Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Domperidone

Tên danh pháp theo IUPAC

6-chloro-3-[1-[3-(2-oxo-3H-benzimidazol-1-yl)propyl]piperidin-4-yl]-1H-benzimidazol-2-one

Nhóm thuốc

Thuốc chống nôn.

Thuốc đối kháng dopamin.

Mã ATC

A – Đường tiêu hóa và chuyển hóa

A03 – Thuốc chống co thắt, kháng cholinergic và điều hòa nhu động ruột

A03F – Thuốc điều hòa nhu động ruột

A03FA – Thuốc điều hòa nhu động ruột

A03FA03 – Domperidon

Mã UNII

5587267Z69

Mã CAS

57808-66-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C22H24ClN5O2

Phân tử lượng

425.9 g/mol

Cấu trúc phân tử

Domperidon là 1-[3-(Piperidin-1-yl)propyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, trong đó vị trí 4 của vòng piperidin được thay thế bằng nhóm 5-chloro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 67.9 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 30

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 242.5°C

Tỷ trọng riêng: 1.3 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.986 mg/L

Hằng số phân ly pKa: 7.9

Chu kì bán hủy: 7.5 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 91% – 93%

Cảm quan

Domperidone có dạng bột kết tinh màu trắng, tan được trong nước.

Dạng bào chế

Viên nén: 10 mg.

Hỗn dịch uống: 30 mg/30 ml.

Thuốc đạn: 30 mg.

Ống tiêm: 10 mg/2 ml.

Cốm sủi: 10 mg/gói.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Các dạng chế phẩm của domperidon nên được bảo quản kín trong bao bì gốc của nhà sản xuất, để ở nhiệt độ từ 15 – 30°C.

Đối với dạng hỗn dịch uống, chỉ được sử dụng trong vòng 3 tháng sau khi mở lọ thuốc.

Nguồn gốc

Trong quá trình nghiên cứu về thuốc chống loạn thần, các nhà dược học của Janssen Pharmaceuticals đã tổng hợp được domperidon vào năm 1974. Theo đó, họ đã phát hiện ra rằng một số loại thuốc chống loạn thần có tác động đáng kể đến các thụ thể dopamin trong vùng kích hoạt thụ thể hóa học trung ương giúp điều chỉnh nôn mửa. Sau đó, họ bắt đầu tìm kiếm một chất đối kháng dopamin không vượt qua hàng rào máu não và không gây ra tác dụng phụ ngoại tháp để kết hợp với các thuốc loại này.

Điều này đã dẫn đến việc phát hiện ra domperidon như là một chất chống nôn mạnh với tác dụng trung tâm tối thiểu.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Domperidon là một chất đối kháng cả thụ thể dopamin D1 và D2 tương tự như metoclopramid. Tuy nhiên, thuốc hầu như không có tác dụng lên các thụ thể dopamin ở não nên domperidon không có khả năng ảnh hưởng lên tâm thần và thần kinh. Theo đó, domperidon thúc đẩy nhu động của dạ dày, làm tăng trương lực và biên độ mở rộng của cơ thắt môn vị sau bữa ăn, tuy nhiên lại không ảnh hưởng đến sự bài tiết của dạ dày.

Thuốc được dùng để điều trị các triệu chứng buồn nôn và nôn cấp, kể cả do dùng levodopa hoặc bromocriptin ở người bệnh Parkinson. Tuy nhiên, vì chỉ có tác dụng ở ngoại biên nên tác dụng chống nôn của domperidon không bằng metoclopramid. Mặt khác, domperidon ít gây hội chứng ngoại tháp hơn.

Ngoài ra, domperidon cũng có khả năng đối kháng tác dụng ức chế bài tiết prolactin, được gây ra bởi dopamin hoặc apomorphin, làm tăng rõ rệt nồng độ prolactin trong huyết tương.

Ứng dụng trong y học

Buồn nôn và nôn

Có nhiều bằng chứng cho thấy domperidon có hoạt tính chống nôn, do đó thuốc được Hiệp hội Đau đầu Canada khuyên dùng để điều trị chứng buồn nôn liên quan đến chứng đau nửa đầu cấp tính.

Chứng dạ dày

Domperidon có thể làm tăng sự vận chuyển thức ăn qua dạ dày thông qua cơ chế làm tăng nhu động đường tiêu hoá, do đó nó được sử dụng để điều trị chứng liệt dạ dày. Hơn nữa, domperidon cũng có thể hữu ích trong chứng liệt dạ dày vô căn và đái tháo đường.

Tuy nhiên, tỷ lệ làm trống dạ dày tăng lên do sử dụng các thuốc như domperidon không phải lúc nào cũng tương quan tốt với việc làm giảm các triệu chứng.

Tăng tiết sữa

Domperidon hoạt động như một tác nhân chống dopaminergic, làm tăng tiết prolactin và do đó thúc đẩy tiết sữa. Theo đó, domperidon làm tăng vừa phải lượng sữa mẹ được vắt ra ở những bà mẹ sinh non mà lượng sữa mẹ được vắt ra không đủ. Hơn nữa, thuốc có vẻ an toàn khi sử dụng trong thời gian ngắn cho mục đích này. Tuy nhiên tại Hoa Kỳ, domperidon không được chấp thuận cho việc sử dụng này.

Các ứng dụng khác

Bệnh Parkinson

Tiêu hóa kém, buồn nôn và nôn là một vấn đề lớn đối với những bệnh nhân Parkinson vì hầu hết các loại thuốc điều trị Parkinson đều được sử dụng qua đường uống. Theo đó, những loại thuốc này, chẳng hạn như levodopa, có thể gây buồn nôn như một tác dụng phụ. Hơn nữa, các loại thuốc chống buồn nôn như metoclopramid, có thể đi qua hàng rào máu não và làm trầm trọng thêm các triệu chứng ngoại tháp của bệnh Parkinson.

Domperidon có thể được sử dụng để giảm buồn nôn và các triệu chứng tiêu hóa ở bệnh nhân Parkinson. Hơn nữa, thuốc ngăn chặn các thụ thể D2 ngoại vi mà ít vượt qua hàng rào máu não nên không ảnh hưởng đến các triệu chứng ngoại tháp của chứng bệnh này.

Sử dụng đường tiêu hóa khác

Domperidon có thể được sử dụng trong chứng khó tiêu ở cả người lớn và trẻ em. Đồng thời, nó cũng đã được tìm thấy là có hiệu quả trong việc điều trị chứng trào ngược ở trẻ em. Tuy nhiên, một số bác sĩ chuyên khoa khuyến cáo cấm điều trị chứng trào ngược ở trẻ sơ sinh vì những rủi ro có thể xảy ra của domperidon.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, domperidon được hấp thu ở đường tiêu hóa nhưng có sinh khả dụng thấp (khoảng 15% lúc đói) do thuốc bị chuyển hóa lần đầu qua gan và bị chuyển hóa ở ruột. Tuy nhiên, sinh khả dụng có thể tăng lên rõ rệt từ 13% lên khoảng 23% nếu uống sau khi ăn 90 phút, nhưng thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương chậm lại.

Khi đặt trực tràng, domperidon được hấp thu với sinh khả dụng tương đương với đường uống, nhưng nồng độ đỉnh trong huyết tương của thuốc chỉ bằng 1/3 so với đường uống. Đồng thời, tốc hấp thu chậm hơn với nồng độ đỉnh đạt được sau 1 giờ so với 30 phút sau khi uống hoặc tiêm bắp.

Đối với dạng tiêm bắp, sinh khả dụng đạt khoảng 90% và nồng độ đạt đỉnh sau khoảng 30 phút.

Phân bố

Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của domperidon khoảng từ 91% – 93% và thể tích phân bố khoảng 5,71 lít/kg. Trong đó, có khoảng 0,2% – 0,8% lượng thuốc có thể vượt qua hàng rào nhau thai, nhưng hầu như không qua được hàng rào máu – não.

Chuyển hóa

Domperidon được chuyển hóa rất nhanh và nhiều ở gan thông qua quá trình hydroxyl hóa và khử N-alkyl oxy hóa.

Thải trừ

Ở người khỏe mạnh, thời gian bán thải của domperidon khoảng 7,5 giờ và có thể kéo dài hơn ở người bị suy giảm chức năng thận. Theo đó, thời gian bán thải có thể tăng lên đến 21 giờ đối với bệnh nhân có nồng độ creatinin huyết tương lớn hơn 530 mmol/lít. Đồng thời, vì độ thanh thải của thận thấp hơn nhiều so với độ thanh thải toàn phần của huyết tương nên không có hiện tượng tích luỹ thuốc trong cơ thể do suy thận.

Domperidon được thải trừ qua phân và nước tiểu, chủ yếu dưới dạng các chất chuyển hoá. Trong đó, 30% liều uống đào thải theo nước tiểu trong 24 giờ (0,4% ở dạng nguyên vẹn) và 66% đào thải theo phân trong vòng 4 ngày (10% ở dạng nguyên vẹn).

Độc tính ở người

Gia tăng prolactin

Do phong tỏa thụ thể D2, domperidon có thể làm tăng prolactin máu, dẫn đến ngăn chặn sự bài tiết hormon giải phóng gonadotropin (GnRH) từ vùng dưới đồi. Do đó, nó ngăn chặn sự bài tiết hormone kích thích nang trứng (FSH) và hormone tạo hoàng thể (LH), dẫn đến thiểu năng sinh dục và làm giảm nồng độ hormone sinh dục estradiol và testosterone.

Theo đó, có 10 – 15% phụ nữ đã được báo cáo là đã trải qua chứng tăng sản tuyến vú, rối loạn cương cứng, tăng tiết sữa và vô kinh. Đồng thời, nam giới có thể gặp phải tình trạng giảm ham muốn tình dục, rối loạn chức năng cương dương, suy giảm quá trình sinh tinh cũng như chứng xuất tinh và nữ hóa tuyến vú.

Biến chứng tim mạch

Domperidon có liên quan đến sự tăng nguy cơ đột tử do tim (70%) rất có thể do tác dụng kéo dài khoảng QT tim và rối loạn nhịp thất. Nguyên nhân được cho là do thuốc phong tỏa các kênh kali định lượng bằng điện áp hERG.

Các rủi ro này phụ thuộc vào liều lượng, và dường như lớn nhất khi dùng liều cao hoặc rất cao qua đường tiêm tĩnh mạch và ở người cao tuổi, cũng như với các thuốc tương tác với domperidon làm tăng nồng độ trong huyết tương của nó (cụ thể là chất ức chế CYP3A4). Tuy nhiên vẫn tồn tại các báo cáo có tính mâu thuẫn. Đồng thời, ở trẻ sơ sinh, sự kéo dài QT còn nhiều tranh cãi và không chắc chắn.

Vào năm 2014, Cơ quan quản lý dược phẩm của Vương quốc Anh (MHRA) đã ban hành quy định hạn chế đối với domperidon do tăng nguy cơ tác dụng phụ trên tim như sau:

Domperidon có liên quan đến việc tăng một chút nguy cơ mắc các tác dụng phụ nghiêm trọng về tim, do đó việc sử dụng nó bây giờ để giảm buồn nôn và nôn mửa bị hạn chế. Đồng thời, liều lượng và thời gian sử dụng thuốc cũng đã được giảm xuống. Hơn nữa, nó không còn được sử dụng để điều trị đầy hơi và ợ chua. Ngoài ra, domperidon hiện được chống chỉ định đối với những người có bệnh lý tim mạch tiềm ẩn và các yếu tố nguy cơ khác.

Tuy nhiên, một đánh giá vào năm 2015 của Úc đã kết luận như sau:

Dựa trên kết quả của 2 TQT (tiêu chuẩn vàng của cơ quan quản lý để đánh giá kéo dài QT), domperidon dường như không liên quan chặt chẽ đến việc kéo dài khoảng QT ở liều uống 20 mg QID ở người tình nguyện khỏe mạnh. Hơn nữa, có rất ít báo cáo trường hợp hỗ trợ đối với mối liên quan của domperidon và rối loạn chức năng tim. Đồng thời, các nghiên cứu bệnh chứng thường được trích dẫn đều có những sai sót đáng kể.

Gây ngộ độc ở trẻ sơ sinh

Ở Anh, đã có một vụ án pháp lý liên quan đến cái chết của 2 đứa con của một người mẹ có cả 3 đứa con đều bị tăng natri huyết. Theo đó, cô ấy bị buộc tội đầu độc những đứa trẻ bằng muối. Một trong số những đứa trẻ được sinh ra ở tuần thứ 28 bị biến chứng hô hấp và trào ngược dạ dày – thực quản và chậm phát triển đã được kê đơn domperidon.

Tuy nhiên, một người bênh vực cho người mẹ đã cho rằng, đứa trẻ có thể đã bị hội chứng ác tính an thần kinh do tác dụng phụ của domperidon vì thuốc có khả năng vượt qua hàng rào máu não còn non nớt của đứa trẻ.

Tính an toàn

Hiện nay, chưa có dữ liệu về độ an toàn của domperidon ở người, tuy nhiên các thử nghiệm trên động vật đã thấy thuốc có khả năng gây dị tật thai. Do đó, không khuyến cáo dùng domperidon cho người mang thai.

Hơn nữa, một lượng nhỏ domperidon có thể được bài tiết vào sữa mẹ với tỷ lệ nồng độ thuốc trong sữa mẹ và huyết tương là 0,03. Tuy nhiên, do thuốc có khả năng gây độc tính cao đối với người mẹ nên không dùng thuốc này cho phụ nữ đang cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc giảm đau opioid và các thuốc kháng cholinergic có thể đối kháng với tác dụng của domperidon trên nhu động đường tiêu hóa.

Các thuốc ức chế enzym chuyển hóa thuốc CYP3A4 ở gan (ketoconazol và các azol chống nấm khác, amiodaron, amprenavir, atazanavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, fosamprenavir, indinavir, erythromycin, clarithromycin, diltiazem, verapamil) có thể làm giảm chuyển hóa của domperidon, làm gia tăng nguy cơ gây kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ và nguy cơ gây loạn nhịp tim. Vì vậy nên tránh sử dụng đồng thời các thuốc này với domperidon.

Domperidon có thể đối kháng với tác dụng làm giảm prolactin huyết tương của bromocriptin.

Domperidon có thể làm tăng tốc độ hấp thu của paracetamol qua đường tiêu hóa do làm thay đổi nhu động đường tiêu hóa.

Lưu ý khi sử dụng Domperidon

Domperidon chỉ được sử dụng không quá 12 tuần đối với người bệnh Parkinson. Hơn nữa, vì có thể xuất hiện các tác dụng có hại ở TKTW nên chỉ dùng domperidon cho người bệnh Parkinson khi các biện pháp chống nôn khác an toàn hơn không có hiệu quả.

Thận trọng khi sử dụng domperidon cho người bệnh có sự rối loạn điện giải rõ rệt (hạ kali huyết, hạ magnesi huyết). Hơn nữa, phải giảm khoảng 30 – 50% liều ở bệnh nhân suy thận và chia làm nhiều lần uống trong ngày.

Nếu dùng domperidon theo đường tiêm tĩnh mạch thì phải thật thận trọng, đặc biệt là đối với bệnh nhân có tiền sử loạn nhịp tim hoặc hạ kali huyết. Hơn nữa, tiêm tĩnh mạch domperidon có thể gây co giật, rối loạn vận động cấp, loạn nhịp tâm thất, ngừng tim và tử vong. Do đó, hiện nay nhiều nước đã cấm sử dụng domperidon đường tiêm.

Một vài nghiên cứu của Domperidon trong Y học

Hiệu quả của gel domperidon trong một mô hình gây nhiễm độc fescue ở ngựa cái chu sinh

Mục tiêu là để đánh giá hiệu quả của domperidon trong việc ngăn ngừa các biến chứng sinh sản của nhiễm độc fescue ở ngựa cái.

Những con ngựa cái mang thai ở tuổi thai ≤ 310 ngày được cho ăn ≥ 200 μg ergovaline/kg khẩu phần ăn hàng ngày trong cỏ khô và hạt giống fescue bị nhiễm endophyte, bắt đầu ≥ 30 ngày trước ngày nuôi dưỡng dự kiến của chúng (EFD: 340 ngày sau khi phối giống).

35 con ngựa cái được phân ngẫu nhiên vào một nhóm điều trị để nhận gel domperidon (n = 20, 1,1 mg / kg, PO, một lần mỗi ngày) hoặc giả dược (n = 15). Điều trị được bắt đầu từ 10 đến 15 ngày trước EFD và tiếp tục trong 5 ngày sau khi nuôi. “Điều trị thành công” được định nghĩa là nuôi con trong vòng 14 ngày sau EFD, tuyến vú phát triển đầy đủ vào ngày nuôi con và cho con bú đầy đủ trong 5 ngày sau khi sinh. 27 con ngựa cái đã được đưa vào phân tích hiệu quả.

Nhiều ngựa cái trong nhóm domperidon (12/13, P <0,0001) điều trị thành công hơn so với nhóm chứng (1/14). Thời gian mang thai ngắn hơn (P = 0,0011) và tiết sữa ở thời kỳ nuôi con (P = 0,0011) tốt hơn đối với ngựa cái nhóm domperidon. Ngựa cái từ 2 con ngựa cái bị kiểm soát được sinh ra đã chết và 4 con khác chết hoặc bị chết trong vòng vài ngày sau khi sinh, so với 1 con ngựa cái chết (một cặp song sinh tự tử) từ một con ngựa cái được điều trị bằng domperidon.

Nồng độ IgG trong huyết tương được đánh giá ở 24 con ngựa con. Thất bại trong việc truyền thụ động các globulin miễn dịch (IgG <800 mg / dL) xảy ra ở 13/16 (81%) ngựa cái nhóm domperidone và 7/8 (88%) ngựa cái nhóm đối chứng.

Kết luận, các biến chứng sinh sản của bệnh nhiễm độc fescue ở ngựa cái chu sinh do mô hình hạt/cỏ khô gây ra đã được ngăn ngừa bằng cách điều trị bằng domperidon.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Cross, D. L., Reinemeyer, C. R., Prado, J. C., Donnell, R. L., Bond, K. G., Farr, H., & Longhofer, S. L. (2012). Efficacy of domperidone gel in an induced model of fescue toxicosis in periparturient mares. Theriogenology, 78(6), 1361–1370. https://doi.org/10.1016/j.theriogenology.2012.06.002
2. 2. Drugbank, Domperidone, truy cập ngày 10 tháng 6 năm 2022.
3. 3. Pubchem, Domperidone, truy cập ngày 10 tháng 6 năm 2022.
4. 4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội