Danh pháp

Tên chung quốc tế

Donepezil

Tên danh pháp theo IUPAC

2-[(1-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one

Nhóm thuốc

Thuốc ức chế acetylcholinesterase có thể hồi phục (tác dụng trung tâm)

Mã ATC

N — Hệ thần kinh

N06 — Thuốc hưng thần

N06D — Thuốc chống mất trí

N06DA — Thuốc kháng cholinesterase

N06DA02 — Donepezil

Mã UNII

8SSC91326P

Mã CAS

120014-06-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C24H29NO3

Phân tử lượng

379.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Donepezil là một racemate bao gồm các lượng bằng nhau của (R)- và (S)-donepezil.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt tôpô: 38.8Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 28

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 223-227ºC

Điểm sôi: 527.9ºC

Độ tan trong nước: 31mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 8.9

Chu kì bán hủy: 70 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 96%

Dạng bào chế

Viên bao phim: Donepezil 5mg, Donepezil 10mg, 23 mg.

Viên ngậm Donepezil hydrochloride: 5 mg, 10 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản ở nơi khô ráo, ở nhiệt độ 15 – 30 ºC, tránh ánh sáng.

Nguồn gốc

Nghiên cứu đã dẫn đến sự phát triển của donepezil bắt đầu vào năm 1983 tại Eisai. Sau đó, vào năm 1996, Eisai đã nhận được sự chấp thuận của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cho donepezil dưới nhãn hiệu Aricept, sản phẩm được đồng tiếp thị với Pfizer. Nhóm tại Eisai được dẫn dắt bởi Hachiro Sugimoto.

Kể từ đó đến năm 2011, Aricept đã trở thành phương pháp điều trị bệnh Alzheimer bán chạy nhất trên toàn cầu. Tháng 11 năm 2010, thuốc generic donepezil đầu tiên đã có mặt trên thị trường, với sự chấp thuận của FDA Hoa Kỳ cho công thức do Ranbaxy Labs điều chế.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Donepezil, một dẫn xuất của piperidin, là một loại thuốc ức chế acetylcholinesterase có tác dụng tại trung tâm và có khả năng hồi phục. Thuốc này hoạt động như một chất đối kháng cholinesterase, tác động ngược lại vào cholinesterase (như acetylcholinesterase), làm bất hoạt chất này và do đó ức chế quá trình thủy phân của acetylcholin. Điều này dẫn đến tăng nồng độ acetylcholin tại các synapse cholinergic.

Donepezil có hoạt tính kháng acetylcholinesterase tương đối đặc trưng tại não so với sự ức chế của butyrylcholinesterase ở các mô ngoại biên.

Bệnh Alzheimer được cho là liên quan đến thiếu hụt acetylcholin do mất chọn lọc các tế bào thần kinh cholinergic ở vùng vỏ não, thùy trán, thùy đỉnh, thùy thái dương, nhân trám và hồi hải mã, cũng như tại các hạch nền và hạ khâu não. Điều này đã được xác định là một trong những đặc trưng sinh lý bệnh học đầu tiên của bệnh Alzheimer, gây ra mất trí nhớ và thiếu hụt nhận thức.

Do vỏ não thiếu hụt chất truyền thần kinh này, một số biểu hiện lâm sàng của sự suy giảm trí tuệ nhẹ và trung bình có thể được giải thích. Do đó, việc tăng cường chức năng cholinergic thông qua việc sử dụng các loại thuốc ức chế acetylcholinesterase như tacrine hoặc donepezil được coi là một trong những phương pháp điều trị.

Tuy nhiên, vì nhiều hệ thống tế bào thần kinh trung tâm cuối cùng sụt giảm rộng ở bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer, nên lý thuyết cho rằng hiệu quả của các loại thuốc kháng cholinesterase có thể giảm dần khi bệnh diễn tiến và khi ít tế bào thần kinh cholinergic còn hoạt động.

Ứng dụng trong y học

Bệnh Alzheimer

Năm 2016, số lượng người trên toàn cầu mắc chứng mất trí nhớ được ước tính là 43,8 triệu, tăng đáng kể so với con số toàn cầu là 20,2 triệu vào năm 1990. Donepezil, hay còn được gọi là Aricept, là một chất ức chế acetylcholinesterase dẫn xuất từ piperidine, được sử dụng để điều trị chứng mất trí nhớ trong bệnh Alzheimer và một số trường hợp khác.

Donepezil đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận lần đầu vào năm 1996 và dạng giải phóng kéo dài của nó đã được phê duyệt kết hợp với Memantine vào năm 2014 để quản lý các dạng bệnh mất trí nhớ Alzheimer từ nhẹ đến nặng. Dạng bào chế qua da của donepezil, có tên Adlarity, cũng đã nhận được sự chấp thuận từ FDA vào tháng 3 năm 2022 để điều trị chứng mất trí nhớ trong bệnh Alzheimer.

Tuy nhiên, không có bằng chứng cho thấy donepezil hoặc các thuốc tương tự khác có thể thay đổi tiến trình hoặc tiến triển của bệnh Alzheimer. Các nghiên cứu kiểm soát kéo dài từ 6 đến 12 tháng chỉ cho thấy những lợi ích khiêm tốn về nhận thức hoặc hành vi. Viện Nghiên cứu Xuất sắc Lâm sàng Quốc gia Vương quốc Anh (NICE) khuyến cáo sử dụng donepezil trong việc quản lý bệnh Alzheimer từ nhẹ đến trung bình, nhưng việc sử dụng nên được đánh giá thường xuyên và nếu không có lợi ích đáng kể thì nên dừng lại.

Năm 2006, FDA cũng đã phê duyệt donepezil để điều trị chứng sa sút trí tuệ từ nhẹ đến nặng trong bệnh Alzheimer.

Nâng cao nhận thức

Donepezil đã được nghiên cứu với nhiều kết quả khác nhau trong việc cải thiện khả năng nhận thức ở những người khỏe mạnh. Một nghiên cứu kiểm soát giả dược mù đôi năm 2009 (n=24) điều tra tác dụng của Donepezil qua nhiều bài kiểm tra trí nhớ khác nhau đã báo cáo sự cải thiện về độ chính xác của trí nhớ không gian, cả trước (90 phút sau khi dùng thuốc) và ở thời điểm tối đa hiệu lực lý thuyết (210 phút sau khi dùng thuốc).

Tuy nhiên, một bài báo năm 2011 về hai nghiên cứu mù đôi, thí nghiệm kiểm soát giả dược đánh giá tác dụng của Donepezil ở những đối tượng lớn tuổi nhưng khỏe mạnh đã báo cáo tình trạng suy giảm sau khi sử dụng donepezil cấp tính (5 giờ sau liều) và mãn tính (4 tuần).

Tăng động giảm chú ý

Việc kết hợp donepezil với các loại thuốc điều trị ADHD hiện có đã cho thấy nhiều kết quả khác nhau. Ở những người mắc hội chứng Tourette và ADHD, donepezil có thể làm giảm tic trong khi không có tác dụng đối với các triệu chứng của ADHD.

Chán ăn

Donepezil cũng được đề xuất là một lựa chọn điều trị khả thi cho chứng chán ăn tâm thần. Các tài liệu mới đây đã báo cáo rằng một nhóm nhỏ bệnh nhân mắc chứng chán ăn tâm thần hạn chế đã tăng cường hình thành thói quen so với những người kiểm soát lành mạnh. Sự hình thành thói quen này được điều chỉnh bởi các tế bào thần kinh cholinergic trong giai đoạn đầu.

Dựa trên sinh lý bệnh của chứng chán ăn tâm thần, đặc biệt là về sự thiếu hụt cholinergic, donepezil và các loại thuốc khác hoạt động như chất ức chế cholinesterase nên có thể có hiệu quả trong điều trị rối loạn này.

Ứng dụng khác

Donepezil đã được nghiên cứu trong các rối loạn nhận thức khác như chứng mất trí nhớ thể Lewy và chứng mất trí nhớ do mạch máu, nhưng hiện tại nó chưa được phê duyệt cho những chỉ định này. Nó cũng đã được chứng minh là cải thiện chứng ngưng thở khi ngủ ở những người mắc bệnh Alzheimer. Donepezil cũng cải thiện dáng đi ở những người mắc bệnh Alzheimer nhẹ.

Donepezil cũng đã được nghiên cứu ở những người bị suy giảm nhận thức nhẹ, tâm thần phân liệt, rối loạn thiếu tập trung, suy giảm nhận thức sau phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, suy giảm nhận thức liên quan đến bệnh đa xơ cứng, hội chứng CADASIL và hội chứng Down. Một thử nghiệm kéo dài ba năm của Viện Y tế Quốc gia ở những người bị suy giảm nhận thức nhẹ đã báo cáo rằng donepezil vượt trội so với giả dược trong việc làm chậm tốc độ tiến triển thành chứng sa sút trí tuệ trong 18 tháng đầu của nghiên cứu, nhưng không duy trì đến 36 tháng.

Trong một phân tích thứ cấp, một nhóm nhỏ các cá nhân có kiểu gen apolipoprotein E4 đã cho thấy lợi ích lâu dài với donepezil trong suốt nghiên cứu. Tuy nhiên, tại thời điểm hiện tại, donepezil không được chỉ định để phòng ngừa chứng sa sút trí tuệ.

Dược động học

Hấp thu

Donepezil có khả năng hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, và nồng độ tối đa của viên nén 10 mg trong huyết thanh đạt được trong khoảng 3 – 4 giờ sau khi uống. Nồng độ ổn định đạt được sau khoảng 15 ngày kể từ khi bắt đầu điều trị.

Phân bố

Thể tích phân bố của donepezil sau khi uống là từ 12 – 16 lít/kg. Donepezil gắn kết với protein huyết tương với tỷ lệ 96%, chủ yếu là albumin (75%) và alpha 1-acid glycoprotein (21%).

Chuyển hóa

Donepezil chịu quá trình chuyển hóa một phần thông qua isoenzym CYP3A4 và một mức độ ít hơn thông qua CYP2D6, tạo ra bốn chất chuyển hóa chủ yếu, trong đó hai chất có hoạt tính. Khoảng 11% của liều hiện diện trong huyết thanh được chuyển hóa thành dạng 6-O-desmethyldonepezil, có hoạt tính tương tự như donepezil.

Thải trừ

Trong vòng 10 ngày, khoảng 57% liều dùng được thu hồi qua nước tiểu dưới dạng thuốc không thay đổi (17%) và các chất chuyển hóa; khoảng 15% qua phân; 28% còn lại không thu hồi được, có thể do có sự tích lũy. Thời gian bán hủy của donepezil là khoảng 70 giờ.

Độc tính ở người

Các tác dụng phụ của donepezil thường gặp nhất là tiêu chảy, co cơ cứng, mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, nôn, chóng mặt và mất ngủ.

Việc dùng quá liều với các thuốc ức chế acetylcholinesterase có thể gây ra cơn tiết acetylcholin, biểu hiện bằng buồn nôn, nôn nặng, tiết nước bọt, đổ mồ hôi, nhịp tim chậm, hạ huyết áp, giảm hô hấp, đột quỵ và co giật. Có khả năng làm tăng nhược cơ và có thể gây tử vong nếu các cơ hô hấp bị ảnh hưởng.

Tính an toàn

Chưa có dữ liệu lâm sàng về việc dùng donepezil cho phụ nữ mang thai, do đó không nên sử dụng thuốc này trong thời kỳ mang thai.

Hiện chưa biết donepezil có tiết vào sữa người hay không và không có dữ liệu về việc dùng thuốc này cho phụ nữ đang cho con bú. Do đó, không nên cho con bú khi đang trong quá trình sử dụng donepezil.

Tương tác với thuốc khác

Nồng độ donepezil trong huyết thanh có thể tăng lên do các thuốc ức chế isoenzym CYP3A4 như ketoconazole, itraconazole và erythromycin, và do các thuốc ức chế isoenzym CYP2D6 như fluoxetine và quinidine.

Nồng độ/tác dụng của donepezil cũng có thể tăng lên do conivaptan và corticosteroids (toàn thân).

Ngược lại, nồng độ của donepezil trong huyết thanh có thể bị giảm do các chất gây cản trở enzyme như rifampicin, phenytoin, carbamazepin và rượu.

Nồng độ/tác dụng của donepezil cũng có thể bị giảm bởi các thuốc kháng cholinergic, peginterferon alpha 2b và tocilizumab.

Donepezil có thể làm tăng nồng độ/tác dụng của các thuốc chống loạn thần, thuốc chẹn beta, thuốc chủ vận cholinergic và succinylcholine.

Donepezil có thể làm giảm nồng độ/tác dụng của các thuốc kháng cholinergic và các thuốc ức chế thần kinh – cơ không khử cực.

Lưu ý khi sử dụng Donepezil

Donepezil và các thuốc ức chế acetylcholinesterase khác có khả năng cường thần kinh đối giao cảm, gây nhịp tim chậm và/hoặc block tim ở bệnh nhân có hoặc không có tiền sử bệnh tim, và có thể gây các cơn ngất. Nhịp tim chậm được xem là một chống chỉ định tương đối khi sử dụng các thuốc ức chế acetylcholinesterase có tác dụng trung tâm.

Cần thận trọng khi sử dụng ở bệnh nhân có hội chứng suy nút xoang hoặc các bất thường về dẫn truyền tim trên tâm thất. Cũng cần đề phòng khi sử dụng ở bệnh nhân có tiền sử cơn động kinh, hoặc khi sử dụng cùng với các thuốc có tác dụng giống cholin có khả năng gây ra các cơn co giật toàn thân, mặc dù cơn co giật cũng có thể do bệnh Alzheimer.

Cần thận trọng ở bệnh nhân có tiền sử hen hoặc viêm phổi tắc nghẽn mạn tính, có nguy cơ loét dạ dày (ví dụ, từng sử dụng các thuốc NSAID), hoặc ở bệnh nhân bị bí tiểu. Donepezil có thể làm tăng tác dụng phong bế thần kinh – cơ của các thuốc phong bế thần kinh – cơ khử cực (như succinylcholine).

Không nên sử dụng donepezil cho bệnh nhân sau phẫu thuật bàng quang hoặc tiêu hóa.

Chóng mặt, buồn ngủ, mệt mỏi và co cứng cơ có thể xảy ra, đặc biệt khi bắt đầu điều trị hoặc khi tăng liều donepezil, vì vậy cần phải thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Nếu xảy ra ảo giác, tình trạng kích động và hành vi hung hăng, cần giảm liều hoặc ngừng điều trị donepezil. Trong trường hợp có rối loạn chức năng gan không rõ nguyên nhân, cần xem xét việc ngừng điều trị donepezil.

Trong trường hợp quá liều với bất kỳ thuốc ức chế acetylcholinesterase nào, nên thực hiện các biện pháp hỗ trợ toàn thân. Thuốc kháng cholinergic như atropine có thể được sử dụng làm thuốc giải độc trong trường hợp quá liều donepezil. Atropine sulfate có thể được sử dụng với liều khởi đầu 1 – 2 mg tiêm tĩnh mạch; liều tiếp theo dựa trên đáp ứng lâm sàng.

Một vài nghiên cứu của Donepezil trong Y học

So sánh tính an toàn và hiệu quả của các chất tăng cường nhận thức đối với bệnh mất trí nhớ Alzheimer

Mục tiêu: Kiểm tra hiệu quả so sánh và độ an toàn của các chất hỗ trợ nhận thức theo đặc điểm của bệnh nhân để kiểm soát chứng mất trí nhớ Alzheimer (AD).

Thiết kế: Đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp mạng dữ liệu bệnh nhân cá nhân (IPD) (NMA) dựa trên dữ liệu tổng hợp và đánh giá hệ thống đã xuất bản trước đây của chúng tôi NMA.

Nguồn dữ liệu: MEDLINE, Embase, Cochrane Methodology Register, CINAHL, AgeLine và Cochrane Central Register of Controlled Trials tính đến tháng 3 năm 2016.

Những người tham gia: 80 thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát (RCT) bao gồm 21 138 người lớn mắc AD và 12 RCT với IPD bao gồm 6906 bệnh nhân.

Can thiệp: Thuốc tăng cường nhận thức (donepezil, rivastigmine, galantamine và memantine) đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc tăng cường nhận thức khác hoặc giả dược.

Khai thác và tổng hợp dữ liệu: Chúng tôi đã yêu cầu IPD từ các tác giả, nhà tài trợ và nền tảng chia sẻ dữ liệu. Khi không có IPD, chúng tôi đã sử dụng dữ liệu tổng hợp. Chúng tôi đánh giá chất lượng nghiên cứu với rủi ro sai lệch Cochrane. Chúng tôi đã tiến hành IPD-NMA hiệu ứng ngẫu nhiên hai giai đoạn và đánh giá kết quả của họ bằng cách sử dụng CINeMA (Độ tin cậy trong phân tích tổng hợp mạng).

Kết quả chính và phụ: Chúng tôi bao gồm các thử nghiệm đánh giá nhận thức bằng Kiểm tra trạng thái tâm thần tối thiểu (MMSE) và các tác dụng phụ.

Kết quả: IPD-NMA của chúng tôi đã so sánh chín phương pháp điều trị (bao gồm cả giả dược). Donepezil (chênh lệch trung bình (MD)=1,41, 95% CI: 0,51 đến 2,32) và donepezil +memantine (MD=2,57, 95% CI: 0,07 đến 5,07) cải thiện điểm MMSE (56 RCT, 11 619 người tham gia; điểm CINeMA: trung bình) so với giả dược.

Theo P-score, rivastigmine đường uống (OR=1,26, KTC 95%: 0,82 đến 1,94, P-score=16%) và donepezil (OR=1,08, KTC 95%: 0,87 đến 1,35, P-score=30%) có hồ sơ an toàn kém thuận lợi nhất, nhưng không có hiệu quả điều trị ước tính nào đủ chính xác khi so sánh với giả dược (45 RCT, 15 649 bệnh nhân ; Điểm CINeMA: trung bình đến cao).

Đối với tình trạng suy yếu từ trung bình đến nặng, donepezil, memantine và sự kết hợp của chúng có hiệu quả tốt nhất, nhưng đối với tình trạng suy yếu từ nhẹ đến trung bình, donepezil và rivastigmine thẩm thấu qua da được xếp hạng tốt nhất.

Điều chỉnh các khác biệt cơ bản của MMSE, rivastigmine đường uống và galantamine đã cải thiện điểm số MMSE, trong khi khi điều chỉnh các bệnh đi kèm thì chỉ có rivastigmine đường uống là có hiệu quả.

Kết luận: Sự lựa chọn giữa các chất tăng cường nhận thức khác nhau có thể phụ thuộc vào đặc điểm của bệnh nhân. MD của tất cả các chế độ điều trị tăng cường nhận thức ngoại trừ rivastigmine, galantamine và memantine đường uống đơn tác nhân, so với giả dược đều quan trọng về mặt lâm sàng đối với nhận thức (MD lớn hơn 1,40 điểm MMSE), nhưng kết quả khá không chính xác.

Tuy nhiên, hai phần ba số RCT đã công bố có liên quan đến nguy cơ sai lệch cao đối với dữ liệu kết quả không đầy đủ và IPD chỉ khả dụng cho 15% số RCT được đưa vào.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Donepezil, truy cập ngày 22 tháng 7 năm 2023.
2. Pubchem, Donepezil, truy cập ngày 22 tháng 7 năm 2023.
3. Veroniki, A. A., Ashoor, H. M., Rios, P., Seitidis, G., Stewart, L., Clarke, M., Tudur-Smith, C., Mavridis, D., Hemmelgarn, B. R., Holroyd-Leduc, J., Straus, S. E., & Tricco, A. C. (2022). Comparative safety and efficacy of cognitive enhancers for Alzheimer’s dementia: a systematic review with individual patient data network meta-analysis. BMJ open, 12(4), e053012. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2021-053012
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội