Dutasteride

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Dutasteride

Tên danh pháp theo IUPAC

(1S,3aS,3bS,5aR,9aR,9bS,11aS)-N-[2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-9a,11a-dimethyl-7-oxo-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,9b,10,11-dodecahydroindeno[5,4-f]quinoline-1-carboxamide

Nhóm thuốc

Thuốc ức chế 5-alpha reductase

Mã ATC

G – Hệ sinh dục tiết niệu và các Hormon sinh dục

G04 – Thuốc đường tiết niệu

G04C – Thuốc sử dụng trong phì đại lành tính tuyến tiền liệt

G04CB – Thuốc ức chế Testosterone-5-alpha Reductase

G04CB02 – Dutasteride

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Loại X

Mã UNII

O0J6XJN02I

Mã CAS

164656-23-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C27H30F6N2O2

Phân tử lượng

528.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Dutasteride là một aza-steroid có cấu trúc inasteride, trong đó nhóm tert-butyl được thay thế bằng nhóm 2,5-bis (trifluoromethyl) phenyl.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 8

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt tôpô: 58.2 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 37

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 242 – 250°C

Điểm sôi: 620.3 °C

Tỷ trọng riêng: 1.3 ± 0.1 g/cm3

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 1110cm-1

Độ tan trong nước: 0.000908 mg/mL

Chu kì bán hủy: 5 tuần

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 99% (với albumin) và 96,6% (với axit α-1 glycoprotein)

Cảm quan

Dutasteride có dạng bột kết tinh màu trắng, không tan trong nước.

Dạng bào chế

Viên nang: 0,5 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nang dutasteride nên được bảo quản trong bao bì gốc của nhà sản xuất, để ở nhiệt độ phòng và tránh ánh nắng trực tiếp.

Nguồn gốc

Dutasteride được cấp bằng sáng chế vào năm 1996 và được mô tả lần đầu tiên trong các tài liệu khoa học vào năm 1997. Thuốc đã được FDA chấp thuận để điều trị BPH vào tháng 11 năm 2001 và được đưa vào thị trường Hoa Kỳ vào một năm sau với tên thương hiệu là Avodart. Sau đó, dutasteride đã được giới thiệu ở nhiều quốc gia khác, bao gồm khắp Châu Âu và Nam Mỹ.

Dutasteride được phê duyệt để điều trị chứng rụng tóc da đầu ở Hàn Quốc từ năm 2009 và ở Nhật Bản từ năm 2015. Trong khi đó, dutasteride đã không được chấp thuận cho chỉ định này ở Hoa Kỳ mặc dù vẫn thường được sử dụng ngoài nhãn.

Kể từ khi hết hạn bảo hộ bằng sáng chế của dutasteride đã hết hạn vào tháng 11 năm 2015, dutasteride đã có mặt tại Hoa Kỳ dưới nhiều dạng công thức chung với chi phí thấp.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Dutasteride là một hợp chất 4-azasteroid tổng hợp, có khả năng ức chế chọn lọc cả đồng dạng loại I và loại II của steroid 5α-reductase, một loại enzyme nội bào có tác dụng chuyển đổi testosterone thành 5α-dihydrotestosterone (DHT).

DHT được coi là androgen chính đóng vai trò như một chất trung gian nội tiết tố trong sự phát triển ban đầu và sự phì đại sau đó của tuyến tiền liệt. Do đó, việc giảm nồng độ DHT trong huyết thanh sẽ dẫn đến giảm thể tích tuyến tiền liệt và tăng quá trình apoptosis của biểu mô.

DHT thể hiện ái lực đối với các thụ thể androgen có trong tuyến tiền liệt cao hơn so với testosterone và thông qua tác động lên các thụ thể androgen, DHT có tác dụng điều chỉnh các gen chịu trách nhiệm tăng sinh tế bào.

Chịu trách nhiệm tổng hợp khoảng 1/3 lượng DHT lưu hành, 5α-reductase loại I tồn tại nhiều trong các tuyến bã nhờn của hầu hết các vùng da, bao gồm cả da đầu và gan. Trong khi đó, isozyme 5a-reductase loại II chủ yếu được tìm thấy trong tuyến tiền liệt, túi tinh, mào tinh hoàn, nang lông cũng như gan và chịu trách nhiệm tổng hợp khoảng 2/3 lượng DHT lưu hành.

Thông qua cơ chế tạo thành một phức hợp ổn định với cả 5α-reductase loại I và loại II, dutasteride có tác dụng sự ức chế gần như hoàn toàn DHT. Khi được đánh giá trong điều kiện in vitro và in vivo, sự phân ly của dutasteride ra khỏi phức hợp thuốc-enzyme được báo cáo là cực kỳ chậm.

So với khả năng làm giảm 70% nồng độ DHT trong huyết thanh của finasteride thì tác dụng ức chế của dutasteride lên đến hơn 90%. Tuy nhiên, hiệu quả của thuốc phụ thuộc vào liều lượng, với hiệu quả tối đa được ghi nhận trong vòng 1 – 2 tuần sau khi sử dụng lần đầu. Ngoài ra, dutasteride không liên kết với thụ thể androgen ở người.

Ứng dụng trong y học

Phì đại tuyến tiền liệt

Dutasteride được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) ở Hoa Kỳ chấp thuận sử dụng để điều trị tăng sản lành tính tuyến tiền liệt, hay còn gọi là phì đại tuyến tiền liệt (BPH). Theo đó, thuốc có khả năng cải thiện các triệu chứng, đồng thời làm giảm nguy cơ bí tiểu cấp tính và nhu cầu phẫu thuật liên quan đến BPH. Đối với chỉ định này, dutasteride có thể được sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với tamsulosin.

Ung thư tuyến tiền liệt

Một đánh giá của Cochrane vào năm 2010 cho thấy nguy cơ phát triển ung thư tuyến tiền liệt giảm 25 – 26% với biện pháp phòng ngừa thông qua ức chế 5α-reductase. Tuy nhiên, các chất ức chế 5α-reductase đã được phát hiện là làm tăng nguy cơ phát triển một số dạng ung thư tuyến tiền liệt hiếm gặp nhưng nguy hiểm (27%), mặc dù không phải tất cả các nghiên cứu đều ghi nhận điều này.

Ngoài ra, ảnh hưởng của các chất ức chế 5α-reductase đến nguy cơ tử vong tổng thể do ung thư tuyến tiền liệt vẫn chưa được xác định.

Rụng tóc da đầu

Dutasteride được chấp thuận để điều trị chứng rụng tóc nội tiết tố androgen ở Hàn Quốc và Nhật Bản với liều lượng 0,5 mg mỗi ngày. Theo kết quả từ một số nghiên cứu, dutasteride đã được chứng minh là có khả năng làm cho tóc mọc lại ở nam giới nhanh hơn và ở một mức độ lớn hơn so với liều lượng cao nhất đã được phê duyệt của finasteride.

Hiệu quả vượt trội của dutasteride so với finasteride đối với chỉ định này có liên quan đến việc ức chế 5α-reductase và làm giảm sản xuất DHT trong nang tóc hoàn thiện hơn. Ngoài ra, dutasteride cũng được sử dụng ngoài nhãn trong điều trị rụng tóc ở phụ nữ.

Chứng rậm lông

Mặc dù hiện tại vẫn chưa có báo cáo cụ thể về dutasteride nhưng các chất ức chế 5α-reductase như finasteride đã được phát hiện có hiệu quả trong điều trị chứng rậm lông ở phụ nữ.

Trong một nghiên cứu trên 89 phụ nữ bị rậm lông do hội chứng viêm màng túi dai dẳng, finasteride giúp làm giảm đến 93% tỷ lệ rậm lông trên khuôn mặt và giảm 73% tỷ lệ rậm lông trên cơ thể sau 2 năm điều trị. Các nghiên cứu khác sử dụng finasteride để chữa rậm lông cũng cho thấy hiệu quả rõ ràng. Vì vậy, người ta cho rằng dutasteride có thể hiệu quả hơn finasteride đối với chỉ định này do sự ức chế 5α-reductase của dutasteride tương đối hoàn thiện hơn.

Liệu pháp hormone chuyển giới

Dutasteride đôi khi được sử dụng như một thành phần trong liệu pháp hormone cho phụ nữ chuyển giới. Theo đó, thuốc được dùng kết hợp với một loại estrogen và/hoặc một chất kháng androgen khác như spironolactone. Hơn nữa, dutasteride có thể hữu ích để điều trị rụng tóc da đầu hoặc ở những người có vấn đề về dung nạp spironolactone.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống một liều 0,5 mg duy nhất, nồng độ đỉnh trong huyết thanh của dutasteride đạt được trong vòng 2 – 3 giờ. Sau khi uống hàng ngày với mức liều tương tự, nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định là 40 ng/mL, dự kiến đạt được sau 6 tháng kể từ lần dùng đầu tiên.

Ở người khỏe mạnh, sinh khả dụng tuyệt đối của dutasteride là 60%, dao động từ 40 – 94%. Mặc dù thức ăn làm giảm nồng độ tối đa trong huyết thanh của thuốc từ 10 – 15% nhưng không ảnh hưởng đáng kể đến sinh khả dụng của thuốc.

Phân bố

Dutasteride có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương khoảng 99% với albumin và 96,6% với axit α-1 glycoprotein. Thể tích phân bố của dutasteride dao động từ 300 – 500L. Ở người khỏe mạnh, sau khi uống hàng ngày với mức liều 0,5 mg dutasteride trong 12 tháng, nồng độ thuốc trong tinh dịch trung bình là 3,4 ng/mL (khoảng 0,4 – 14 ng/mL) với 11,5% nồng độ dutasteride trong huyết thanh được phân chia trong tinh dịch.

Chuyển hóa

Dutasteride được chuyển hóa rộng rãi ở gan qua trung gian CYP3A4 và CYP3A5. Các chất chuyển hóa được tạo thành bao gồm: 4′-hydroxydutasteride, 6-hydroxydutasteride, 6,4′-dihydroxydutasteride, 1,2-dihydrodutasteride và 15-hydroxydutasteride. Ngoài ra, 2 chất chuyển hóa nhỏ là 6,4′-dihydroxydutasteride và 15-hydroxydutasteride cũng có thể được phát hiện.

Theo các nghiên cứu in vitro, 4′-hydroxydutasteride và 1,2-dihydrodutasteride có tác dụng ức chế cả hai dạng đồng dạng của 5α-reductase nhưng hiệu lực thấp hơn so với thuốc gốc. Tuy nhiên, hoạt tính của 6β-hydroxydutasteride có thể so sánh với hoạt tính của dutasteride.

Thải trừ

Dutasteride và các chất chuyển hóa của nó chủ yếu được bài tiết qua phân. Khoảng 1 – 15% liều dùng được bài tiết dưới dạng nguyên vẹn, trong khi 2 – 90% tổng liều được bài tiết dưới dạng các chất chuyển hóa. Tuy nhiên, ít hơn 1% dutasteride cũng có thể được phát hiện trong nước tiểu.

Ở trạng thái ổn định, thời gian bán thải cuối cùng của dutasteride là khoảng 5 tuần. Điều này giải thích cho nồng độ còn lại của thuốc trong huyết thanh có thể phát hiện được trong 4 – 6 tháng sau khi ngừng điều trị.

Trong một nghiên cứu ở người khỏe mạnh nhận liều dutasteride uống duy nhất từ 0,01 – 40mg, độ thanh thải tuyến tính của dutasteride thấp (0,58 L/h) và sự thay đổi ước tính giữa các cá thể đối với độ hở tuyến tính là cao.

Độc tính ở người

Quá liều

Trong các nghiên cứu ở những người tình nguyện dùng dutasteride với mức liều duy nhất lên đến 40 mg (gấp 80 lần liều điều trị) trong 7 ngày, không có báo cáo nào về các tác dụng phụ có ý nghĩa lâm sàng được ghi nhận. Tuy nhiên, tỷ lệ liệt dương, giảm ham muốn tình dục, nữ hóa tuyến vú và rối loạn xuất tinh xảy ra ở người dùng dutasteride thường xuyên là cao hơn đáng kể so với người dùng giả dược.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

Vì DHT là một hormone cần thiết cho sự phát triển của cơ quan sinh dục nam nên việc tiếp xúc với dutasteride ở phụ nữ mang thai con trai có thể gây hại cho thai nhi.

Theo đó, trong các nghiên cứu về độc tính sinh sản và phát triển của động vật, dutasteride có khả năng ức chế sự phát triển bình thường của cơ quan sinh dục ngoài ở bào thai nam. Hơn nữa, khả năng bài tiết qua sữa mẹ của dutasteride vẫn chưa được xác định, do đó không khuyến cáo sử dụng dutasteride ở phụ nữ có khả năng sinh đẻ, kể cả phụ nữ đang cho con bú.

Người cao tuổi và người suy thận

Ở bệnh nhân cao tuổi, thời gian bán thải của thuốc có thể tăng lên. Tuy nhiên, sự thải trừ qua thận của dutasteride là rất ít nên việc sử dụng thuốc ở bệnh nhân suy thận được báo cáo là an toàn. Do đó, không có khuyến cáo điều chỉnh liều lượng cụ thể để sử dụng cho bệnh nhân cao tuổi hoặc bệnh nhân suy thận.

Tính an toàn

Trong một nghiên cứu về khả gây ung thư trên chuột kéo dài 2 năm, đã có sự gia tăng tỷ lệ u tuyến tế bào gan lành tính ở những con chuột cái nhận dutasteride với mức liều 250 mg/kg/ngày. Hơn nữa, sự tăng tỷ lệ tăng sản tế bào Leydig cũng được quan sát thấy ở chuột đực dùng liều 7,5 mg/kg/ngày và cao hơn. Ở liều tạo khối u, nồng độ hormone luteinizing (LH) ở chuột tăng đến 167%.

Trong các xét nghiệm gây đột biến gen, xét nghiệm quang sai nhiễm sắc thể ở tế bào CHO và xét nghiệm vi nhân ở chuột, dutasteride và các chất chuyển hóa của nó không có khả năng gây độc gen.

Ở liều cao hơn nhiều so với liều khuyến cáo tối đa cho người (MRHD), dutasteride gây giảm khả năng sinh sản ở chuột đực trưởng thành phụ thuộc vào liều lượng và thời gian, giảm số lượng tinh trùng mào tinh (tuyệt đối) nhưng không làm giảm nồng độ tinh trùng (ở 50 và 500 mg/kg/ngày). Đồng thời, dutasteride cũng làm giảm trọng lượng của mào tinh hoàn, tuyến tiền liệt, túi tinh và những thay đổi vi thể ở cơ quan sinh sản.

Ở mức phơi nhiễm gấp 425 và 315 lần mức phơi nhiễm dự kiến trên lâm sàng của dutasteride ở chuột và chó, có một số dấu hiệu độc tính không đặc hiệu, có thể hồi phục qua trung gian mà không có sự thay đổi mô bệnh học liên quan.

Tương tác với thuốc khác

Mặc dù có bất kỳ kết luận nào nhưng người ta cho rằng các chất ức chế 5α-reductase như dutasteride có thể ngăn chặn sự hình thành của các chất chuyển hóa neurosteroid như allopregnanolone từ progesterone. Do đó, điều này có thể làm giảm tác dụng nhận thức tâm lý của progesterone, đặc biệt khi sử dụng bằng đường uống.

Sử dụng kết hợp lâu dài giữa dutasteride với thuốc ức chế enzym CYP3A4 (ritonavir, indinavir, itraconazole, ketoconazole) có thể làm tăng nồng độ của dutasteride trong huyết tương và sự gia tăng này làm cho thuốc không thể ức chế thêm 5-alpha reductase nữa. Ngoài ra, fluconazole còn có thể làm nguy cơ độc tính của dutasteride.

Lưu ý khi sử dụng Dutasteride

Dutasteride có thể được hấp thu qua da, do đó phụ nữ, trẻ em và trẻ vị thành niên tránh tiếp xúc với viên nang bị vỡ. Nếu vô tình tiếp xúc với viên nang vỡ, cần rửa tay ngay với xà phòng và nước.

Dutasteride chưa được nghiên cứu trên những người bệnh gan, do đó nên thận trọng khi sử dụng thuốc cho những bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình.

Để ngăn ngừa khả năng phơi nhiễm với bào thai, bệnh nhân nam giới không nên hiến máu trong thời gian sử dụng dutasteride và ít nhất 6 tháng sau khi ngừng thuốc.

Thuốc ức chế 5-alpha reductase nói chung có thể làm tăng nguy cơ phát triển ung thư tuyến tiền liệt cấp độ cao.

Dutasteride có thể làm giảm số lượng tinh trùng, khối lượng tinh dịch và khả năng di chuyển của tinh trùng.

Một vài nghiên cứu của Dutasteride trong Y học

Tính ưu việt của Dutasteride so với Finasteride trong việc mọc lại tóc và đảo ngược quá trình thu nhỏ ở nam giới bị chứng rụng tóc nội tiết tố androgen

Cơ sở: Finasteride và dutasteride là chất ức chế enzym 5-alpha-reductase, ức chế sự chuyển đổi testosterone thành dihydrotestosterone. Dutasteride ức chế cả 5-alpha-reductase loại I và loại II trong khi Finasteride chỉ ức chế enzym loại II. Vì cả hai isoenzyme đều có trong nang tóc, nên có khả năng dutasteride hiệu quả hơn finasteride.

Superiority of dutasteride over finasteride in hair regrowth and reversal of miniaturization in men with androgenetic alopecia: A randomized controlled open-label, evaluator-blinded study

Mục đích: Để so sánh hiệu quả, độ an toàn và khả năng dung nạp của dutasteride và finasteride ở nam giới bị chứng rụng tóc nội tiết tố androgen.

Phương pháp: Nam giới mắc chứng rụng tóc nội sinh từ 18 đến 40 tuổi được chọn ngẫu nhiên để nhận 0,5 mg dutasteride hoặc 1 mg finasteride mỗi ngày trong 24 tuần.

Các biến hiệu quả chính là số lượng tóc (dày và mỏng) trong khu vực mục tiêu từ các hình ảnh quang tuyến sửa đổi và đánh giá nhiếp ảnh toàn cầu bởi các nhà điều tra bị mù và không bị mù. Biến hiệu quả thứ cấp là đánh giá chủ quan bằng cách sử dụng bảng câu hỏi đặt trước. Bệnh nhân được đánh giá hàng tháng về các tác dụng phụ.

Kết quả: Chín mươi người đàn ông mắc chứng rụng tóc nội tiết tố androgen đã được tuyển chọn. Sự gia tăng tổng số tóc trên mỗi cm thể hiện sự tăng trưởng mới cao hơn đáng kể ở nhóm dutasteride (ban đầu- 223 tóc; ở 24 tuần- 246 tóc) so với nhóm finasteride (ban đầu- 227 tóc; ở 24 tuần- 231 tóc).

Sự giảm số lượng tóc mỏng trên mỗi cm gợi ý sự đảo ngược của quá trình thu nhỏ cao hơn đáng kể ở nhóm dutasteride (ban đầu- 65 tóc; ở 24 tuần- 57 tóc) so với nhóm finasteride (ban đầu- 67 tóc; ở 24 tuần- 66 tóc). Cả hai nhóm đều cho thấy một hồ sơ tác dụng phụ tương tự với rối loạn chức năng tình dục, là tác dụng phụ phổ biến nhất và có thể đảo ngược.

Hạn chế: Các hạn chế bao gồm thời gian nghiên cứu ngắn (6 tháng), quy mô mẫu nhỏ và thực tế đây là một nghiên cứu nhãn mở.

Kết luận: Dutasteride được chứng minh là có hiệu quả hơn Finasteride và các tác dụng phụ có thể so sánh được.