một vị trí ái lực thấp, dung lượng cao và một vị trí ái lực cao, dung lượng thấp. Thuốc gắn vào vị trí sau có thể là enalaprilat gắn vào ACE huyết thanh lưu thông, điều này có thể giải thích cho đào thải cuối cùng của thuốc kéo dài.
Enalaprilat không tích lũy ở bất cứ mô nào sau khi dùng nhiều liều ở động vật. Thuốc có thể qua nhau thai và vào sữa mẹ với một lượng rất ít.
Chuyển hóa
Enalaprilat không chuyển hóa.
Thải trừ
Sự bài tiết của enalaprilat chủ yếu qua thận với hơn 90% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng thuốc không đổi trong vòng 24 giờ. Thời gian bán thải của thuốc là 11 giờ và độ thanh thải thận là 158 ± 47 ml/phút.
Độc tính ở người
Các biến cố bất lợi xảy ra ở 0,5 đến 1% bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát bao gồm: Nhồi máu cơ tim, mệt mỏi, chóng mặt, sốt, phát ban và táo bón. Phù mạch cũng đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng enalaprilat, với tỷ lệ mắc bệnh ở người da đen cao hơn so với bệnh nhân không phải da đen. Phù mạch đi kèm với phù thanh quản có thể gây tử vong.
Các tác dụng phụ hiếm gặp hơn, ít xảy ra hơn, bao gồm sự phát triển của sốc phản vệ, hạ huyết áp, mất bạch cầu hạt, suy gan, tăng kali máu và ho dai dẳng.
Tính an toàn
Thời kỳ mang thai
Khi phát hiện có thai, nên ngừng thuốc ức chế men chuyển nói chung càng sớm càng tốt. Sử dụng thuốc trong 3 tháng giữa và cuối của thai kỳ có liên quan đến tổn thương thai nhi và trẻ sơ sinh, bao gồm hạ huyết áp, thiểu sản hộp sọ ở trẻ sơ sinh, vô niệu, suy thận có thể đảo ngược hoặc không hồi phục và tử vong.
Thời kỳ cho con bú
Enalaprilat có thể bài tiết vào sữa mẹ, nhưng với liều điều trị thông thường, nguy cơ về tác dụng có hại cho trẻ bú sữa mẹ rất thấp.
Trẻ em
Tính an toàn và hiệu quả của enalaprilat ở bệnh nhi chưa được thiết lập.
Suy gan
Hiếm khi, thuốc ức chế men chuyển nói chung có liên quan đến hội chứng bắt đầu bằng vàng da ứ mật, sau đó tiến triển thành hoại tử gan tối cấp và (đôi khi) tử vong. Cơ chế của hội chứng này vẫn chưa được hiểu rõ. Do đó, bệnh nhân dùng thuốc ức chế men chuyển có biểu hiện vàng da hoặc tăng men gan rõ rệt nên ngừng thuốc và được theo dõi y tế thích hợp.
Suy thận
Do hậu quả của việc ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosterone, những thay đổi về chức năng thận có thể xảy ra ở những người nhạy cảm. Ở những bệnh nhân bị suy tim nặng mà chức năng thận có thể phụ thuộc vào hoạt động của hệ thống renin-angiotensin-aldosterone, điều trị bằng thuốc ức chế ACE, bao gồm enalapril hoặc enalaprilat, có thể gây thiểu niệu và/hoặc tăng nitơ máu và hiếm khi gây suy thận cấp và/hoặc tử vong.
Trong các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân tăng huyết áp bị hẹp động mạch thận một bên hoặc hai bên, sự gia tăng nitơ urê máu và creatinine huyết thanh đã được quan sát thấy ở 20% bệnh nhân dùng enalapril. Những sự gia tăng này hầu như luôn hồi phục khi ngừng điều trị bằng enalapril hoặc enalaprilat và/hoặc thuốc lợi tiểu. Ở những bệnh nhân này, chức năng thận nên được theo dõi chặt chẽ trong vài tuần đầu điều trị.
Tuy nhiên, một số bệnh nhân tăng huyết áp không có bệnh mạch máu thận rõ ràng từ trước đã phát triển tăng urê máu và creatinine huyết thanh, thường nhẹ và thoáng qua, đặc biệt khi enalaprilat được dùng đồng thời với thuốc lợi tiểu. Điều này có nhiều khả năng xảy ra ở những bệnh nhân bị suy thận từ trước. Có thể cần giảm liều enalaprilat và/hoặc ngừng thuốc lợi tiểu.
Ung thư
Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư chưa được thực hiện với thuốc tiêm enalaprilat.
Đột biến
Thuốc tiêm enalaprilat không gây đột biến trong thử nghiệm gây đột biến vi khuẩn Ames có hoặc không có kích hoạt chuyển hóa.
Tương tác với thuốc khác
Thuốc lợi tiểu và thuốc hạ huyết áp: Sử dụng enalaprilat đồng thời với một số thuốc giãn mạch khác (ví dụ nitrat) hoặc các thuốc gây mê có thể gây hạ huyết áp nghiêm trọng.
Sử dụng enalaprilat đồng thời với các thuốc làm giảm huyết áp gây giải phóng renin (như thuốc lợi tiểu): Tác dụng hạ huyết áp của enalaprilat tăng lên bởi các thuốc giảm huyết áp giải phóng renin có tác dụng chống tăng huyết áp.
Thuốc làm tăng kali huyết: Sử dụng enalaprilat đồng thời với các thuốc làm tăng kali huyết thanh, chẳng hạn như các thuốc lợi niệu giữ kali, các chất bổ sung kali hoặc muối chứa kali, có thể gây tăng kali huyết thanh, đặc biệt là ở người suy thận.
Lithi: Sử dụng enalaprilat đồng thời với lithi có thể làm tăng nồng độ lithi huyết dẫn đến nhiễm độc lithi.
Thuốc chống viêm không steroid (NSAID): Sử dụng enalaprilat đồng thời với các thuốc NSAID có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp của enalaprilat, đôi khi dẫn đến giảm chức năng thận cấp tính. Mặc dù mỗi thuốc riêng lẻ cũng có thể gây ra tác dụng này.
Aspirin và các thuốc NSAID khác cũng có thể làm giảm tác dụng chống suy tim (tác dụng huyết động) của các thuốc ức chế men chuyển do tương tác với các cơ chế bù về huyết động trong suy tim.
Thuốc tránh thai: Sử dụng enalaprilat đồng thời với các thuốc tránh thai đường uống gây tăng nguy cơ tổn thương mạch và khó kiểm soát huyết áp.
Lưu ý khi sử dụng Enalaprilat
Nếu phù mạch xảy ra ở mặt, tứ chi, môi, lưỡi, thanh môn và/hoặc thanh quản, nên ngừng điều trị bằng enalaprilat và tiến hành điều trị thích hợp ngay lập tức.
Thận trọng khi dùng thuốc ức chế men chuyển nói chung ban đầu cho người đang dùng thuốc lợi tiểu vì có thể bị tụt huyết áp.
Thận trọng đối với người có bệnh mạch máu ngoại biên hoặc xơ vữa động mạch toàn thể do có nguy cơ bị bệnh mạch thận không có biểu hiện (suy thận tiến triển, nặng).
Phải theo dõi số lượng bạch cầu khi dùng thuốc ức chế ACE cho người bị bệnh colagen mạch máu vì có nguy cơ mất bạch cầu hạt.
Thận trọng đói với người bị hẹp động mạch chủ nặng (nguy cơ giảm huyết áp nặng) hoặc bị bệnh cơ tim phì đại.
Người có tiền sử phù mạch di truyền hoặc vô căn, phản ứng phản vệ (trong khi thẩm phân dùng màng polyacrylonitril hoặc trích rút lipoprotein tỷ trọng thấp dùng dextran sulfat, phải ngừng sử dụng thuốc ức chế ACE).
Đối với người bệnh nghi ngờ bị hẹp động mạch thận, cần phải định lượng creatinin máu trước khi bắt đầu điều trị với các thuốc ức chế men chuyển.
Người bệnh suy tim cần điều trị lâu dài nên tránh phối hợp enalaprilat với aspirin và có thể thay thế aspirin bằng một thuốc ức chế kết tập tiểu cầu khác (như clopidogel, ticlopidin).
Một vài nghiên cứu của Enalaprilat trong Y học
Truyền lâu dài enalaprilat vào nhân vùng dưới đồi làm giảm huyết áp do angiotensin II gây ra và chứng phì đại tim bằng cách phục hồi các chất dẫn truyền thần kinh và các cytokine
Hệ thống renin-angiotensin (RAS) trong não có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp. Nghiên cứu này đã đưa ra giả thuyết rằng sự ức chế men chuyển angiotensin (ACE) trong nhân paraventricular vùng dưới đồi (PVN) làm suy giảm chứng tăng huyết áp do angiotensin II (ANG II) gây ra thông qua việc phục hồi các chất dẫn truyền thần kinh và các cytokine.
Chuột được truyền dưới da ANG II hoặc nước muối và truyền PVN hai bên chất ức chế men chuyển enalaprilat (ENL, 2,5μg/h) hoặc phương tiện trong 4 tuần. Truyền ANG II dẫn đến áp suất động mạch trung bình cao hơn và phì đại tim được biểu thị bằng tăng tỷ lệ trọng lượng toàn bộ tim/trọng lượng cơ thể, trọng lượng toàn bộ tim/tỷ lệ chiều dài xương chày, tỷ lệ trọng lượng tâm thất trái/chiều dài xương chày và biểu hiện mRNA của peptide natri lợi niệu tâm nhĩ và beta -myosin chuỗi nặng.
Những con chuột được truyền ANG II này có hàm lượng glutamate, norepinephrine, tyrosine hydroxylase, các cytokine tiền viêm (PIC) và protein-1 chất hấp dẫn hóa học đơn bào chemokine, và nồng độ axit gamma-aminobutyric, interleukin (IL) -10 của PVN thấp hơn và đồng dạng 67-kDa của glutamate decarboxylase (GAD67), và nồng độ PIC, norepinephrine và aldosterone trong huyết tương cao hơn, IL-10 huyết tương thấp hơn và hoạt động thần kinh giao cảm thận cao hơn.
Tuy nhiên, đáp ứng của PVN với ENL đã làm giảm bớt những thay đổi này. Vi tiêm PVN của ANG II gây ra sự gia tăng IL-1β và IL-6, và giảm IL-10 trong PVN, và tiền xử lý với losartan đối kháng với thụ thể angiotensin II loại 1 (AT1-R) đã làm suy yếu những thay đổi này.
Những phát hiện này cho thấy rằng truyền ANG II gây ra sự mất cân bằng giữa các chất dẫn truyền thần kinh kích thích và ức chế cũng như sự mất cân bằng giữa các cytokine tiền viêm và chống viêm trong PVN, và sự ức chế RAS của PVN phục hồi các chất dẫn truyền thần kinh và các cytokine trong PVN, do đó làm suy yếu do ANG II gây ra tăng huyết áp và phì đại cơ tim.
Tài liệu tham khảo
- Drugbank, Enalaprilat, truy cập ngày 4 tháng 3 năm 2023.
- Kang, Y. M., Zhang, D. M., Yu, X. J., Yang, Q., Qi, J., Su, Q., Suo, Y. P., Yue, L. Y., Zhu, G. Q., & Qin, D. N. (2014). Chronic infusion of enalaprilat into hypothalamic paraventricular nucleus attenuates angiotensin II-induced hypertension and cardiac hypertrophy by restoring neurotransmitters and cytokines. Toxicology and applied pharmacology, 274(3), 436–444.
- Pubchem, Enalaprilat, truy cập ngày 4 tháng 3 năm 2023.
- Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội