Doxylamin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Doxylamine

Tên danh pháp theo IUPAC

N,N-dimethyl-2-(1-phenyl-1-pyridin-2-ylethoxy)ethanamine

Nhóm thuốc

Thuốc kháng Histamin H1

Mã ATC

R — Thuốc trên hệ hô hấp

R06 — Thuốc kháng Histamin có hệ thống

R06A — Thuốc kháng Histamin có hệ thống

R06AA — Các ete aminoalkyl

R06AA09 — Doxylamine

Mã UNII

95QB77JKPL

Mã CAS

469-21-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C17H22N2O

Phân tử lượng

270.37 g/mol

Cấu trúc phân tử

Doxylamine là một thành viên của pyridin và là một amin bậc ba.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt tôpô: 25,4 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 20

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: < 25°C

Điểm sôi: 139 °C ở 5,00E-01 mm Hg

Độ hòa tan trong nước: 1 g/ml

LogP: 2.5

Cảm quan

Bột trắng trắng hoặc kem; mùi đặc trưng. 1 g hòa tan trong 1 ml nước ; 1 g hòa tan trong 2 ml rượu; hấp dẫn trong benzene & ether; 1 g hòa tan trong 2 ml chloroform. Rất dễ bay hơi.

Dạng bào chế

Thường được sử dụng dưới dạng doxylamine succinate.

Viên nén Doxylamine 25mg.

Viên nang gel mềm ở dạng kết hợp: dextromethorphan HBr – 10 mg; phenylephrine HCl – 5 mg; doxylamine succinate – 6,25 mg; Acetaminophen – 250 mg.

Acetaminophen – 325 mg; doxylamine succinate – 6,25 mg; dextromethorphan HBr – 15 mg.

Viên nén VomitAPC, Diclegis, Pregnause: 10 mg pyridoxine hydrochloride – 10 mg; 10 mg doxylamine succinate – 10 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Doxylamine

Doxylamin thường được coi là ổn định dưới điều kiện bình thường khi được bảo quản ở nhiệt độ phòng, tránh ánh sáng mặt trời trực tiếp và độ ẩm cao. Điều này có nghĩa là doxylamin thường có thể được lưu trữ và sử dụng trong thời gian dài mà không bị phân hủy hoặc mất hiệu quả.

Nguồn gốc

Doxylamine là một thành phần kháng histamine của thuốc thế hệ đầu tiên, được phát hiện bởi Nathan Sperber và các nhà nghiên cứu cùng nhau vào khoảng năm 1948 hoặc 1949. Đây là thành phần kháng histamine có mặt trong NyQuil kể từ năm 1966.

Vào năm 1956, Bendectin, một sự kết hợp của doxylamine + pyridoxine (vitamin B6) và dicyclomine (một chất chống co thắt kháng cholinergic), được phân phối trên thị trường để điều trị chứng ốm nghén. Tuy nhiên, vào năm 1976, sản phẩm này đã được điều chỉnh để loại bỏ dicyclomine. Được cải tiến, sản phẩm đã bị nhà sản xuất tại Hoa Kỳ tự nguyện ngừng sản xuất vào năm 1983 do lo ngại về mối liên quan bị cáo buộc với khuyết tật chi bẩm sinh. Tuy nhiên, những lo ngại này không được chứng minh bởi các nghiên cứu. Năm 2013, doxylamine/pyridoxine được giới thiệu lại ở Hoa Kỳ với tên thương hiệu Diclegis. Sự kết hợp này vẫn tiếp tục có mặt trên thị trường Canada, nơi nó đã được bán từ năm 1979.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Doxylamine hoạt động tương tự như các chất đối kháng khác, chúng ức chế cạnh tranh với histamine tại thụ thể H1. Nhờ đó, chúng có được tác dụng an thần và khả năng kháng cholinergic đáng kể.

Doxylamine là một chất đối kháng histamine thường được sử dụng để hỗ trợ giấc ngủ. Nó cũng được sử dụng để làm giảm bớt các triệu chứng sốt cỏ khô (viêm mũi dị ứng), phát ban (nổi mề đay hoặc ngứa) và các phản ứng dị ứng khác.

Doxylamine thuộc nhóm ethanolamine của chất đối kháng histamine và thể hiện đặc tính chống dị ứng vượt trội so với hầu hết các chất đối kháng histamine khác hiện có trên thị trường, ngoại trừ diphenhydramine (Benadryl).

Nó cũng là thuốc an thần không kê đơn mạnh nhất hiện có ở Hoa Kỳ và có tác dụng an thần hơn nhiều loại thuốc ngủ theo toa. Trong một nghiên cứu, nó đã được tìm thấy là vượt trội so với phenobarbital an thần để sử dụng như một trợ giúp giấc ngủ. Doxylamine cũng là một chất kháng cholinergic mạnh.

Ứng dụng trong y học của Doxylamine

Doxylamine là một loại thuốc kháng histamine được sử dụng để điều trị hắt hơi, sổ mũi, chảy nước mắt, nổi mề đay, phát ban, ngứa và các triệu chứng cảm lạnh hoặc dị ứng khác. Nó cũng được sử dụng như một phương pháp điều trị ngắn hạn cho chứng mất ngủ.

Mất ngủ:

Thuốc kháng histamine an thần thế hệ đầu tiên như diphenhydramine, doxepin, doxylamine và pyrilamine là những loại thuốc được sử dụng rộng rãi nhất trên toàn thế giới để ngăn ngừa và điều trị chứng mất ngủ. Tính đến năm 2004, cả doxylamine và diphenhydramine, cả hai loại thuốc không kê đơn, là những chất được sử dụng phổ biến nhất để điều trị chứng mất ngủ trong thời gian ngắn. Tuy nhiên, kể từ năm 2008 và 2017, Tổ chức Giấc ngủ Quốc gia Hoa Kỳ không khuyến nghị sử dụng thuốc kháng histamine để điều trị chứng mất ngủ mãn tính vì thiếu dữ liệu an toàn.

Ốm nghén:

Doxylamine được sử dụng kết hợp với pyridoxine để điều trị ốm nghén (buồn nôn và nôn khi mang thai). Đây là loại thuốc duy nhất được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt để điều trị ốm nghén.

Doxylamine có sẵn trong lĩnh vực y tế như doxylamine succinate, muối succinate của doxylamine, và có sẵn ở cả hai dạng độc lập (tên thương hiệu Decapryn, Doxy-Sleep-Aid, Unisom) và kết hợp với pyridoxine (một dạng vitamin B6) (tên thương hiệu Bendectin, Bonjesta, Diclegis). Doxylamine độc lập có sẵn không kê đơn, trong khi doxylamine kết hợp với pyridoxine là thuốc theo toa.

Dược động học

Hấp thu

Nồng độ đỉnh của doxylamine trong máu đạt khoảng 100 nanogram / ml trong vòng 2-3 giờ sau một liều duy nhất 25 mg. Thuốc được hấp thu qua đường tiêu hóa, chủ yếu ở đại tràng. Tác dụng an thần trở nên đáng chú ý khoảng 30 phút sau khi uống.

Phân bố

Doxylamine có khả năng đi vào sữa mẹ do trọng lượng phân tử thấp.

Chuyển hóa

Nó trải qua quá trình trao đổi chất ở gan thông qua các phản ứng N-dealkyl hóa, dẫn đến sự hình thành N-desmethyldoxylamine và N, N-didesmethyldoxylamine.

Thải trừ

Các chất chuyển hóa chính, N-desmethyldoxylamine và N, N-didesmethyldoxylamine, chủ yếu được bài tiết qua thận.

Thời gian bán hủy loại bỏ là khoảng 10 giờ.

Độc tính của Doxylamine

Doxylamin là một thuốc có tiềm năng gây ra một số tác dụng phụ hoặc có thể có độc tính trong một số trường hợp. Dưới đây là một số thông tin về độc tính của doxylamin:

Tác dụng phụ thường gặp: Một số tác dụng phụ thông thường của doxylamin bao gồm buồn ngủ, mệt mỏi, mờ mắt, khô miệng, khó tiểu, táo bón và chóng mặt. Những tác dụng phụ này thường là tạm thời và thường giảm khi cơ thể thích nghi với thuốc.

Hiệu ứng gây buồn ngủ: Doxylamin có tác dụng gây buồn ngủ mạnh, và điều này có thể làm tăng nguy cơ tai nạn hoặc sự mất tập trung khi thực hiện các hoạt động yêu cầu tập trung như lái xe hoặc vận hành máy móc nặng.

Dị ứng và quá mẫn: Một số người có thể phản ứng dị ứng hoặc quá mẫn với doxylamin. Nếu bạn có biểu hiện dị ứng như phát ban da, ngứa, sưng môi, mặt hoặc họng, hoặc khó thở sau khi sử dụng doxylamin, hãy ngừng sử dụng thuốc và tham khảo ý kiến bác sĩ ngay lập tức.

Các dấu hiệu quá liều được ghi nhận bao gồm thở khò khè, tức ngực, sốt, ngứa, ho dữ dội, da xanh, phù, sưng mặt, môi, lưỡi hoặc cổ họng.

Tương tác của Doxylamine với thuốc khác

Tương tác với các thuốc khác:

Tăng tác dụng và độc tính:

Có thể có trầm cảm hệ thần kinh trung ương hiệp đồng khi kết hợp doxylamine với các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác như barbiturat, benzodiazepin, opioid và thuốc chống loạn thần. Do đó, nên thận trọng khi sử dụng doxylamine đồng thời với thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương để tránh quá liều.

Việc sử dụng đồng thời các chất ức chế monoamine oxidase (MAOIs) với doxylamine có thể dẫn đến tác dụng kéo dài và làm trầm trọng thêm các tác dụng hệ thần kinh trung ương không mong muốn của doxylamine.

Clozapine có thể tăng cường tác dụng antimuscarinic.

Giảm tác dụng:

Thuốc tránh thai kết hợp không làm thay đổi dược động học của doxylamine khi được sử dụng ở liều duy nhất. Tuy nhiên, đã có báo cáo về các trường hợp thất bại tránh thai khi doxylamine được sử dụng đồng thời với thuốc tránh thai kết hợp.

Betahistine chống lại tác dụng của thuốc đối kháng histamine.

Tương tác với thực phẩm:

Tránh uống rượu trong khi dùng thuốc này. Sử dụng đồng thời rượu với thuốc antimuscarinic có thể dẫn đến tăng cường tác dụng antimuscarinic ở cả hệ thần kinh trung ương và hệ ngoại biên, làm trầm trọng thêm các tác dụng không mong muốn.

Lưu ý khi dùng Doxylamine

Lưu ý và thận trọng chung

Trầm cảm hệ thần kinh trung ương là tác dụng phổ biến của thuốc đối kháng histamine, đặc biệt là dẫn xuất ethanolamine, ở liều điều trị.

Tiêu thụ đồ uống có cồn có thể tăng cường tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương.

Thuốc đối kháng histamine có thể làm tăng nguy cơ co giật ở bệnh nhân tổn thương não tiềm ẩn, và cần thận trọng khi sử dụng các thuốc này ở bệnh nhân động kinh.

Cần thận trọng ở bệnh nhân tăng nhãn áp góc hẹp, phì đại tuyến tiền liệt, hẹp môn vị, tắc ruột, tắc cổ bàng quang, hẹp môn vị, viêm phế quản mạn tính, hen suyễn và loét đường tiêu hóa.

Lưu ý đối với phụ nữ mang thai

Doxylamine được phân loại là loại A để đảm bảo an toàn khi mang thai, nhưng nên tham khảo ý kiến bác sĩ trước khi sử dụng.

Lưu ý đối với phụ nữ cho con bú

Việc sử dụng doxylamine trong thời gian cho con bú không được khuyến cáo vì nó có thể ảnh hưởng đến sản xuất sữa và có thể được phân phối vào sữa mẹ. Thuốc có nguy cơ tác dụng phụ nghiêm trọng đối với trẻ bú sữa mẹ. Cần cân nhắc ngừng cho con bú hoặc ngừng sử dụng doxylamine.

Lưu ý cho trẻ em

Thuốc đối kháng histamine có thể gây ra tác dụng kích thích nghịch lý, bao gồm bồn chồn, mất ngủ, run cơ, kích động và thậm chí co giật, đặc biệt là ở trẻ em.

Có dữ liệu hạn chế về sự an toàn và hiệu quả của doxylamine trong điều trị chứng mất ngủ ở trẻ em dưới 12 tuổi. Hơn nữa, trẻ em có xu hướng trải nghiệm tỷ lệ kích thích hệ thần kinh trung ương nghịch lý cao hơn là an thần khi sử dụng thuốc đối kháng histamine. Thuốc chỉ nên được sử dụng ở trẻ em dưới sự giám sát của các chuyên gia chăm sóc sức khỏe.

Do thiếu bằng chứng về hiệu quả và an toàn, các sản phẩm không kê đơn có chứa doxylamine không nên được sử dụng để điều trị các triệu chứng ho do cảm cho trẻ <6 tuổi.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Doxylamine, khi được sử dụng như một loại thuốc không kê đơn (tự dùng thuốc), có thể gây buồn ngủ. Các cá nhân tham gia vào các hoạt động đòi hỏi sự tỉnh táo, chẳng hạn như lái xe hoặc vận hành máy móc, nên được cảnh báo trước khi sử dụng thuốc.

Một vài nghiên cứu về Doxylamine trong Y học

Doxylamine-pyridoxine trong điều trị buồn nôn và nôn trong thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược trong thai kỳ: Phân tích và phân tích lại được chỉ định trước

*Doxylamine-pyridoxine for the treatment of nausea and vomiting in a randomized placebo-controlled trial in pregnancy: Pre-indicated analysis and reanalysis.*

Bối cảnh: Doxylamine-pyridoxine được khuyến cáo là phương pháp điều trị đầu tay cho chứng buồn nôn và nôn trong thời kỳ mang thai và nó thường được kê đơn. Chúng tôi đã phân tích lại những phát hiện của một thử nghiệm vượt trội được báo cáo trước đây về doxylamine-pyridoxine để điều trị chứng buồn nôn và nôn khi mang thai bằng cách sử dụng báo cáo nghiên cứu lâm sàng thu được từ Bộ Y tế Canada.

Phương pháp và kết quả: Chúng tôi đã phân tích lại dữ liệu ở cấp độ cá nhân cho một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng ở hai nhánh song song được tiến hành trong sáu cơ sở thực hành sản khoa ngoại trú ở Hoa Kỳ. Phụ nữ mang thai từ 7 đến 14 tuần tuổi có triệu chứng buồn nôn và nôn vừa phải. Phương pháp điều trị tích cực là dùng viên nén chứa cả doxylamine 10 mg và pyridoxine 10 mg, uống từ 2 đến 4 lần mỗi ngày trong 14 ngày tùy thuộc vào triệu chứng. Kiểm soát là một viên thuốc giả dược giống hệt nhau được thực hiện theo các hướng dẫn tương tự. Thước đo kết quả chính là sự cải thiện về điểm số triệu chứng buồn nôn và nôn bằng cách sử dụng định lượng duy nhất 13 điểm của thang đo mức độ nôn giữa thời điểm ban đầu và 14 ngày sử dụng ANCOVA. 140 người tham gia được chọn ngẫu nhiên vào mỗi nhóm. Dữ liệu của 131 người tham gia điều trị tích cực và 125 người tham gia đối chứng đã được phân tích. Vào ngày cuối cùng của thử nghiệm, 101 người tham gia điều trị tích cực và 86 người tham gia đối chứng đã cung cấp các thước đo kết quả chính. Có sự cải thiện nhiều hơn về điểm số triệu chứng với doxylamine-pyridoxine so với giả dược (0,73 điểm; 95% CI 0,21 đến 1,25) khi lần quan sát cuối cùng tiến hành cắt bỏ dữ liệu bị thiếu nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê khi sử dụng các phương pháp tiếp cận khác đối với dữ liệu bị thiếu ( ví dụ: 0,38; 95% CI -0,08 đến 0,84 sử dụng dữ liệu đầy đủ).

Kết luận: Có một xu hướng về hiệu quả đối với các triệu chứng buồn nôn và nôn của doxylamine-pyridoxine so với giả dược nhưng ý nghĩa thống kê của sự khác biệt phụ thuộc vào phương pháp xử lý dữ liệu còn thiếu và mức độ khác biệt cho thấy rằng không có lợi ích quan trọng về mặt lâm sàng khi sử dụng sự khác biệt quan trọng về mặt lâm sàng tối thiểu được xác định trước hoặc “sự khác biệt dự kiến” là 3 điểm.