Doxorubicin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

(7S,9S)-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione

Nhóm thuốc

Thuốc chống ung thư

Mã ATC

L – Chất chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L01 – Thuốc chống ung thư

L01D – Kháng sinh gây độc tế bào và các chất liên quan

L01DB – Anthracyclines và các chất liên quan

L01DB01 – Doxorubicin

Mã UNII

80168379AG

Mã CAS

23214-92-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C27H29NO11

Phân tử lượng

543.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 6

Số liên kết hydro nhận: 12

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt cực tôpô: 206

Số lượng nguyên tử nặng: 39

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 6

Liên kết cộng hóa trị: 1

Các tính chất đặc trưng

Doxorubicin là một deoxy hexoside, một anthracycline, một loại kháng sinh anthracycline, một aminoglycoside, một thành viên của tetracenequinones, một thành viên của p-quinones, một alpha-hydroxy ketone chính và một alpha-hydroxy ketone bậc ba.

Tính chất

Chất rắn kết tinh màu đỏ, hòa tan trong nước rượu; hòa tan vừa phải trong metanol khan ; không hòa tan trong dung môi hữu cơ không phân cực. Dung dịch nước trung tính ổn định ở nhiệt độ phòng. Góc quay quang học cụ thể: +248 độ ở 20 °C

Dạng bào chế

Dung dịch tiêm truyền: thuốc doxorubicin 50mg,…

Dung dịch đậm đặc pha tiêm: doxorubicin 50mg/25ml,…

Bột pha tiêm: doxorubicin 10mg/5ml,…

Cơ chế hoạt động

Doxorubicin là thuốc chống ung thư thuộc nhóm anthracycline. Đặc tính chung của thuốc thuộc nhóm này bao gồm: tương tác với DNA theo nhiều cách khác nhau bao gồm xen kẽ (ép giữa các cặp bazơ), đứt gãy chuỗi DNA và ức chế với enzyme topoisomerase II. Hầu hết các hợp chất này đã được phân lập từ nguồn tự nhiên và kháng sinh. Tuy nhiên, chúng thiếu tính đặc hiệu của kháng sinh kháng khuẩn và do đó tạo ra độc tính đáng kể. Doxorubicin được sử dụng rộng rãi để điều trị một số khối u rắn trong khi daunorubicin và idarubicinđược sử dụng riêng để điều trị bệnh bạch cầu. Doxorubicin cũng có thể ức chế hoạt động của polymerase, ảnh hưởng đến sự điều hòa biểu hiện gen và tạo ra tổn thương gốc tự do đối với DNA. Doxorubicin có tác dụng chống ung thư trên nhiều loại khối u, kể cả khối u ghép hoặc khối u tự phát.

Doxorubicin cơ chế tác dụng như sau: Cơ chế hoạt động chính của doxorubicin liên quan đến khả năng thuốc xen kẽ trong các cặp bazơ DNA, gây đứt gãy chuỗi DNA và ức chế cả quá trình tổng hợp DNA và RNA. Doxorubicin ức chế enzyme topoisomerase II, gây tổn thương DNA và gây ra hiện tượng apoptosis. Khi kết hợp với sắt, doxorubicin cũng gây tổn thương oxy hóa qua trung gian gốc tự do đối với DNA, hạn chế hơn nữa quá trình tổng hợp DNA. Các chất thải sắt, chẳng hạn như dexrazoxane, có thể ngăn ngừa sự hình thành gốc tự do bằng cách hạn chế sự gắn kết của doxorubicin với sắt.

Dược động học

Hấp thu

Doxorubicin dược thư 40% liều xuất hiện trong mật sau 5 ngày. 5-12% thuốc và chất chuyển hóa của nó xuất hiện trong nước tiểu trong cùng khoảng thời gian. <3% liều tìm thấy trong nước tiểu là doxorubicinol.

Chuyển hóa

Doxorubicin có khả năng trải qua 3 con đường trao đổi chất: khử một điện tử, khử hai điện tử và khử glycosid. Tuy nhiên, khoảng một nửa liều được thải trừ khỏi cơ thể dưới dạng không đổi. Sự khử hai electron tạo ra doxorubicinol , một loại rượu bậc hai. Con đường này được coi là con đường trao đổi chất chính. Quá trình khử một electron được tạo điều kiện thuận lợi bởi một số enzyme oxyoreductase để tạo thành gốc doxirubicin-semiquinone. Những enzyme này bao gồm NADPH dehydrogenates của ty thể và nang , xanthine oxyase và oxit nitric.tổng hợp. Khử glycosid là một con đường trao đổi chất nhỏ (1-2% liều trải qua con đường này). Các chất chuyển hóa thu được lần lượt là deoxyaglycone hoặc hydroxyaglycone được hình thành thông qua quá trình khử hoặc thủy phân. Các enzym có thể tham gia vào con đường này bao gồm xanthine oxidase, NADPH -cytochrome P450 reductase, và NADPH dehydrogenase tế bào chất.

Phân bố

Doxorubicin phân bố nhanh vào các mô với thể tích phân bố ở trạng thái ổn định = 809 đến 1214 L/m2

Thải trừ

Thời gian bán hủy phân bố ban đầu khoảng 5 phút cho thấy sự hấp thu doxorubicin vào mô nhanh chóng, trong khi thời gian bán hủy chậm của nó khỏi mô được phản ánh bằng thời gian bán hủy cuối cùng là 20 đến 48 giờ.

Ứng dụng trong y học

Doxorubicin là một loại kháng sinh có nguồn gốc từ Streptomyces peucetiusvi khuẩn. Nó đã được sử dụng rộng rãi như một tác nhân hóa trị liệu từ những năm 1960. Doxorubicin là một phần của nhóm thuốc hóa trị liệu anthracycline; các anthracycline khác bao gồm daunorubicin, idarubicin và epirubicin. Thông thường, doxorubicin là một tác nhân được sử dụng trong điều trị khối u rắn ở bệnh nhân người lớn và trẻ em. Doxorubicin có thể được sử dụng để điều trị sarcoma mô mềm và xương cũng như ung thư vú, buồng trứng, bàng quang và tuyến giáp. Nó cũng được sử dụng để điều trị bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính, bệnh bạch cầu nguyên bào tủy cấp tính, ung thư hạch Hodgkin và ung thư phổi tế bào nhỏ. Công thức liposome của doxorubicin đã được FDA chấp thuận để điều trị ung thư buồng trứng ở những bệnh nhân đã thất bại trong hóa trị liệu dựa trên bạch kim, ung thư Kaposi sarcoma liên quan đến AIDS và đa u tủy.

Tác dụng phụ

Doxorubicin tác dụng phụ như sau: rụng tóc, mệt mỏi, buồn nôn và nôn và lở miệng. Doxorubicin có thể dẫn đến loét và hoại tử mô nghiêm trọng nếu xảy ra tình trạng thoát mạch khi tiêm tĩnh mạch, tình trạng này sẽ trầm trọng hơn theo thời gian. Doxorubicin cũng gây độc tính đáng kể trên tim. Cơ chế tác dụng gây độc trên tim do doxorubicin gây ra khác với cơ chế chống ung thư của thuốc. Nó liên quan đến sự gia tăng căng thẳng oxy hóa, điều hòa giảm các gen đặc hiệu của tim và gây ra hiện tượng apoptosis tế bào cơ tim bằng doxorubicin.

Độc tính cấp tính trên tim biểu hiện như viêm cơ tim có thể hồi phục, rối loạn chức năng tâm thất trái hoặc rối loạn nhịp tim. Rối loạn nhịp tim liên quan đến doxorubicin xảy ra ở 26% bệnh nhân được điều trị và có thể bao gồm nhịp tim nhanh xoang, co thắt tâm nhĩ và tâm thất sớm và nhịp tim nhanh trên thất. Hiếm khi rối loạn chức năng thất trái cấp tính có thể xảy ra sau khi dùng doxorubicin; tình trạng này có thể đảo ngược được. Độc tính muộn trên tim cũng có thể xảy ra sau khi dùng doxorubicin và là tác dụng phụ nghiêm trọng và có khả năng gây tử vong cao nhất liên quan đến điều trị bằng doxorubicin. Tỷ lệ nhiễm độc tim mãn tính doxorubicin là khoảng 1,7%.

Bệnh cơ tim không hồi phục do doxorubicin gây ra xảy ra trong vòng vài tháng sau khi kết thúc điều trị nhưng cũng đã được báo cáo xảy ra tới 20 năm sau khi ngừng điều trị. Các yếu tố nguy cơ gây suy tim sung huyết do doxorubicin gây ra bao gồm liều thuốc tích lũy cao hơn, tuổi tác cao, hóa trị liệu kết hợp với các thuốc gây độc cho tim khác, rối loạn chức năng tâm thất trái trước đó, tăng huyết áp và xạ trị vùng trung thất trước đó. Khi suy tim sung huyết phát triển sau khi dùng doxorubicin, tỷ lệ tử vong sau 1 năm là khoảng 50%.

Độc tính ở người

Doxorubicin có khả năng gây độc cho tim đáng kể, cũng như các thuốc anthracycline khác

Chống chỉ định

Doxorubicin thường được liệt kê là chống chỉ định với liệu pháp oxy cao áp (HBO). Các nghiên cứu trên động vật về việc sử dụng kết hợp HBO và doxorubicin đã cho thấy những kết quả khác nhau, dẫn đến tranh cãi về việc liệu HBO có chống chỉ định ở những bệnh nhân dùng thuốc hay không. HBO được nghiên cứu vào năm 1985, cùng với việc sử dụng các chất chống oxy hóa, như một phương pháp điều trị không phẫu thuật tiềm năng cho tình trạng hoại tử da do thoát mạch doxorubicin. Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu đã cho các nhóm chuột ăn chất chống oxy hóa (beta-carotene và/hoặc butylat hydroxytoluene (BHT), một chất bảo quản thực phẩm phổ biến và được biết đến là chất loại bỏ gốc tự do). Sau đó, chuột được gây mê và tiêm trong da bằng doxorubicin. Một số con chuột sau đó được tiếp xúc với HBO ở mức 2,5 ATA sau khi tiêm doxorubicin. Những con chuột được cho ăn BHT trước khi tiêm doxorubicin cho thấy khả năng lành vết thương được cải thiện.

Mặc dù kết quả của nghiên cứu đơn lẻ này cho thấy rằng việc sử dụng đồng thời HBO và doxorubicin có thể liên quan đến việc tăng tỷ lệ tử vong, các nghiên cứu tiếp theo không chứng minh được sự gia tăng tỷ lệ tử vong hoặc độc tính trên tim sau khi dùng HBO và doxorubicin. Tác dụng của HBO sau khi dùng doxorubicin từ xa vẫn chưa được biết rõ. Có thể an toàn khi sử dụng HBO sau khi doxorubicin đã được đào thải khỏi cơ thể, nói cách khác là sau 5 đến 6 thời gian bán hủy hoặc 12 ngày). Tuy nhiên, các nghiên cứu bổ sung là cần thiết để khám phá thêm về chủ đề này.

Liều dùng

Ung thư vú dương tính với hạch nách như một chất bổ trợ: 60 mg/m^2 IV một lần vào ngày đầu tiên của chu kỳ 21 ngày. Sử dụng với cyclophosphamide. Bệnh nhân nên nhận được 4 chu kỳ.
Đơn trị liệu bệnh bạch cầu: 60 đến 75 mg/m^2 IV một lần vào ngày đầu tiên của chu kỳ 21 ngày. Liều tích lũy tối đa là 550 mg/m^2.
Liệu pháp phối hợp bệnh bạch cầu: 40 đến 75 mg/m^2 IV một lần vào ngày đầu tiên của chu kỳ 21 ngày hoặc 29 ngày. Liều tích lũy tối đa là 550 mg/m^2.
Đơn trị liệu ung thư hạch: 60 đến 75 mg/m^2 IV một lần vào ngày đầu tiên của chu kỳ 21 ngày. Liều tích lũy tối đa là 550 mg/m^2.
Liệu pháp phối hợp ung thư hạch: 40 đến 75 mg/m^2 IV một lần vào ngày đầu tiên của chu kỳ 21 ngày hoặc 29 ngày. Liều tích lũy tối đa là 550 mg/m^2.
Khối u rắn, đơn trị liệu: 60 đến 75 mg/m^2 IV một lần vào ngày đầu tiên của chu kỳ 21 ngày. Liều tích lũy tối đa là 550 mg/m^2.
Khối u rắn, liệu pháp phối hợp: 40 đến 75 mg/m^2 IV một lần vào ngày đầu tiên của chu kỳ 21 ngày hoặc 29 ngày. Liều tích lũy tối đa là 550 mg/m^2.

Lưu ý khi sử dụng

Khuyến cáo nên theo dõi cơ bản (trước điều trị) và thường xuyên chức năng tim thông qua siêu âm tim hoặc chụp động mạch hạt nhân phóng xạ đa cổng (quét MUGA) cho những bệnh nhân đang điều trị bằng doxorubicin. Những bệnh nhân có biểu hiện giảm phân suất tống máu thất trái trong quá trình điều trị doxorubicin nên ngừng thuốc. Sinh thiết nội mạc cơ tim cũng có thể được sử dụng để chẩn đoán bệnh cơ tim do doxorubicin gây ra; các phát hiện bao gồm mất sợi cơ và không bào chất trong tế bào chất. Thật không may, không có phương pháp điều trị cụ thể nào cho bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh cơ tim do doxorubicin gây ra.
Thuốc lợi tiểu và thuốc chẹn beta-adrenergic là những lựa chọn tiềm năng, nhưng những phương pháp điều trị này không cải thiện tiên lượng chung của bệnh nhân. Ghép tim đã thành công ở một số bệnh nhân mắc bệnh cơ tim do doxorubicin gây ra. Vì liều doxorubicin tích lũy cao hơn là yếu tố nguy cơ phát triển bệnh cơ tim nên việc giới hạn liều được khuyến khích để giảm độc tính trên tim. Thuốc chống oxy hóa (bao gồm amlodipine và carvedilol) đã được nghiên cứu như là tác nhân phòng ngừa tiềm năng để giảm tỷ lệ nhiễm độc tim do doxorubicin gây ra. Dexrazoxane, một chất thải sắt, có thể được dùng đồng thời với doxorubicin để giảm độc tính trên tim của thuốc. Tuy nhiên, việc sử dụng dexrazoxane có thể gây ức chế tủy, điều này có thể được tăng cường bởi doxorubicin, vì vậy hiệu quả lâm sàng của nó vẫn còn là vấn đề.
Doxorubicin có thể gây ra những ảnh hưởng nguy hiểm đến tim

Tương tác thuốc

Sử dụng Doxorubicin cùng với palonosetron, prochlorperazine, ondansetron có thể làm tăng nguy cơ nhịp tim không đều, có thể nghiêm trọng và có khả năng đe dọa tính mạng.
Dexamethasone có thể làm giảm nồng độ Doxorubicin trong máu ở một số bệnh nhân, điều này có thể làm giảm tác dụng của Doxorubicin.
Aprepitant có thể làm tăng nồng độ trong máu và tác dụng của Doxorubicin.
Sử dụng Doxorubicin cùng với trastuzumab có thể gây tổn thương cho tim.
Sử dụng pegfilgrastim trước, trong hoặc quá sớm sau khi hoàn thành một đợt điều trị Doxorubicin có thể làm thay đổi tác dụng của một trong hai loại thuốc.
Sử dụng Doxorubicin cùng với aclitaxel có thể gây viêm manh tràng, một phần của đại tràng.
Sử dụng Doxorubicin cùng với docetaxel hoặc các loại thuốc hóa trị khác có thể làm tăng nguy cơ tác dụng phụ, đặc biệt là những thuốc ảnh hưởng đến tủy xương hoặc đường tiêu hóa.

Tài liệu tham khảo

Thư viện y học quốc gia,Doxorubicin, pubchem. Truy cập ngày 30/08/2023.
Kelly Johnson-Arbor, Doxorubicin ; Ramin Dubey ,pubmed.com. Truy cập ngày 30/08/2023.