Efavirenz

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Efavirenz

Tên danh pháp theo IUPAC

(4S)-6-chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-3,1-benzoxazin-2-one

Nhóm thuốc

Thuốc ức chế enzym phiên mã ngược, thuốc không nucleosid kháng retrovirus

Mã ATC

J – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J05 – Thuốc chống Virus dùng toàn thân

J05A – Thuốc chống Virus trực tiếp

J05AG – Các chất ức chế Enzym phiên mã ngược không Nucleosid

J05AG03 – Efavirenz

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Mã UNII

JE6H2O27P8

Mã CAS

154598-52-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C14H9ClF3NO2

Phân tử lượng

315.67 g/mol

Cấu trúc phân tử

Efavirenz là 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one được thay thế ở vị trí thứ 4 bằng nhóm cyclopropylethynyl và trifluoromethyl (cấu hình S) và ở vị trí thứ 6 bằng clo.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 38.3Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 21

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 139-141 °C

Điểm sôi: 340.6±42.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.5±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.093 mg/L ở 25 °C

Hằng số phân ly pKa: 10.2

Chu kì bán hủy: 52 – 76 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 99,5 – 99,75%

Dạng bào chế

Viên nang: 50 mg, 100 mg, 200 mg.

Viên nén bao phim: 600 mg.

Sirô uống: Lọ 30 mg/ml.

Viên nén bao phim kết hợp: 600 mg efavirenz, 300 mg tenofovir disoproxil fumarat, 200 mg emtricitabin.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản ở nơi khô ráo, mát (15 – 30 °C); tránh ánh sáng trực tiếp và nhiệt độ cao.

Nguồn gốc

Efavirenz được phát hiện bởi các nhà nghiên cứu tại Công ty dược phẩm Merck & Co., Inc. (đôi khi được gọi là MSD ngoài Hoa Kỳ) vào những năm 1990. Cuộc nghiên cứu và phát triển dựa trên việc tìm kiếm các hợp chất có khả năng ức chế virus HIV. Điều này đặc biệt quan trọng trong cuộc chiến chống lại HIV/AIDS.

Sau khi phát hiện ra Efavirenz, Merck & Co. đã tiến hành các thử nghiệm lâm sàng để đánh giá hiệu quả và an toàn của thuốc trên con người. Kết quả của các thử nghiệm này cho thấy Efavirenz có khả năng ức chế sự phát triển của virus HIV, và nó đã được chứng minh là an toàn và hiệu quả cho việc điều trị HIV/AIDS.

Efavirenz đã được phê duyệt bởi Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) vào năm 1998, và sau đó đã trở thành một phần quan trọng của chế độ điều trị HIV/AIDS. Nó thường được sử dụng kết hợp với các loại thuốc khác để tạo thành chế độ ARV (antiretroviral therapy) hiệu quả.

Từ đó, Efavirenz đã giúp cải thiện chất lượng cuộc sống của nhiều người sống với HIV/AIDS và đóng một vai trò quan trọng trong việc kiểm soát và ngăn ngừa sự lây truyền của virus HIV.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Efavirenz, thuốc chống virus HIV/AIDS, thuộc nhóm không nucleosid và có cơ chế hoạt động đặc hiệu đối với virus HIV-1. Điều này làm cho nó trở thành một phần quan trọng của chế độ điều trị ARV (Antiretroviral Therapy) trong việc kiểm soát và quản lý nhiễm HIV.

Cơ chế hoạt động của Efavirenz không đánh vào vị trí xúc tác của enzym phiên mã ngược của HIV-1 một cách trực tiếp, mà thay vào đó, nó ức chế sự nhân đôi của virus HIV-1 một cách đặc hiệu.

EFAvirenz không gắn chặt vào enzym phiên mã ngược của HIV-2, do đó không có tác dụng trên virus HIV-2. Điều này có ý nghĩa quan trọng trong việc xác định đối tượng điều trị, đặc biệt là khi loại virus HIV khác nhau có thể tồn tại.

Một điểm quan trọng là Efavirenz không ảnh hưởng đến hoạt tính của các enzym ADN polymerase (alpha, beta, gamma, delta) trong tế bào người bình thường, do đó không gây hại đến tế bào người. Nó tương tác có hiệu quả với các loại thuốc khác như didanosine, zalbitacin, zidovudine và cũng tương tác với các thuốc kháng protease của HIV như indinavir.

Tuy nhiên, việc sử dụng Efavirenz đơn trị liệu trong điều trị HIV đã gây ra sự kháng thuốc ngắn hạn. Vì vậy, hiện nay, không nên sử dụng Efavirenz như một loại thuốc duy nhất trong điều trị hoặc thêm vào một liệu pháp đã thất bại. Cơ chế chính gây ra sự kháng thuốc Efavirenz của HIV vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn, nhưng các đột biến ở enzym phiên mã ngược của HIV có vai trò quan trọng trong quá trình này.

Một số đột biến đã được ghi nhận ở vị trí cụ thể trên enzym phiên mã ngược khi tiếp xúc với Efavirenz. Điều này có thể tạo ra khả năng kháng thuốc chéo với các thuốc kháng virus khác thuộc nhóm không nucleosid, như nevirapine và delavirdine. Do đó, khi điều trị bằng Efavirenz thất bại, việc thay thế bằng các thuốc khác cần được xem xét kỹ lưỡng để đảm bảo hiệu quả của liệu pháp ARV.

Ứng dụng trong y học

Efavirenz thường được sử dụng như một phần của chế độ điều trị ARV (Antiretroviral Therapy) để kiểm soát nhiễm HIV ở người bệnh. ARV là một phần quan trọng của việc quản lý HIV và AIDS, giúp kiểm soát sự phát triển của virus HIV và duy trì hệ thống miễn dịch của cơ thể.

Việc sử dụng Efavirenz đúng cách không chỉ giúp người nhiễm HIV duy trì sức đề kháng tốt hơn mà còn giảm nguy cơ lây truyền virus HIV cho người khác qua đường tình dục hoặc dưới dạng máu.

Efavirenz có thể được sử dụng trong chế độ ARV đặc biệt cho phụ nữ mang thai nhiễm HIV để giảm nguy cơ lây truyền virus cho thai nhi qua đường tử cung hoặc qua sữa mẹ. Thuốc cũng được sử dụng để điều trị trẻ sơ sinh được nhiễm HIV từ mẹ, giúp duy trì sức đề kháng và ngăn lây truyền virus từ mẹ sang con qua việc cho con bú.

Efavirenz cũng đang được nghiên cứu để xem xét các ứng dụng tiềm năng khác ngoài điều trị HIV/AIDS. Một số nghiên cứu đã đề xuất sử dụng nó trong điều trị các bệnh viêm nhiễm virut khác và trong các thử nghiệm lâm sàng đối với bệnh viêm gan C.

Dược động học

Hấp thu

Efavirenz được hấp thu chủ yếu ở ống tiêu hoá. Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương xuất hiện trong vòng khoảng 5 giờ sau khi uống một liều duy nhất, và khoảng cách này có thể biến đổi tùy theo liều lượng từ 100 đến 1,600 mg. Tuy nhiên, hấp thu của thuốc sẽ giảm đi khi liều lượng vượt quá 1,600 mg.

Ở những người mắc HIV và đang uống Efavirenz hàng ngày trong một khoảng thời gian dài, nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương thường đạt được sau 3-5 giờ sau mỗi lần uống. Sau khoảng 6-7 ngày uống thuốc liên tục, nồng độ thuốc trong huyết tương ổn định.

Sự hấp thu của thuốc cũng tăng lên khi uống sau bữa ăn giàu chất béo. Efavirenz có thể được uống cùng hoặc không cùng bữa ăn, nhưng không nên được uống cùng với bữa ăn có nhiều mỡ.

Phân bố

Khoảng 99,5 – 99,75% lượng Efavirenz kết hợp với protein trong huyết tương. Thuốc có khả năng đi qua hàng rào máu – não và có thể được tìm thấy trong dịch não – tủy. Nồng độ của Efavirenz trong dịch não – tủy thường đạt khoảng 0,26 – 1,19% của nồng độ trong huyết tương sau khi sử dụng Efavirenz với liều lượng 200 – 600 mg mỗi ngày trong hơn 1 tháng. Điều này có nghĩa là có một lượng Efavirenz tự do trong huyết tương gấp ba lần so với nồng độ trong dịch não – tủy.

Chuyển hóa

Thuốc chủ yếu được chuyển hóa bởi các isoenzym CYP3A4 và CYP2B6 thuộc cytochrome P450 thành các dạng không hoạt động. Efavirenz có khả năng kích hoạt các enzym của cytochrome P450, tăng cường quá trình chuyển hóa.

Thải trừ

Nửa đời loại trừ cuối cùng của thuốc là từ 40-55 giờ sau khi sử dụng liều 200-400 mg mỗi ngày trong 10 ngày hoặc 52-76 giờ sau khi sử dụng một liều duy nhất. Nửa đời loại trừ cuối cùng có thể kéo dài hơn ở những người mắc bệnh gan mạn tính hoặc suy thận giai đoạn cuối. Khoảng 14-34% của liều dùng được đào thải qua nước tiểu chủ yếu sau khi trải qua quá trình chuyển hóa, và 16-61% được đào thải qua phân.

Do Efavirenz chủ yếu liên kết với protein, ít có khả năng bị loại ra khỏi cơ thể thông qua cách thức như chạy thận nhân tạo hoặc thẩm tách màng bụng. Chỉ dưới 1% của thuốc được đào thải trong nước tiểu dưới dạng không thay đổi.

Độc tính ở người

Hiện tại, thông tin về tác động độc tính ngắn hạn của Efavirenz đối với con người vẫn còn hạn chế. Các triệu chứng của quá liều thường chủ yếu liên quan đến rối loạn thần kinh, bao gồm sự mất kiểm soát vận động, chóng mặt, đau đầu, khó tập trung, cảm giác bồn chồn, lú lẫn và khó ngủ.

Tăng cường sự xuất hiện của các phản ứng phụ thần kinh, thậm chí bao gồm cả co giật, đã được ghi nhận ở một số người sử dụng liều Efavirenz 600 mg hai lần mỗi ngày (mặc dù liều khuyến nghị là 600 mg một lần mỗi ngày).

Tính an toàn

Efavirenz có liên quan với nguy cơ gây ra quái thai và ung thư trên động vật. Do đó, tránh sử dụng Efavirenz cho phụ nữ mang thai mà không có lợi ích rõ ràng và cần tư vấn cho người mẹ về nguy cơ đối với thai nhi. Trong trường hợp phải sử dụng Efavirenz cho phụ nữ mang thai vì lợi ích cho sức khỏe của người mẹ, cần cung cấp thông tin chi tiết về nguy cơ với thai nhi.

Không nên sử dụng thuốc cho phụ nữ ở tuổi sinh đẻ cho tới khi có độ bảo đảm tuyệt đối rằng họ không mang thai, và cần hướng dẫn người bệnh sử dụng các biện pháp ngừa thai chắc chắn khác mà không liên quan đến việc sử dụng thuốc tránh thai đường uống.

Mặc dù Efavirenz có thể được tiết ra trong sữa của chuột, hiện chưa rõ liệu nó có được tiết ra trong sữa mẹ hay không. Phụ nữ sử dụng thuốc nên xem xét ngừng cho con bú. Bất kể vậy, phụ nữ mắc HIV cũng không nên cho con bú để tránh nguy cơ lây nhiễm từ mẹ sang con.

Tương tác với thuốc khác

Efavirenz có khả năng tương tác với một số loại thuốc khác do cả hai được chuyển hóa thông qua các isoenzym của cytochrom P450, bao gồm cả CYP3A4, có thể dẫn đến tăng nồng độ trong huyết tương và tăng nguy cơ tác động phụ của cả Efavirenz và các thuốc khác.

Các loại thuốc kích thích hoạt động của enzym cytochrom P450 có thể làm giảm nồng độ của Efavirenz trong huyết tương. Ngược lại, Efavirenz có thể tác động như một chất kích thích cho các enzym này và có thể làm giảm nồng độ của các loại thuốc khác.

Tuyệt đối không nên kết hợp Efavirenz với các thuốc sau đây: alkaloid cựa lúa mạch, cisapride, midazolam, pimozide, astemizol, cây nọc sởi (Hypericum perforatum), và triazolam, vì Efavirenz có khả năng ức chế chuyển hóa các loại thuốc này, làm tăng nguy cơ tác động phụ nghiêm trọng như rối loạn nhịp tim hoặc tác dụng không hiệu quả lên virus.

Khi sử dụng Efavirenz cùng với voriconazole, cần điều chỉnh liều, vì Efavirenz làm giảm nồng độ voriconazole và tăng nồng độ của Efavirenz. Tương tự, Efavirenz cũng có thể ảnh hưởng đến nồng độ của itraconazole và posaconazole, nên cần xem xét sử dụng các loại thuốc khác để điều trị nấm nếu cần.

Cần điều chỉnh liều rifabutin khi dùng Efavirenz, vì Efavirenz làm giảm nồng độ huyết tương của rifabutin. Rifampin cũng ảnh hưởng đến nồng độ của Efavirenz, đặc biệt ở bệnh nhân dưới 60 kg.

Sử dụng Efavirenz cùng với maraviroc có thể làm giảm đáng kể nồng độ huyết tương của maraviroc, vì vậy cần điều chỉnh liều.

Efavirenz cũng ảnh hưởng đến nồng độ và tác dụng của nhiều loại thuốc kháng retrovirus khác, như atanazavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir và darunavir. Mỗi trường hợp cần xem xét điều chỉnh liều và theo dõi tác động lâm sàng.

Efavirenz không ảnh hưởng đáng kể đến các loại thuốc nucleoside và nucleotide ức chế enzym phiên mã ngược, như zidovudine, lamivudine, tenofovir.

Cần chú ý khi kết hợp Efavirenz với nhiều loại thuốc khác như thuốc hạ lipid máu, thuốc chẹn kênh calci, thuốc opiates, thuốc chống co giật, thuốc hướng thần, và thuốc ngủ và an thần. Tương tác thuốc cần được xem xét cẩn thận để đảm bảo an toàn và hiệu quả trong quá trình điều trị.

Lưu ý khi sử dụng Efavirenz

Thuốc có thể gây ra các tác dụng phụ như chóng mặt và buồn ngủ. Do đó, người dùng cần thận trọng khi tham gia vào các hoạt động như lái xe hoặc vận hành máy móc, đặc biệt là trong thời gian đầu khi cơ thể chưa thích nghi hoàn toàn với thuốc.

Đối với những người có bệnh gan nhẹ hoặc vừa, cần theo dõi các chỉ số enzym gan, đặc biệt là ALT máu. Nếu ALT máu tăng cao hơn 3 lần so với mức bình thường, cần tạm ngừng sử dụng thuốc và theo dõi chức năng gan thêm.

Thận trọng đối với những người có tiền sử về co giật, động kinh hoặc rối loạn tâm thần, hoặc người nghiện ma túy. Việc sử dụng Efavirenz cần được điều chỉnh để đảm bảo an toàn cho những người này.

Trong quá trình điều trị, cần theo dõi nồng độ cholesterol và triglyceride trong huyết tương để kiểm tra tác động của Efavirenz lên các chỉ số này.

Efavirenz có thể dẫn đến kết quả dương tính giả trong một số xét nghiệm phát hiện cannabinoid trong nước tiểu. Người sử dụng thuốc cần cung cấp thông tin này cho nhân viên y tế để tránh hiểu lầm.

Nếu xuất hiện các triệu chứng như phát ban nặng, nốt phỏng nước, da bong, hoặc tổn thương niêm mạc, người dùng cần ngừng sử dụng thuốc và tham khảo ý kiến bác sĩ.

Do người cao tuổi thường có sự giảm sút chức năng gan, thận và tim, việc sử dụng Efavirenz cần thận trọng và theo dõi đặc biệt.

Efavirenz không có hiệu quả trong việc chống lây nhiễm virus HIV. Do đó, người dùng vẫn cần tuân thủ các biện pháp phòng tránh lây nhiễm virus HIV như không chia sẻ máu, sử dụng bao cao su và tuân thủ các hướng dẫn khác từ nhân viên y tế.

Một vài nghiên cứu của Efavirenz trong Y học

So sánh hiệu quả và độ an toàn của liệu pháp kháng vi-rút bậc một trong điều trị nhiễm HIV

Comparative efficacy and safety of first-line antiretroviral therapy for the treatment of HIV infection: a systematic review and network meta-analysis

Bối cảnh: Phác đồ điều trị bằng thuốc kháng vi-rút (ART) mới cho HIV có thể cải thiện kết quả lâm sàng cho bệnh nhân. Để cung cấp thông tin cho các hướng dẫn toàn cầu, mục tiêu của chúng tôi là đánh giá hiệu quả so sánh của các phác đồ điều trị ARV được khuyến nghị cho bệnh nhân HIV chưa từng điều trị ARV.

Phương pháp: Để xem xét hệ thống và phân tích tổng hợp mạng lưới này, chúng tôi đã tìm kiếm các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên được công bố cho đến ngày 5 tháng 7 năm 2015, so sánh các phác đồ kháng vi-rút được khuyến nghị ở người lớn và thanh thiếu niên chưa từng điều trị (từ 12 tuổi trở lên) nhiễm HIV.

Chúng tôi đã trích xuất dữ liệu về các đặc điểm của thử nghiệm và bệnh nhân cũng như các kết quả chính sau: ức chế virus, tỷ lệ tử vong, các bệnh xác định bệnh AIDS, số lần ngừng thuốc, số lần ngừng thuốc do tác dụng phụ và các tác dụng phụ nghiêm trọng.

Chúng tôi đã tổng hợp dữ liệu bằng cách sử dụng các phân tích tổng hợp mạng theo khung Bayesian và bao gồm các phương pháp điều trị cũ hơn, chẳng hạn như indinavir, để đóng vai trò là nút kết nối. Chúng tôi đã xác định các nút mạng theo các thuốc chống vi-rút cụ thể thay vì các chế độ điều trị ARV cụ thể.

Chúng tôi đã phân loại các chế độ điều trị cốt lõi và điều chỉnh chúng thông qua hồi quy tổng hợp dành riêng cho từng nhóm. Chúng tôi đã sử dụng khung GRADE để diễn giải độ chính xác của suy luận.

Kết quả: Chúng tôi đã xác định được 5865 trích dẫn thông qua tìm kiếm cơ sở dữ liệu và các nguồn khác, trong đó, 126 bài báo liên quan đến 71 thử nghiệm duy nhất được đưa vào phân tích mạng lưới, bao gồm 34.032 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào 161 nhóm điều trị.

Đối với việc ức chế virus ở tuần 48, so với efavirenz, tỷ lệ chênh lệch (OR) đối với ức chế virus là 1·87 (khoảng tin cậy 95% [CrI] 1·34-2·64) với dolutegraver và 1·40 (1·02 -1·96) với raltegravir; về mặt ức chế virus, efavirenz liều thấp tương tự như tất cả các phương pháp điều trị khác.

Cả efavirenz liều thấp và thuốc ức chế vận chuyển chuỗi integrase đều có xu hướng bảo vệ việc ngừng thuốc do các tác dụng phụ liên quan đến efavirenz liều bình thường. Tác dụng bảo vệ tốt nhất so với efavirenz trong các phân tích tổng hợp mạng lưới là của dolutegravir (OR 0·26, 95% CrI 0·14-0·47), tiếp theo là efavirenz liều thấp (0·39, 0·16-0 ·92).

Do không đủ dữ liệu nên chúng tôi không thể đưa ra kết luận về các tác dụng phụ nghiêm trọng. Tỷ lệ biến cố thấp cũng hạn chế chất lượng của bằng chứng liên quan đến tỷ lệ tử vong và các bệnh xác định bệnh AIDS.

Giải thích: Hiệu quả và độ an toàn của ART đã được cải thiện đáng kể với sự ra đời của các nhóm thuốc kháng vi-rút mới hơn hiện có sẵn cho bệnh nhân và bác sĩ điều trị HIV. Khả năng chịu đựng được cải thiện của họ có thể là một phần của giải pháp lớn hơn nhằm cải thiện khả năng giữ chân, đây là một thách thức, đặc biệt là ở các quốc gia có thu nhập thấp và trung bình.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Efavirenz, truy cập ngày 8 tháng 9 năm 2023.
Kanters, S., Vitoria, M., Doherty, M., Socias, M. E., Ford, N., Forrest, J. I., Popoff, E., Bansback, N., Nsanzimana, S., Thorlund, K., & Mills, E. J. (2016). Comparative efficacy and safety of first-line antiretroviral therapy for the treatment of HIV infection: a systematic review and network meta-analysis. The lancet. HIV, 3(11), e510–e520. https://doi.org/10.1016/S2352-3018(16)30091-1
Pubchem, Efavirenz, truy cập ngày 8 tháng 9 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội