Dydrogesterone

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Dydrogesterone

Tên danh pháp theo IUPAC

(8S,9R,10S,13S,14S,17S)-17-acetyl-10,13-dimethyl-1,2,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one

Nhóm thuốc

Dydrogesterone thuộc nhóm nào? Thuốc tránh thai hormone đường uống

Mã ATC

G – Hệ sinh dục tiết niệu và các Hormon sinh dục

G03 – Hormon sinh dục và các chất điều chỉnh hệ sinh dục

G03D – Các Progestogen

G03DB – Dẫn chất của Pregnen

G03DB01 – Dydrogesterone

Mã UNII

90I02KLE8K

Mã CAS

152-62-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C21H28O2

Phân tử lượng

312.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Dydrogesterone là một steroid 3-oxo-Delta(4) và một steroid 20-oxo.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 34.1Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 23

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 168-169 °C

Điểm sôi: 462.8±45.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.1±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.00486 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: -4.8

Chu kì bán hủy: 5-7 giờ

Dạng bào chế

Viên nén bao phim: 2.5 mg, 5 mg, 10 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Lưu trữ dydrogesterone ở nhiệt độ phòng, khoảng 15-30 °C. Tránh ánh nắng trực tiếp và nhiệt độ cực cao hoặc cực thấp.

Nguồn gốc

Dydrogesterone là thuốc gì? Dydrogesterone, một loại progestin, được tổng hợp lần đầu bởi công ty Duphar vào những năm 1950 và sau đó được giới thiệu vào thị trường vào năm 1961. Đây là một chất duy nhất trong loại retrosteroid và có cấu trúc phân tử gần gũi với progesterone tự nhiên. Tuy nhiên, điểm đặc biệt của nó là khả năng tăng cường sinh khả dụng đường uống.

Dydrogesterone đã có sự phát triển và sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực chăm sóc sức khỏe phụ nữ. Trong giai đoạn từ 1977 đến 2005, khoảng 38 triệu phụ nữ đã được điều trị bằng dydrogesterone và hơn 10 triệu thai nhi đã tiếp xúc với dydrogesterone trong tử cung. Sản phẩm này đã được phê duyệt cho sử dụng tại hơn 100 quốc gia trên toàn thế giới. Dydrogesterone được bán trên thị trường dưới tên thương hiệu Dydroboon và được sản xuất bởi Mankind Pharma.

Ở Vương quốc Anh, Dydrogesterone được giới thiệu lần đầu với tên gọi Duphaston vào năm 1961. Sau đó, nó cũng đã được giới thiệu tại Hoa Kỳ với tên Duphaston vào năm 1962 và Gynorest vào năm 1968. Tuy nhiên, Duphaston đã rút khỏi thị trường Hoa Kỳ vào năm 1979 và Gynorest cũng không còn được bán tại Hoa Kỳ.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Thuốc dydrogesterone có tác dụng gì? Dydrogesterone, một progestogen dùng qua đường uống, tác động trực tiếp lên tử cung, gây ra sự phát triển hoàn chỉnh của niêm mạc tử cung khi có sự hiện diện của hormone estrogen.

Ở mức điều trị, dydrogesterone không có khả năng ngăn ngừng thai, vì nó không ức chế quá trình rụng trứng hoặc tác động lên hoàng thể. Đáng chú ý, dydrogesterone không chứa androgen, estrogen, corticoid, không có đồng hóa và không được chuyển hóa thành pregnanediol trong cơ thể.

Dydrogesterone thúc đẩy sự phát triển khỏe mạnh và việc bong niêm mạc tử cung theo chu kỳ bình thường bằng cách tương tác với các thụ thể progesterone trong tử cung. Do đó, nó có thể hữu ích trong điều trị các tình trạng như vô kinh, kinh nguyệt không đều, đau bụng kinh, vô sinh, hội chứng tiền kinh nguyệt và lạc nội mạc tử cung.

Ứng dụng trong y học

Dydrogesterone đã được chứng minh là hiệu quả trong nhiều tình trạng liên quan đến thiếu hụt progesterone. Nó có thể giúp cải thiện tình trạng vô sinh do suy hoàng thể, bao gồm đe dọa sảy thai, sảy thai thường xuyên hoặc tái phát. Ngoài ra, dydrogesterone cũng hữu ích trong việc điều trị các rối loạn kinh nguyệt, hội chứng tiền kinh nguyệt và lạc niêm mạc tử cung.

Hơn nữa, dydrogesterone đã được đăng ký là một thành phần quan trọng trong liệu pháp hormone mãn kinh. Nó giúp ổn định niêm mạc tử cung ở phụ nữ có tử cung nguyên vẹn, đồng thời ngăn chặn tác động không mong muốn của estrogen lên niêm mạc tử cung. Điều này giúp cải thiện sức khỏe và chất lượng cuộc sống của phụ nữ trong giai đoạn mãn kinh.

Rối loạn phụ khoa

Đau bụng kinh nguyên phát hoặc không rõ nguyên nhân là một vấn đề phụ khoa phổ biến ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh rằng sử dụng dydrogesterone trong việc điều trị đau bụng kinh có thể giảm đi triệu chứng và các cơn đau.

Vô kinh thứ phát không phải là một bệnh cụ thể, mà thường được xem như một triệu chứng. Khi niêm mạc tử cung đã đủ estrogen, dydrogesterone có khả năng gây ra chảy máu. Khi nồng độ estradiol ở mức thấp, việc sử dụng dydrogesterone cùng với estrogen có thể mang lại hiệu quả tốt hơn.

Lạc nội mạc tử cung là một bệnh mãn tính có thể gây ra các vấn đề nghiêm trọng như đau bên hông dưới, đau bụng kinh, đau khi giao hợp và vô sinh. Dydrogesterone giúp giảm đau mà không ảnh hưởng đến quá trình rụng trứng, cho phép phụ nữ có cơ hội mang thai trong thời gian điều trị. Đặc biệt, dydrogesterone phù hợp cho phụ nữ muốn có thai và muốn ngăn chặn các vấn đề về chảy máu.

Thuốc giúp giảm đáng kể triệu chứng đau ở vùng bên hông dưới, đau bụng kinh và đau khi giao hợp sau chu kỳ điều trị ban đầu. Trong thời gian từ tháng thứ ba trở đi, lượng và thời gian chảy máu kinh nguyệt cũng giảm đáng kể, và tình trạng chảy máu trở nên bình thường ở phần lớn bệnh nhân. Kết quả cải thiện về lạc nội mạc tử cung đã được quan sát ở 71% bệnh nhân.

Dydrogesterone cũng đã được chứng minh có hiệu quả trong việc giảm một số triệu chứng của hội chứng tiền kinh nguyệt, như sự thay đổi tâm trạng và các triệu chứng thể chất. Sử dụng dydrogesterone theo chu kỳ với liều thấp (10 mg/ngày) đã được chứng minh là hiệu quả trong điều trị các thay đổi u xơ vú và đau vùng vú liên quan.

Vô sinh và sảy thai

Dydrogesterone qua đường uống là một phương pháp điều trị hiệu quả, được hấp thụ tốt và được bệnh nhân chấp nhận, có thể xem xét để hỗ trợ quá trình thụ tinh trong cơ thể.

Một trong những lợi ích đáng chú ý của dydrogesterone qua đường uống là tính thuận tiện và dễ dàng sử dụng, dẫn đến mức độ tuân thủ cao hơn từ phía bệnh nhân. Điều này đã làm cho dydrogesterone qua đường uống trở thành lựa chọn phổ biến trong việc hỗ trợ hoàng thể trong chu kỳ IVF/ICSI.

So với việc sử dụng progestins qua đường âm đạo, dydrogesterone qua đường uống ít nhất có tỷ lệ sinh sản tương tự và không có bằng chứng nào cho thấy nguy cơ sẩy thai tăng lên.

Đe dọa sẩy thai được định nghĩa là sự xuất hiện chảy máu trong 20 tuần đầu tiên của thai kỳ khi cổ tử cung vẫn đóng. Đây là biến chứng phổ biến nhất xảy ra ở khoảng 20% số ca mang thai. Sẩy thai liên tiếp là việc mất ba lần mang thai liên tiếp trở lên. Dydrogesterone đã được chứng minh là có liên quan với sự giảm đáng kể tỷ lệ sẩy thai, giảm khoảng hai lần so với chăm sóc tiêu chuẩn trong trường hợp sẩy thai đe dọa và sẩy thai tái phát, với tác dụng phụ tối thiểu.

Liệu pháp hormone

Mục tiêu chính của liệu pháp hormone mãn kinh là tăng mức estrogen hiện diện trong cơ thể để kiểm soát các cơn bốc hỏa và ngăn ngừa những tác động lâu dài của thời kỳ mãn kinh, như sự giảm mật độ xương và thay đổi bất lợi trong mức độ lipid máu. Sử dụng estradiol giúp ngăn chặn hoặc đảo ngược các biến đổi sụp đổ trong cơ thể do sự mất mát estradiol tự nhiên trong thời kỳ mãn kinh.

Estrogen thúc đẩy sự phát triển của niêm mạc tử cung, và ở phụ nữ sau mãn kinh có tử cung nguyên vẹn, liệu pháp chỉ bằng estrogen có thể dẫn đến sự phát triển liên tục của niêm mạc tử cung mà không có sự điều chỉnh sinh học bài tiết thường được thực hiện bởi progesterone. Hành động này liên quan đến việc tăng tỷ lệ phát triển niêm mạc tử cung và nguy cơ phát triển ung thư niêm mạc tử cung.

Vì vậy, việc bổ sung bằng progestogen là quan trọng đối với những người phụ nữ có tử cung nguyên vẹn và đang sử dụng liệu pháp estrogen. Dydrogesterone giúp ngăn chặn tác động tăng sinh của estrogen lên niêm mạc tử cung và đảm bảo sự thay đổi bài tiết và sự bong niêm mạc tử cung theo chu kỳ trong chế độ điều trị hormone mãn kinh liên tục. Dydrogesterone bảo vệ hiệu quả khỏi sự gia tăng phát triển niêm mạc tử cung.

Khác với các progestogen chứa androgen, dydrogesterone không đảo ngược các lợi ích mà estradiol mang lại cho chuyển hóa lipid và carbohydrate. Trong chế độ điều trị hormone mãn kinh kết hợp liên tục, dydrogesterone làm chậm sự phát triển của niêm mạc tử cung, đảm bảo niêm mạc tử cung được giữ ở trạng thái ổn định hoặc không phát triển quá mức.

Dược động học

Hấp thu

Dydrogesterone được hấp thu nhanh chóng, với mức cao nhất (Tmax) đạt từ 0,5 đến 2,5 giờ sau khi uống. Tổng sinh khả dụng của dydrogesterone (khi uống một liều 20 mg so với tiêm tĩnh mạch 7,8 mg) là 28%. Mức cao nhất (Cmax) của thuốc là 2,1 ng/ml và của chất chuyển hoá 20 α-dihydrogesterone (DHD) là 53 ng/ml.

Phân bố

Thể tích phân bố của dydrogesterone sau khi tiêm là gần 1400 L. Hơn 90% của dydrogesterone và DHD kết hợp với protein trong huyết thanh.

Chuyển hóa

Dydrogesterone trải qua quá trình chuyển hóa nhanh chóng thành DHD tại bào tương nhờ vào enzyme aldo-keto-reductase 1C (AKR 1C). Ngoài ra, dydrogesterone cũng trải qua quá trình chuyển hóa thông qua enzyme CYP3A4 và tạo ra những chất chuyển hoá ít quan trọng hơn.

Thải trừ

Thời gian bán thải của dydrogesterone là từ 5 đến 7 giờ và của DHD là từ 14 đến 17 giờ. Trung bình, khoảng 63% liều dydrogesterone uống được thải trừ qua nước tiểu. Tốc độ thanh thải từ huyết thanh là 6,4 l/phút và hoàn toàn loại bỏ khỏi cơ thể trong vòng 72 giờ. DHD được thải trừ trong nước tiểu chủ yếu dưới dạng liên hợp với glucuronic acid.

Độc tính ở người

Dydrogesterone tác dụng phụ? Các phản ứng phụ liên quan đến việc sử dụng dydrogesterone mà không kết hợp với estrogen đã được báo cáo phổ biến trong các nghiên cứu lâm sàng và bao gồm kinh nguyệt không đều, đau đầu, đau nửa đầu, buồn nôn, đau vùng ngực, cảm giác đầy hơi, và tăng cân.

Hiện chưa có đủ dữ liệu lâm sàng để xác định tác động của quá liều ở người. Liều tối đa của dydrogesterone đã được sử dụng ở người cho đến nay là 360 mg qua đường uống, và thuốc này đã được dung nạp tốt ở liều này.

Tính an toàn

Một nghiên cứu thực hiện bởi Sáng kiến Sức khỏe Phụ nữ đã khảo sát việc sử dụng progestin, đặc biệt là medroxyprogesterone acetate, để điều trị các triệu chứng sau mãn kinh có liên quan đến tăng nguy cơ đông máu và ung thư vú. Mặc dù nghiên cứu này không liên quan đến dydrogesterone, nhưng không thể khẳng định rằng dydrogesterone cũng có tác động tương tự trong việc tăng nguy cơ này.

Các nghiên cứu không cho thấy tỷ lệ giảm khả năng sinh sản do dydrogesterone ở liều điều trị. Dydrogesterone đã được kê đơn và sử dụng ở hơn 10 triệu ca mang thai trên toàn thế giới. Không có tác dụng có hại nào được thể hiện do sử dụng dydrogesterone trong khi mang thai. Tuy nhiên, dydrogesterone chỉ an toàn khi sử dụng trong thai kỳ khi được bác sĩ kê toa và chỉ định.

Thử nghiệm Ames không tìm thấy bằng chứng nào về khả năng gây đột biến hoặc độc tính.

Tương tác với thuốc khác

Các chất kích thích enzyme gan có khả năng tăng quá trình chuyển hóa và loại bỏ dydrogesterone gồm barbiturate, carbamazepine, phenytoin, primidone, rifampicin, ARV (ritonavir, neviparin, efavirenz…) và St. John’s Wort (hypericum perforatum).

Các chất ức chế protease HIV và các chất ức chế sao chép ngược không phải nucleoside có thể gây ra biến đổi nồng độ dydrogesterone trong huyết thanh, tăng hoặc giảm tùy thuộc vào từng trường hợp. Đáng chú ý, ritonavir và nelfinavir là có tác dụng mạnh trong việc ức chế enzyme gan, nhưng lại có tác dụng kích thích hormon steroid khi sử dụng cùng với chúng, dẫn đến sự giảm nồng độ dydrogesterone.

Các chất ức chế enzyme gan (CYP3A4) có thể làm giảm quá trình chuyển hóa và loại bỏ dydrogesterone, dẫn đến tăng nồng độ thuốc trong huyết thanh và tăng nguy cơ tác động phụ.

Ulipristal có tác dụng đối kháng với progestin, do đó không nên sử dụng dydrogesterone trong khoảng 12 ngày sau khi ngưng dùng ulipristal.

Lưu ý khi sử dụng Dydrogesterone

Đối với chỉ định hỗ trợ hoàng thể trong hỗ trợ sinh sản (ART), cần ngừng sử dụng dydrogesterone sau khi sẩy thai hoặc phá thai.

Trước khi bắt đầu điều trị xuất huyết tử cung bất thường bằng dydrogesterone, cần tiến hành các kiểm tra để loại trừ bất kỳ bệnh lý nào có thể gây xuất huyết.

Xuất huyết tử cung không bình thường và xuất huyết nhẹ có thể xảy ra trong những tháng đầu của quá trình điều trị. Nếu tình trạng này kéo dài hoặc trở nên tồi tệ hơn, cần ngưng sử dụng dydrogesterone và thực hiện khám nghiệm để xác định nguyên nhân. Trong trường hợp cần, có thể thực hiện xét nghiệm sinh thiết để loại trừ khả năng ung thư nội mạc tử cung ác tính.

Ngưng điều trị nếu xuất hiện bất kỳ dấu hiệu nào sau đây trong lần đầu sử dụng hoặc nếu tình trạng trở nên tồi tệ hơn: đau đầu nghiêm trọng, đau nửa đầu hoặc triệu chứng thiếu máu cục bộ; dấu hiệu tăng huyết áp; huyết khối tĩnh mạch.

Trong trường hợp bệnh nhân trải qua sự sẩy thai liên tiếp hoặc đang đối mặt với nguy cơ sẩy thai, cần xác định khả năng sống của thai nhi trước khi quyết định sử dụng dydrogesterone. Nếu quyết định sử dụng, cần tiếp tục theo dõi sự sống và phát triển của thai nhi trong suốt quá trình điều trị.

Sử dụng dydrogesterone có thể gây ra hoặc làm trầm trọng hóa các tình trạng sau đây trong thời kỳ mang thai hoặc thời kỳ sử dụng hormon sinh dục: vàng da ứ mật, nhiễm herpes khi mang thai, ngứa, xơ vữa động mạch và rối loạn chuyển hoá porphyrin.

Bệnh nhân có tiền sử trầm cảm cũng cần được theo dõi cẩn thận và cần ngừng sử dụng dydrogesterone nếu tình trạng tiến triển xấu đi.

Dydrogesterone không nên được chỉ định cho bệnh nhân có vấn đề về di truyền như không dung nạp galactose, thiếu hụt một phần lactase, hoặc khả năng hấp thu glucose – galactose kém.

Việc chỉ định liệu pháp thay thế hormon (HRT) để điều trị các triệu chứng sau mãn kinh chỉ nên xem xét khi các triệu chứng này ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và lợi ích từ việc sử dụng HRT vượt trội nguy cơ. HRT kết hợp oestrogen – progestogen có thể tăng nguy cơ ung thư vú, ung thư buồng trứng, bệnh động mạch vành, và tai biến mạch máu não.

Một vài nghiên cứu của Dydrogesterone trong Y học

Dydrogesterone trong điều trị lạc nội mạc tử cung

Mục đích: Lạc nội mạc tử cung là một bệnh phụ khoa mãn tính thường gặp, ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của phụ nữ. Dydrogesterone là một loại thuốc hiệu quả và an toàn nhưng ít được sử dụng do nghiên cứu lâm sàng còn hạn chế. Mục đích của việc lập bản đồ bằng chứng này là để xác định, mô tả và phân tích các bằng chứng hiện có về dydrogesterone trong điều trị lạc nội mạc tử cung.

Vật liệu và phương pháp: Chúng tôi thực hiện tìm kiếm trong cơ sở dữ liệu điện tử: Medline, Thư viện Cochrane, EMBASE, PubMed, CNKI, Wanfang, VIP và CBM. Chúng tôi cũng tìm kiếm thủ công trên Google các nghiên cứu có liên quan.

Kết quả chính của chúng tôi bao gồm những thay đổi trong việc giảm đau bao gồm đau vùng chậu, đau bụng kinh và đau khi giao hợp. Kết quả phụ bao gồm tỷ lệ có thai, tần suất sử dụng thuốc giảm đau và các kết quả được báo cáo khác tùy theo bối cảnh cụ thể trong nghiên cứu.

Kết quả: Trong số 377 tài liệu tham khảo được sàng lọc, 19 nghiên cứu được đưa vào tổng hợp dữ liệu với sự tham gia của 1709 phụ nữ. Gần 3/4 là thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên hoặc thử nghiệm đối chứng lâm sàng.

So với gestrinone, dydrogesterone làm giảm đau bụng kinh, tăng tỷ lệ mang thai và giảm nguy cơ xảy ra một số tác dụng phụ. So với GnRH-a, dydrogesterone cũng làm giảm nguy cơ tái phát lạc nội mạc tử cung và tăng nồng độ transaminase. Liệu có bất kỳ sự khác biệt nào về hiệu quả giữa dydrogesterone và leuprolide acetate, letrozole hay y học cổ truyền Trung Quốc hay không vẫn chưa rõ ràng do không đủ dữ liệu.

Kết luận: Số lượng và chất lượng các bằng chứng đánh giá tác dụng của dydrogesterone trong điều trị lạc nội mạc tử cung nhìn chung rất thấp. Bằng chứng hạn chế cho thấy rằng dydrogesterone có thể có một số lợi thế so với gestrinone, chất chủ vận GnRH và các biện pháp can thiệp điều trị khác trong điều trị lạc nội mạc tử cung. Tuy nhiên, kết luận này nên được giải thích một cách thận trọng.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Dydrogesterone, truy cập ngày 7 tháng 9 năm 2023.
2. Peng, C., Huang, Y., & Zhou, Y. (2021). Dydrogesterone in the treatment of endometriosis: evidence mapping and meta-analysis. Archives of gynecology and obstetrics, 304(1), 231–252. https://doi.org/10.1007/s00404-020-05900-z
3. Pubchem, Dydrogesterone, truy cập ngày 7 tháng 9 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội