Doxazosin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Doxazosin

Tên danh pháp theo IUPAC

[4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methanone

Doxazosin thuộc nhóm nào?

Thuốc hạ huyết áp

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C02 – Thuốc hạ huyết áp

C02C – Thuốc kháng adrenergic, tác dụng ngoại biên

C02CA – Thuốc đối kháng thụ thể alpha-adrenergic

C02CA04 – Doxazosin

Mã UNII

NW1291F1W8

Mã CAS

74191-85-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C23H25N5O5

Phân tử lượng

451.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 9

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt cực tôpô: 112

Số lượng nguyên tử nặng: 33

Số lượng nguyên tử trung tâm không xác định được: 1

Liên kết cộng hóa trị: 1

Các tính chất đặc trưng

Doxazosin là một thành viên của nhóm quinazoline được thay thế bằng nhóm quinazoline ở vị trí 4, nhóm methoxy ở vị trí 6 và 7 và nhóm piperazin-1-yl ở vị trí 2, sau đó được thay thế bằng nhóm 2,3- Nhóm dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylcarbonyl ở vị trí 4.

Dạng bào chế

Viên nén: thuốc Doxazosin 4 mg,…

Viên nén bao phim: Schaaf doxazosin 2mg,…

Nguồn gốc

Nghiên cứu Thử nghiệm điều trị hạ huyết áp và hạ lipid để ngăn ngừa cơn đau tim (ALLHAT) đã dừng thử nghiệm xem xét thuốc chẹn alpha, vì doxazosin kém hiệu quả hơn thuốc lợi tiểu đơn giản và vì bệnh nhân dùng doxazosin có tỷ lệ mắc bệnh tim mạch cao hơn 25%. và tỷ lệ suy tim sung huyết cao gấp đôi so với bệnh nhân dùng thuốc lợi tiểu. Pfizer, biết về kết quả trước khi công bố, đã phát động một chiến dịch tiếp thị vào đầu năm 2000 và doanh số bán hàng phần lớn không bị ảnh hưởng, bất chấp những nguy hiểm được nghiên cứu nêu rõ.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Doxazosin là thuốc gì? Doxazosin là một loại thuốc dùng để kiểm soát và điều trị chứng tăng sản tuyến tiền liệt lành tính, tăng huyết áp, sỏi niệu quản và những cơn ác mộng liên quan đến PTSD. Nó là một dẫn xuất quinazoline hoạt động như một chất đối kháng alpha1 cạnh tranh.

Doxazosin cơ chế như sau: Doxazosin ức chế chọn lọc các thụ thể alpha-1 sau synap trên cơ trơn mạch máu bằng cách ngăn chặn không chọn lọc các phân nhóm alpha-1a, alpha-1b và alpha-1d. Tác động này lên mạch máu làm giảm sức cản mạch máu ngoại biên toàn thân, giảm huyết áp, gây ảnh hưởng tối thiểu đến nhịp tim do tính chọn lọc của thụ thể. Norepinephrine-Thụ thể alpha-1 được kích hoạt nằm trên tuyến tiền liệt và cổ bàng quang thường gây co các mô cơ vùng, cản trở dòng nước tiểu và góp phần gây ra các triệu chứng phì đại tuyến tiền liệt lành tính. Sự đối kháng Alpha-1 gây giãn cơ trơn ở tuyến tiền liệt và bàng quang, làm giảm hiệu quả tình trạng tiểu nhiều lần, tiểu gấp, dòng nước tiểu yếu và các tác dụng khó chịu khác của bệnh phì đại tuyến tiền liệt. Gần đây, doxazosin được phát hiện gây ra hiện tượng apoptosis của kênh kali herg trong môi trường in vitro, có thể góp phần gây nguy cơ suy tim khi sử dụng doxazosin.Doxazosin là một dẫn xuất quinazoline hoạt động như một chất đối kháng alpha1 cạnh tranh ở thụ thể sau synap.

Trong tăng huyết áp: Doxazosin ức chế cạnh tranh các thụ thể alpha1-adrenergic sau synap gây giãn mạch tiểu động mạch và tĩnh mạch, dẫn đến giảm tổng sức cản ngoại biên và huyết áp.
Trong tăng sản tuyến tiền liệt lành tính: Các triệu chứng của BPH là do tắc nghẽn cơ học hoặc động của dòng nước tiểu qua niệu đạo. Tắc nghẽn cơ học chủ yếu là do kích thước tuyến tiền liệt. Tắc nghẽn động có liên quan đến sự gia tăng trương lực cơ trơn ở cổ bàng quang và tuyến tiền liệt. Doxazosin hoạt động bằng cách ngăn chặn thụ thể alpha1, do đó làm giảm sức cản niệu đạo

Dược động học

Hấp thu

Doxazosin thuốc biệt dược được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa và đạt nồng độ đỉnh trong vòng 2-3 giờ sau khi dùng. Sinh khả dụng khoảng 60% -70%. Việc dùng doxazosin trong thức ăn được cho là không gây ra tác dụng đáng kể về mặt lâm sàng.

Trong một nghiên cứu dược động học sử dụng liều 1 mg tiêm tĩnh mạch có đánh dấu phóng xạ và liều uống 2 mg, 63% doxazosin uống vào được bài tiết qua phân và khoảng 9% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu. Dấu vết của thuốc không đổi được đánh dấu phóng xạ được tìm thấy trong nước tiểu và khoảng 5% lượng thuốc dùng được tìm thấy dưới dạng thuốc không đổi được bài tiết qua phân.

Chuyển hóa

Sự chuyển hóa của doxazosin ở gan tạo ra các chất chuyển hóa O-demethylated và C-hydroxyl hóa không hoạt động. Quá trình trao đổi chất xảy ra thông qua quá trình O-demethyl hóa nhân quinazoline của doxazosin hoặc thông qua quá trình hydroxyl hóa phần benzodioxan của nó. Các enzyme tham gia vào quá trình chuyển hóa doxazosin bao gồm CYP2C19, CYP2D6, CYP2C19 và CYP3A4, đây là enzyme chuyển hóa chính. Bản thân Doxazosin được coi là chịu trách nhiệm chính về tác dụng dược lý của nó, tuy nhiên, một số chất chuyển hóa có hoạt tính đã được xác định mà dược động học của chúng chưa được mô tả đầy đủ.

Phân bố

Doxazosin có thể tích phân bố là 1,0-1,9 L/kg.

Thải trừ

Thời gian bán hủy cuối cùng của Doxazosin dược thư được ước tính là 9-12 giờ theo một số tài liệu. Nhãn FDA cho biết thời gian bán hủy thải trừ của doxazosin là 22 giờ.

Ứng dụng trong y học

Tăng sản tuyến tiền liệt lành tính: Doxazosin là thuốc đối kháng alpha1 được FDA chấp thuận để điều trị các dấu hiệu và triệu chứng của tăng sản tuyến tiền liệt lành tính (BPH) hoặc các triệu chứng đường tiết niệu dưới (LUTS). Tại Hoa Kỳ, thuốc đối kháng alpha1 là phương pháp điều trị được sử dụng phổ biến nhất cho các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh BPH. Mặc dù điều trị bằng thuốc để kiểm soát các triệu chứng BPH hoặc LUTS có thể không hiệu quả bằng phẫu thuật, nhưng nó có thể đủ để kiểm soát triệu chứng và tránh các tác dụng phụ nghiêm trọng hơn của phẫu thuật. Ngoài ra còn có dạng phóng thích kéo dài của doxazosin. Nó sử dụng hệ thống trị liệu đường tiêu hóa (GITS). Nó được FDA chấp thuận để điều trị BPH và LUTS nhưng không được phê duyệt để điều trị tăng huyết áp. Một lợi ích của công thức phóng thích kéo dài là nồng độ thuốc ổn định suốt cả ngày và giảm tỷ lệ hạ huyết áp/ngất thế đứng.
Tăng huyết áp (chỉ phát hành ngay lập tức): Công thức giải phóng tức thời có thể là thuốc lựa chọn thứ hai để kiểm soát bệnh tăng huyết áp ở những bệnh nhân mắc bệnh HA đồng thời. Nếu cần điều trị kết hợp để đạt được kiểm soát huyết áp, khuyến nghị là kết hợp nó với thuốc lợi tiểu để có hiệu quả tối ưu. Có ý kiến cho rằng doxazosin có thể được sử dụng làm đơn trị liệu cho bệnh tăng huyết áp ở bệnh nhân mắc LUTS hoặc BPH; tuy nhiên, Hiệp hội Tiết niệu Hoa Kỳ tuyên bố rằng đơn trị liệu bằng doxazosin không phải là tối ưu và tăng huyết áp nên có cách xử lý riêng.

Tác dụng phụ

Tác dụng phụ liên quan đến liều: Hạ huyết áp tư thế/ngất có thể xảy ra, đặc biệt khi kết hợp với thuốc hạ huyết áp khác, nitrat hoặc thuốc ức chế PDE-5.
Những tác dụng phụ này xảy ra phổ biến nhất sau liều đầu tiên hoặc sau khi bắt đầu điều trị lại; điều này đòi hỏi bệnh nhân phải tuân theo phác đồ chuẩn độ nhiều bước để tránh ngất.
Tác dụng phụ thường gặp: Khó thở, chóng mặt, mệt mỏi, đau đầu, phù nề, yếu đuối, nhịp tim nhanh, viêm mũi, nhiễm trùng đường hô hấp trên, phản ứng dị ứng
Trong một nghiên cứu, các nhà nghiên cứu đã phân ngẫu nhiên tổng cộng 3.047 nam giới vào các nhóm dùng giả dược, doxazosin hoặc liệu pháp kết hợp với finasteride. Tác dụng phụ của hạ huyết áp thế đứng và chóng mặt xảy ra nhiều hơn đáng kể ở nhóm dùng doxazosin và điều trị kết hợp so với nhóm dùng giả dược. Tỷ lệ tác dụng phụ được báo cáo đạt mức cao nhất vào năm đầu tiên trong thời gian điều trị trung bình là 4,5 năm

Độc tính ở người

Các báo cáo về quá liều và độc tính của thuốc đối kháng alpha-1, bao gồm cả doxazosin, vẫn còn rất hạn chế trong tài liệu. Có một báo cáo về một trường hợp quá liều doxazosin cấp tính vào năm 2005. Nghiên cứu cho thấy bệnh nhân đến khoa cấp cứu (ED) trong tình trạng buồn ngủ, giảm huyết áp và nhịp tim nhanh phản xạ nhưng không bị hạ huyết áp thế đứng hoặc bất kỳ triệu chứng nào khác. những bất thường. Bệnh nhân này đã có thể tỉnh lại hoàn toàn với liệu pháp hỗ trợ trong 8 giờ và được xuất viện 48 giờ sau khi nhập viện cấp cứu. Mặc dù có rất ít tài liệu về độc tính của doxazosin nhưng nó dường như có độc tính cấp tính thấp.

Thông tin LD50 LD50 đường uống của doxazosin ở chuột là >1000 mg/kg. Thông tin quá liều Các triệu chứng quá liều bao gồm hạ huyết áp, thay đổi nhịp tim và buồn ngủ. Thực hiện điều trị hỗ trợ trong trường hợp quá liều doxazosin. Loại bỏ doxazosin chưa được hấp thu khỏi đường tiêu hóa, điều chỉnh tình trạng hạ huyết áp và theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu sinh tồn.

Doxazosin có liên quan đến tỷ lệ tăng aminotransferase trong huyết thanh thấp mà trong các thử nghiệm có đối chứng không cao hơn so với điều trị bằng giả dược. Những mức tăng này chỉ thoáng qua và không cần điều chỉnh liều. Không có trường hợp tổn thương gan cấp tính rõ ràng trên lâm sàng do doxazosin được công bố trong tài liệu, nhưng nhà tài trợ đã nhận được báo cáo về viêm gan ứ mật. Trong số các thuốc đối kháng thụ thể alpha adrenergic, tác nhân thường gặp nhất gây tổn thương gan là alfuzosin, chỉ có một trường hợp duy nhất và không được ghi nhận rõ ràng liên quan đến các thuốc chẹn alpha khác. Vì vậy, tổn thương gan cấp tính có triệu chứng do doxazosin là khá hiếm và nhiễm độc gan nặng phải cực kỳ hiếm nếu xảy ra.

Liều dùng

Tăng sản tuyến tiền liệt lành tính

Dạng phóng thích ngay lập tức bằng đường uống: Bắt đầu với liều 1 mg mỗi ngày một lần. Liều có thể được tăng dần trong khoảng thời gian từ 1 đến 2 tuần cho đến liều tối đa 8 mg mỗi ngày một lần. Việc chuẩn độ này nên diễn ra bằng cách tăng gấp đôi liều trong khi theo dõi phản ứng và khả năng dung nạp.
Dạng phóng thích kéo dài qua đường uống: Bắt đầu với liều 4 mg mỗi ngày một lần. Liều có thể được tăng dần trong khoảng thời gian 3 đến 4 tuần cho đến liều tối đa 8 mg mỗi ngày một lần. Bác sĩ lâm sàng nên chuẩn độ bằng cách tăng gấp đôi liều trong khi theo dõi đáp ứng và khả năng dung nạp.
Bắt đầu lại liệu pháp điều trị: Nếu ngừng điều trị trong vài ngày, hãy bắt đầu lại liệu pháp điều trị ở liều ban đầu và điều chỉnh theo chế độ liều ban đầu.

Tăng huyết áp

Dạng phóng thích ngay lập tức bằng đường uống: Bắt đầu với liều 1 mg mỗi ngày một lần. Liều có thể được điều chỉnh lên tới 16 mg mỗi ngày một lần; điều này sẽ xảy ra trong khi theo dõi phản ứng và khả năng dung nạp

Tương tác với thuốc khác

Sử dụng doxazosin và nebivolol, metoprolol cùng nhau có thể làm tăng tác dụng đối với huyết áp của bạn. Bạn có thể dễ gặp các tác dụng phụ như chóng mặt, suy nhược, nhức đầu, đỏ bừng, ngất xỉu và nhịp tim không đều, đặc biệt nếu bạn đã dùng nebivolol và đang bắt đầu điều trị bằng doxazosin. Những tác dụng này cũng có thể xảy ra sau khi tăng liều doxazosin hoặc khi dùng lại doxazosin sau khi tạm dừng.

Một vài nghiên cứu của Doxazosin trong Y học

Hiệu quả và khả năng dung nạp của hệ thống điều trị dạ dày-ruột doxazosin so với tamsulosin ở bệnh nhân có triệu chứng đường tiết niệu dưới liên quan đến tăng sản tuyến tiền liệt lành tính: Đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp

Efficacy and tolerability of doxazosin gastro-intestinal therapeutic system versus tamsulosin in patients with lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia: A systematic review and meta-analysis

Đặt vấn đề: Thuốc đối kháng thụ thể alpha1 (thuốc chẹn α1) là thuốc hàng đầu để điều trị các triệu chứng đường tiết niệu dưới liên quan đến tăng sản tuyến tiền liệt lành tính (BPH). Hệ thống điều trị đường tiêu hóa doxazosin (GITS) và tamsulosin thuộc 2 loại thuốc chẹn α1 được kê đơn thường xuyên nhất. Đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp này được thực hiện để so sánh hiệu quả và khả năng dung nạp của 2 thuốc chẹn α1 này.

Phương pháp: Đánh giá có hệ thống các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã công bố bằng tiếng Anh hoặc tiếng Trung được thực hiện bằng cách sử dụng cơ sở dữ liệu PubMed, EMBASE, Thư viện Cochrane, CNKI, Wanfang và Vip. Sau khi trích xuất dữ liệu và đánh giá chất lượng, phân tích tổng hợp được thực hiện để so sánh các thông số lâm sàng và các tác dụng phụ thay đổi sau lần dùng thuốc đầu tiên.

Kết quả: Sau khi sàng lọc, 8 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đủ điều kiện với 1316 bệnh nhân đã được xác định. Doxazosin-GITS cho thấy hiệu quả cao hơn đáng kể so với tamsulosin. Không có sự khác biệt đáng kể giữa 2 loại thuốc về sự thay đổi Qmax (hoặc tồn dư sau tiểu. Các AE tổng thể thấp hơn đáng kể ở nhóm doxazosin-GITS. Tuy nhiên, chóng mặt, nhức đầu, suy nhược, hạ huyết áp tư thế và xuất tinh ngược là tương tự nhau giữa 2 nhóm.

Kết luận: Phân tích tổng hợp này chỉ ra rằng doxazosin-GITS có hiệu quả cao hơn đáng kể và AE thấp hơn so với tamsulosin ở những bệnh nhân có triệu chứng đường tiết niệu dưới/tăng sản tuyến tiền liệt lành tính.