Emtricitabin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Emtricitabine

Tên danh pháp theo IUPAC

4-amino-5-fluoro-1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one

Nhóm thuốc

Thuốc kháng virus, chất ức chế men sao chép ngược nucleoside của HIV (NRTI).

Mã ATC

J – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J05 – Thuốc chống Virus dùng toàn thân

J05A – Thuốc chống Virus trực tiếp

J05AF – Các chất ức chế Enzym phiên mã ngược Nucleosid

J05AF09 – Emtricitabine

Mã UNII

G70B4ETF4S

Mã CAS

143491-57-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C8H10FN3O3S

Phân tử lượng

247.25 g/mol

Cấu trúc phân tử

Emtricitabine là một hợp chất organofluorine có 5-fluorocytosine được thay thế ở vị trí 1 bằng nhóm 2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl (cấu hình 2R,5S).

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt tôpô: 113Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 16

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 136-138 °C

Điểm sôi: 443.28 °C

Tỷ trọng riêng: 1.8±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 112mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 2.65

Chu kì bán hủy: 10 giờ

Dạng bào chế

Viên nang: 200 mg

Viên nén: 200 mg

Dung dịch uống: 10 mg/ml

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Emtricitabine cần được lưu trữ ở nhiệt độ phòng, khoảng 20-25 độ C. Tránh để thuốc tiếp xúc với nhiệt độ quá cao hoặc quá thấp, và tránh đặt trong những nơi có nhiệt độ cực đoan.

Nguồn gốc

Emtricitabine là thuốc gì? Emtricitabine là một loại thuốc antiretroviral (ARV) được sử dụng trong điều trị virus gây ra bệnh AIDS, chủ yếu là HIV-1. Thuốc này thường được sử dụng trong kết hợp với các ARV khác để điều trị và kiểm soát HIV.

Emtricitabine ban đầu được phát hiện và phát triển bởi hãng dược phẩm Emory và hãng dược phẩm Triangle Pharmaceuticals. Hợp tác giữa hai công ty này đã dẫn đến việc tạo ra chất này và nghiên cứu về tác dụng của nó trong điều trị HIV.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Emtricitabine là một hợp chất có cấu trúc tương tự cytidine. Thuốc này hoạt động bằng cách can thiệp vào quá trình sao chép ngược của enzyme HIV-1, ngăn chặn tích hợp vào DNA mới hình thành và tạo điều kiện cho việc dừng quá trình phiên mã của virus. Emtricitabine được sử dụng một lần mỗi ngày, điều này đồng nghĩa với việc có thời gian tác dụng kéo dài.

Khi emtricitabine được uốn nắn thành dạng emtricitabine 5′-triphosphate thông qua quá trình phosphoryl hóa, nó bắt đầu cạnh tranh với deoxycytidine 5′-triphosphate, một nucleotide tự nhiên, để gắn vào enzyme phiên mã ngược của HIV-1. Enzyme này là một phần quan trọng trong quá trình sao chép và nhân đôi của virus HIV-1. Khi emtricitabine đã gắn vào, không còn sự liên kết giữa các nucleotide mới, dẫn đến việc chấm dứt chuỗi DNA của virus HIV-1.

Sự ức chế enzyme phiên mã ngược đồng thời ngăn cản việc chuyển đổi RNA của virus thành DNA, điều này làm cho virus không thể tích hợp DNA của nó vào DNA của người nhiễm và không thể sao chép bằng cơ chế tế bào chủ. Kết quả là lượng virus giảm đáng kể trong hệ thống cơ thể.

Ứng dụng trong y học

Emtricitabine là một thành phần quan trọng của nhiều liệu pháp điều trị HIV/AIDS hiện đại. HIV (Human Immunodeficiency Virus) là virus gây bệnh AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), là một căn bệnh truyền nhiễm đáng sợ đang ảnh hưởng đến hàng triệu người trên khắp thế giới.

Emtricitabine thường được kết hợp với các loại thuốc khác như tenofovir disoproxil fumarate (TDF) hoặc tenofovir alafenamide (TAF) để tạo thành các loại thuốc kết hợp như Truvada, Descovy, hoặc Genvoya. Các liệu pháp này đã làm giảm đáng kể tỷ lệ nhiễm virus HIV từ người sang người và cải thiện cuộc sống của những người sống chung với HIV/AIDS.

Ngoài ra, emtricitabine cũng được sử dụng trong liệu pháp PrEP (Pre-Exposure Prophylaxis), một biện pháp ngăn ngừa HIV cho những người có nguy cơ cao nhiễm HIV.

Emtricitabine cũng được sử dụng trong điều trị viêm gan B (hepatitis B), một bệnh lý viêm nhiễm gan do virus viêm gan B gây ra. Bệnh này có thể gây ra các biến chứng nghiêm trọng, bao gồm viêm gan mãn tính, xơ gan, và cả ung thư gan.

Việc sử dụng emtricitabine trong điều trị viêm gan B đã đem lại hiệu quả tích cực, giúp giảm mức nhiễm virus trong máu và ngăn chặn sự phát triển của bệnh. Điều này có ý nghĩa quan trọng trong việc ngăn chặn các biến chứng nguy hiểm của viêm gan B và cải thiện chất lượng cuộc sống của những người mắc bệnh.

Dược động học

Hấp thu

Khi được uống, emtricitabine đạt độ tối đa trong huyết tương (Cmax) là khoảng 1,8±0,7µg/mL trong khoảng thời gian Tmax từ 1 đến 2 giờ sau khi dùng. Diện tích dưới đường cong tương tự thời gian và nồng độ (AUC) của emtricitabine là khoảng 10±3,1µg*hr/mL. Sự hấp thu của viên nang emtricitabine đạt tới 93%, trong khi sự hấp thu của dung dịch uống là 75%. Đáng chú ý là việc dùng emtricitabine cùng với thức ăn có thể làm giảm Cmax đi khoảng 29%.

Phân bố

Thể tích phân bố biểu kiến ở trung tâm (Vd central) của emtricitabine là 42,3L, trong khi thể tích phân bố ở ngoại vi (Vd peripheral) là 55,4L. Điều này cho thấy emtricitabine phân bố rộng rãi trong cơ thể.

Chuyển hóa

Emtricitabine không được chuyển hóa một cách đáng kể, với khoảng 86% của liều dùng ban đầu được bảo toàn nguyên vẹn. Khoảng 9% được chuyển hóa thành chất đồng phân không đối quang 3′-sulfoxide, 4% thành 2′-O-glucuronide, và một lượng nhỏ được chuyển hóa thành 5-fluorocytosine.

Thải trừ

Emtricitabine được phát hiện trong nước tiểu ở tỷ lệ cao, khoảng 86% của liều dùng ban đầu, và cũng có một lượng nhỏ được tìm thấy trong phân (14%). Trong nước tiểu, khoảng 13% của liều dùng được tìm thấy ở dạng chất chuyển hóa, trong đó 9% là dạng diastereomers 3′-sulfoxide và 4% là dạng 2′-O-glucuronide.

Tốc độ thải trừ toàn bộ của emtricitabine là khoảng 15,1L/giờ, và tỷ lệ này có mối liên quan chặt chẽ đến độ thanh thải creatinine. Thời gian bán hủy của emtricitabine dao động trong khoảng 10 giờ.

Độc tính ở người

Các triệu chứng ngộ độc của emtricitabine có thể bao gồm nhiễm độc gan và có thể kèm theo nhiễm mỡ, cũng như nhiễm toan lactic. Trong trường hợp quá liều, liệu pháp điều trị chủ yếu là các biện pháp điều trị triệu chứng và hỗ trợ, có thể bao gồm cả việc sử dụng chạy thận nhân tạo.

Tính an toàn

Dữ liệu nghiên cứu về việc sử dụng emtricitabine ở phụ nữ mang thai cho thấy không có thông tin về dị tật hoặc nguy cơ nhiễm độc liên quan đến emtricitabine. Do đó, việc sử dụng emtricitabine có thể được xem xét trong trường hợp cần thiết trong thời kỳ mang thai. Mặc dù trong các thử nghiệm lâm sàng, thai nhi tiếp xúc với thuốc kháng virus đã xảy ra các phản ứng có hại như thiếu máu và tăng lactat máu, nhưng thường là tạm thời.

Emtricitabine đã được nghiên cứu một cách kỹ lưỡng trong giai đoạn cho con bú và đôi khi được sử dụng để điều trị cho những bà mẹ mắc HIV đang cho con bú. Tuy nhiên, ở các quốc gia có điều kiện về nước sạch và thức ăn thay thế với giá phải chăng, việc cho con bú có thể không được khuyến nghị để tránh lây truyền virus HIV-1 sau sinh.

Duy trì sự ức chế vi-rút bằng liệu pháp kháng vi-rút có thể làm giảm nguy cơ lây truyền qua đường sữa mẹ xuống dưới mức 1%, nhưng không phải là hoàn toàn loại trừ. Việc nuôi con bằng sữa mẹ nên được hỗ trợ và thảo luận kỹ lưỡng đối với những người nhiễm HIV đang điều trị bằng thuốc kháng vi-rút, đặc biệt là khi tải lượng vi-rút duy trì ở mức không thể phát hiện được.

Trong trường hợp điều trị viêm gan B ở mẹ, không có sự khác biệt về tỷ lệ lây nhiễm giữa trẻ sơ sinh bú sữa mẹ và trẻ bú sữa công thức sinh ra từ phụ nữ bị nhiễm viêm gan B, miễn là trẻ được tiêm globulin miễn dịch viêm gan B và vắc xin viêm gan B khi sinh. Các bà mẹ mắc bệnh viêm gan B được khuyến khích cho con bú sữa mẹ sau khi trẻ nhận được các biện pháp phòng ngừa này.

Khi sử dụng liệu pháp dự phòng trước phơi nhiễm HIV bằng tenofovir 200 mg và emtricitabine 300 mg, trẻ sơ sinh chỉ nhận được khoảng 0,5% liều điều trị của emtricitabine. Trong thời gian bà mẹ sử dụng emtricitabine 200 mg mỗi ngày, trẻ bú mẹ thường có nồng độ trong máu không thể phát hiện được.

Tương tác với thuốc khác

Không khuyến cáo sử dụng emtricitabine đồng thời với didanosine, stavudine, lamivudine do có khả năng làm tăng độc tính.

Emtricitabine có thể kết hợp với các loại thuốc như delavirdine, efavirenz, nelfinavir, nevirapine, ritonavir, saquinavir, tipranavir, zidovudine để đạt được tác dụng cộng hợp hoặc hiệp đồng trong điều trị.

Lưu ý khi sử dụng Emtricitabine

Nhiễm toan lactic và gan to kèm theo nhiễm mỡ: Các biểu hiện này, bao gồm cả tử vong, đã được ghi nhận ở những bệnh nhân sử dụng emtricitabine cùng với các thuốc ức chế men sao chép ngược nucleoside HIV (NRTI) và các loại thuốc kháng retrovirus khác.

Viêm gan B (HBV): Các đợt cấp nặng, cấp tính của viêm gan B đã được báo cáo sau khi ngừng sử dụng các sản phẩm chứa emtricitabine ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV-1 và HBV.

Sử dụng đơn trị liệu không được khuyến cáo: Emtricitabine không nên được sử dụng đơn trị liệu để điều trị nhiễm HIV. Thay vào đó, nó cần được kết hợp với các loại thuốc kháng retrovirus khác.

Bệnh nhân sử dụng emtricitabine hoặc bất kỳ liệu pháp kháng retrovirus khác vẫn có thể tiếp tục mắc phải các nhiễm trùng cơ hội và các biến chứng khác liên quan đến HIV. Do đó, cần tiến hành theo dõi và điều trị bệnh nhân mắc các bệnh liên quan đến HIV.

Cần thận trọng khi sử dụng emtricitabine đồng thời với các thuốc tăng cân, tăng nồng độ lipid và glucose trong máu trong khi điều trị bằng thuốc kháng vi-rút.

Triệu chứng như tích tụ mỡ ở bả vai, béo bụng, teo cơ tứ chi, phì đại vú và triệu chứng của hội chứng Cushing có thể xuất hiện.

Bệnh nhân có rối loạn chức năng gan từ trước, bao gồm cả viêm gan mạn tính, có thể trải qua tăng các bất thường chức năng gan trong khi điều trị bằng thuốc kháng vi rút phối hợp. Cần xem xét ngừng hoặc ngừng điều trị nếu có bằng chứng về đợt cấp của bệnh gan.

Hoại tử xương: Đã được báo cáo đặc biệt ở những bệnh nhân mắc HIV tiến triển và/hoặc điều trị lâu dài với thuốc kháng vi rút kết hợp. Bệnh nhân cần thăm khám nếu có đau nhức xương khớp, cứng khớp hoặc vận động khó khăn.

Tình trạng của trẻ nhiễm HIV: Ngoài các phản ứng bất lợi mà người lớn gặp phải, tình trạng thiếu máu và thay đổi sắc tố da xảy ra thường xuyên hơn trong các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến trẻ nhiễm HIV.

Một vài nghiên cứu của Emtricitabine trong Y học

Dự phòng trước phơi nhiễm bằng đường uống (PrEP) để ngăn ngừa HIV: đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp về hiệu quả lâm sàng, độ an toàn, sự tuân thủ và đền bù rủi ro ở tất cả các nhóm

Oral pre-exposure prophylaxis (PrEP) to prevent HIV: a systematic review and meta-analysis of clinical effectiveness, safety, adherence and risk compensation in all populations

Mục tiêu: Tiến hành đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) về hiệu quả và độ an toàn của điều trị dự phòng trước phơi nhiễm qua đường uống (PrEP) để ngăn ngừa HIV.

Phương pháp: Cơ sở dữ liệu (PubMed, Embase và Sổ đăng ký thử nghiệm có đối chứng của Cochrane) đã được tìm kiếm cho đến ngày 5 tháng 7 năm 2020. Thuật ngữ tìm kiếm ‘HIV’ được kết hợp với thuật ngữ ‘PrEP’ hoặc ‘emtricitabine/tenofovir‘. Các RCT được đưa vào để so sánh PrEP đường uống chứa tenofovir với giả dược, không điều trị hoặc dùng thuốc/lịch trình dùng thuốc thay thế.

Kết quả chính là tỷ lệ (RR) nhiễm HIV sử dụng phân tích có chủ ý điều trị đã được sửa đổi. Kết quả phụ bao gồm sự an toàn, tuân thủ và đền bù rủi ro. Tất cả các phân tích đều được phân tầng tiên nghiệm theo dân số: nam quan hệ tình dục đồng giới (MSM), các cặp vợ chồng có huyết thanh trái ngược nhau, người dị tính và người tiêm chích ma túy (TCMT).

Chất lượng của các nghiên cứu riêng lẻ được đánh giá bằng công cụ đánh giá rủi ro sai lệch của Cochrane và độ chắc chắn của bằng chứng được đánh giá bằng GRADE.

Kết quả: Trong số 2803 bản ghi duy nhất, 15 RCT đáp ứng tiêu chí thu nhận của chúng tôi. Hơn 25.000 người tham gia đã được đưa vào, bao gồm dữ liệu theo dõi của 38.289 người trong nhiều năm.

PrEP được cho là có hiệu quả ở MSM (RR 0,25, KTC 95% 0,1 đến 0,61; chênh lệch tỷ lệ tuyệt đối (RD) -0,03, KTC 95% -0,01 đến -0,05), các cặp huyết thanh trái ngược (RR 0,25, KTC 95% 0,14 đến 0,46) ; RD -0,01, 95% CI -0,01 đến -0,02) và PWID (RR 0,51, 95% CI 0,29 đến 0,92; RD -0,00, 95% CI -0,00 đến -0,01), nhưng không xảy ra ở người dị tính (RR 0,77, 95 % CI 0,46 đến 1,29).

Hiệu quả có liên quan chặt chẽ với sự tuân thủ điều trị (p<0,01). PrEP được cho là an toàn, nhưng HIV không được nhận biết khi tuyển sinh sẽ làm tăng nguy cơ đột biến kháng thuốc của virus. Không tìm thấy bằng chứng về sự thay đổi hành vi hoặc sự gia tăng các bệnh lây truyền qua đường tình dục.

Kết luận: PrEP an toàn và hiệu quả ở nhóm MSM, các cặp huyết thanh khác nhau và NTCMT. Cần nghiên cứu bổ sung trước khi đề xuất PrEP ở những người dị tính. Không có RCT nào báo cáo dữ liệu về tính hiệu quả hoặc an toàn cho các nhóm có nguy cơ cao khác, chẳng hạn như phụ nữ chuyển giới và gái mại dâm.