Dofetilide
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
N-[4-[2-[2-[4-(methanesulfonamido)phenoxy]ethyl-methylamino]ethyl]phenyl]methanesulfonamide
Nhóm thuốc
Thuốc chống loạn nhịp loại III
Mã ATC
C – Hệ tim mạch
C01 – Thuốc điều trị tim
C01B – Thuốc chống loạn nhịp tim nhóm I và III
C01BD – Chống loạn nhịp tim nhóm III
C01BD04 – Dofetilide
Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai
C
Mã UNII
R4Z9X1N2ND
Mã CAS
115256-11-6
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C19H27N3O5S2
Phân tử lượng
441.6
Cấu trúc phân tử
Dofetilide là một hợp chất amin bậc ba, có cấu trúc N-ethyl-N-metylethanamine được thế bởi một nhóm 4-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy và 4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl ở các nguyên tử carbon cuối cùng.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 2
Số liên kết hydro nhận: 8
Số liên kết có thể xoay: 11
Diện tích bề mặt tôpô: 122 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 29
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 147-149 °C
Điểm sôi: 614,1 ± 65,0 ° C tại 760 mmHg
Tỷ trọng riêng: 1.3 ± 0.1 g/cm3
Độ tan trong nước: <1 mg/mL
Hằng số phân ly pKa: 7,0; 9.0; 9.6
Chu kì bán hủy: 10 giờ
Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 60% -70%
Cảm quan
Dofetilide có dạng bột kết tinh màu trắng đến gần như trắng, rất ít tan trong nước.
Dạng bào chế
Viên nang: 0.125 mg; 0.25 mg; 0.5 mg
Độ ổn định và điều kiện bảo quản
Viên nang dofetilide nên được bảo quản trong bao bì gốc của nhà sản xuất, ở nhiệt độ phòng dưới 30 °C.
Nguồn gốc
Dofetilide là thuốc chống loạn nhịp loại III, được lưu hành trên thị trường dưới tên thương mại là “Tikosyn” bởi Pfizer, và hiện đang có sẵn ở Hoa Kỳ dưới dạng viên nang chứa 125, 250 và 500 µg dofetilide. Mặt khác, dofetilide hiện không có sẵn ở Châu u hoặc Úc.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Dofetilide là thuốc chống loạn nhịp với đặc tính Nhóm III (kéo dài thời gian điện thế hoạt động của tim) và được chỉ định để duy trì nhịp xoang bình thường. Cơ chế hoạt động của Dofetilide là phong tỏa kênh ion của tim mang thành phần nhanh của dòng kali chỉnh lưu bị trì hoãn, IKr. Sự ức chế kênh kali này dẫn đến kéo dài thời gian điện thế hoạt động và thời gian trơ hiệu quả của các đường phụ (cả dẫn truyền xuôi và ngược trong đường phụ).
Dofetilide làm tăng thời gian tiềm năng hành động đơn trị liệu theo cách có thể dự đoán được, phụ thuộc vào nồng độ, chủ yếu là do quá trình tái cực bị trì hoãn. Ở các nồng độ bao gồm một số bậc độ lớn, dofetilide chỉ chặn IKr mà không chặn các dòng kali tái phân cực khác có liên quan (ví dụ: IK, IK1). Ở nồng độ phù hợp về mặt lâm sàng, dofetilide không có tác dụng trên các kênh natri (liên quan đến tác dụng loại I), thụ thể alpha adrenergic hoặc thụ thể beta adrenergic.
Ứng dụng trong y học
Dofetilide được sử dụng để duy trì nhịp xoang ở những người có khả năng cao bị rung nhĩ và cuồng nhĩ, và để chuyển nhịp tim bằng hóa chất sang nhịp xoang từ rung nhĩ và cuồng nhĩ.
Theo kết quả của nghiên cứu Điều tra chứng loạn nhịp tim và tử vong đối với dofetilide (“DIAMOND”) của Đan Mạch, dofetilide không ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong trong điều trị ở bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim với rối loạn chức năng tâm thất trái. Tuy nhiên, dofetilide đã được chứng minh là làm giảm số lần nhập viện do mọi nguyên nhân cũng như số lần nhập viện liên quan đến suy tim sung huyết (CHF).
Từ kết quả của nghiên cứu DIAMOND, một số bác sĩ sử dụng dofetilide để ức chế rung tâm nhĩ ở những người bị rối loạn chức năng LV, tuy nhiên việc sử dụng này có vẻ hạn chế.
Dofetilide có những ưu điểm lâm sàng so với các thuốc chống loạn nhịp nhóm III khác trong chuyển nhịp hóa học của rung tâm nhĩ và duy trì nhịp xoang, đồng thời không có độc tính trên phổi hoặc gan của amiodarone. Tuy nhiên, rung tâm nhĩ thường không được coi là gây nguy hiểm đến tính mạng trong khi dofetilide làm tăng tỷ lệ rối loạn nhịp tim có khả năng đe dọa tính mạng so với các liệu pháp khác.
Do khả năng chống loạn nhịp này, sau khi được FDA Hoa Kỳ chấp thuận ban đầu, dofetilide chỉ được cung cấp cho các bệnh viện và người kê đơn đã được đào tạo cụ thể về các rủi ro khi điều trị bằng dofetilide. Tuy nhiên vào năm 2016, hạn chế này sau đó đã được gỡ bỏ.
Dược động học
Hấp thu
Sinh khả dụng đường uống của dofetilide là >90%, với nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được vào khoảng 2-3 giờ khi đói. Sinh khả dụng đường uống không bị ảnh hưởng bởi thức ăn hoặc thuốc kháng acid.
Nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được trong vòng 2-3 ngày, với chỉ số tích lũy từ 1,5 đến 2,0. Nồng độ trong huyết tương tỷ lệ thuận với liều lượng.
Phân bố
Liên kết với protein huyết tương của dofetilide là 60-70%, không phụ thuộc vào nồng độ trong huyết tương và không bị ảnh hưởng bởi suy thận. Thể tích phân bố là 3 L/kg.
Chuyển hóa
Con đường chuyển hóa dofetilide này được trung gian bởi cytochrom P450 (CYP). Ở người, N-demethylation có KM cao là 657 +/- 116 uM, cho thấy ái lực thấp đối với vị trí hoạt động của enzyme. Trong một số chế phẩm microsom gan người, tỷ lệ này tương quan (r = 0,903) với hoạt động của CYP3A4. Không có mối tương quan với hoạt động của các isozyme khác.
Thải trừ
Khoảng 80% liều duy nhất dofetilide được bài tiết qua nước tiểu, trong đó khoảng 80% được bài tiết dưới dạng dofetilide không đổi với 20% còn lại bao gồm các chất chuyển hóa không hoạt động hoặc hoạt động tối thiểu.
Thời gian bán hủy cuối cùng của dofetilide là khoảng 10 giờ.
Phương pháp sản xuất
Dofetilide có thể được tổng hợp bằng cách chuyển vị thế nucleophin của halogen trong 4-(2-bromoethoxy)methanesulfonanilide bởi N-metyl-p-nitrophenethylamine và kali cacbonat trong axetonitril, tạo thành tiền chất amin bậc ba của dofetilide. Sau đó, nhóm p-nitro được xúc tác khử thành amin, sau đó được sulfon hóa bằng dimethyl sulfat trong methylene chloride để thu được dofetilide.
Độc tính ở người
Dofetilide có thể gây rối loạn nhịp thất nghiêm trọng, chủ yếu là nhịp nhanh thất kiểu xoắn đỉnh (TdP), nhịp nhanh thất đa hình kết hợp với kéo dài khoảng QT. Kéo dài khoảng QT có liên quan trực tiếp đến nồng độ dofetilide trong huyết tương. Các yếu tố như giảm độ thanh thải creatinin hoặc một số tương tác thuốc dofetilide nhất định sẽ làm tăng nồng độ dofetilide trong huyết tương.
Có thể giảm nguy cơ TdP bằng cách kiểm soát nồng độ trong huyết tương thông qua điều chỉnh liều dofetilide ban đầu theo độ thanh thải creatinine và bằng cách theo dõi điện tâm đồ để biết khoảng QT tăng quá mức. Do đó, việc điều trị bằng dofetilide chỉ được bắt đầu ở những bệnh nhân nội trú tối thiểu ba ngày tại một cơ sở có thể cung cấp dịch vụ theo dõi điện tâm đồ và với sự có mặt của nhân viên được đào tạo về quản lý rối loạn nhịp thất nghiêm trọng.
Ngoài ra, phải tính toán độ thanh thải creatinine cho tất cả bệnh nhân phải trước khi dùng liều dofetilide đầu tiên.
Tính an toàn
Thời kỳ mang thai
Dofetilide đã được chứng minh là có ảnh hưởng bất lợi đến sự phát triển và sống sót trong tử cung của chuột cống và chuột nhắt trong quá trình hình thành cơ quan ở mức liều từ 2 mg/kg/ngày trở lên. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát tốt ở phụ nữ mang thai, do đó chỉ nên dùng dofetilide khi lợi ích của người mẹ lớn hơn so với nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi.
Thời kỳ cho con bú
Các nghiên cứu hiện tại chưa xác định rõ dofetilide có được bài tiết vào sữa mẹ không. Do đó, phụ nữ đang cho con bú không nên dùng dofetilide.
Trẻ em
Tính an toàn và hiệu quả của dofetilide ở trẻ em chưa được xác định.
Người cao tuổi
Không có sự khác biệt tổng thể về độ an toàn cũng như ảnh hưởng đến khoảng QTc, hoặc hiệu quả ở bệnh nhân cao tuổi so với người trẻ tuổi. Tuy nhiên, những người bệnh cao tuổi có nhiều khả năng bị giảm chức năng thận và độ thanh thải creatinine, do đó cần phải thận trọng khi lựa chọn liều.
Giới tính
Bệnh nhân nữ chiếm 32% số bệnh nhân trong các thử nghiệm đối chứng với giả dược của dofetilide. Cũng như các thuốc gây xoắn đỉnh khác, dofetilide có liên quan đến nguy cơ xoắn đỉnh ở bệnh nhân nữ cao hơn ở bệnh nhân nam. Trong chương trình phát triển lâm sàng dofetilide, nguy cơ xoắn đỉnh ở phụ nữ cao gấp khoảng 3 lần so với nam giới.
Không giống như xoắn đỉnh, tỷ lệ rối loạn nhịp thất khác là tương tự ở bệnh nhân nữ dùng dofetilide và bệnh nhân dùng giả dược. Mặc dù không có nghiên cứu nào điều tra cụ thể về nguy cơ này, nhưng trong các phân tích hậu kiểm, không ghi nhận tỷ lệ tử vong gia tăng ở phụ nữ dùng dofetilide so với phụ nữ dùng giả dược.
Suy thận
Ở bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình, cần giảm liều dựa trên độ thanh thải creatinin để giảm thiểu nguy cơ xoắn đỉnh. Thuốc không được dùng cho bệnh nhân suy thận tiến triển hoặc đang dùng thuốc ức chế vận chuyển cation qua thận.
Suy gan
Trong các thử nghiệm lâm sàng, tăng aminotransferase huyết thanh và phosphatase kiềm không phổ biến hơn khi điều trị bằng dofetilide so với điều trị bằng giả dược. Một số mức độ tăng ALT đã được báo cáo ở 15% người dùng dofetilide nhưng tỷ lệ tương tự ở người dùng giả dược; những độ cao này cao hơn 3 lần giới hạn trên của mức bình thường trong 1,5% so với 2,0%. Do đó, tỷ lệ cơ bản của tăng ALT huyết thanh ở bệnh nhân rung tâm nhĩ đủ điều kiện điều trị dofetilide dường như cao.
Mặc dù vậy, dofetilide không liên quan đến các trường hợp tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng với các triệu chứng hoặc vàng da. Nhãn sản phẩm cho dofetilide không đề cập đến nhiễm độc gan và không khuyến nghị cụ thể theo dõi các xét nghiệm về gan.
Đột biến
Dofetilide không có tác dụng gây độc gen dựa trên xét nghiệm đột biến vi khuẩn và các xét nghiệm về sai lệch di truyền tế bào in vivo trong tủy xương chuột và in vitro trong tế bào lympho người. Đồng thời cũng không có bằng chứng về sự gia tăng tỷ lệ mắc khối u ở động vật thí nghiệm.
Tương tác với thuốc khác
Chống chỉ định sử dụng đồng thời verapamil. Sử dụng đồng thời dofetilide với verapamil làm tăng nồng độ đỉnh dofetilide trong huyết tương lên 42%, mặc dù mức độ tiếp xúc tổng thể với dofetilide không tăng đáng kể. Trong một phân tích về loạn nhịp trên thất và Nghiên cứu của Đan Mạch về chứng loạn nhịp tim và tử vong trên quần thể bệnh nhân dùng dofetilide, việc sử dụng đồng thời verapamil với dofetilide có liên quan đến khả năng xảy ra xoắn đỉnh cao hơn.
Chống chỉ định sử dụng đồng thời cimetidin. Cimetidine ở liều 400 mg BID (liều kê đơn thông thường) dùng đồng thời với dofetilide (500 mcg BID) trong 7 ngày đã được chứng minh là làm tăng nồng độ dofetilide trong huyết tương lên 58%. Cimetidine ở liều 100 mg BID (liều OTC) làm tăng 13% nồng độ dofetilide trong huyết tương (liều đơn 500 mcg). Ngoài ra, không có nghiên cứu nào được thực hiện ở liều trung bình của cimetidine.
Chống chỉ định sử dụng đồng thời trimethoprim đơn thuần hoặc kết hợp với sulfamethoxazol. Trimethoprim 160 mg kết hợp với BID 800 mg sulfamethoxazole đồng thời với dofetilide (500 ug BID) trong 4 ngày đã được chứng minh là làm tăng AUC của dofetilide lên 103% và Cmax lên 93%.
Việc sử dụng dofetilide kết hợp với các loại thuốc kéo dài khoảng QT khác chưa được nghiên cứu và không được khuyến cáo. Những loại thuốc này bao gồm phenothiazin, cisapride, bepridil, thuốc chống trầm cảm ba vòng, một số macrolide đường uống và một số fluoroquinolones.
Thuốc chống loạn nhịp loại I hoặc loại III nên được ngừng trong ít nhất ba thời gian bán hủy trước khi dùng dofetilide. Trong các thử nghiệm lâm sàng, dofetilide chỉ được dùng cho những bệnh nhân trước đó đã điều trị bằng amiodarone đường uống nếu nồng độ amiodarone huyết thanh dưới 0,3 mg/L hoặc amiodarone đã ngừng sử dụng trong ít nhất ba tháng.
Hạ kali máu hoặc hạ magie máu có thể xảy ra khi dùng thuốc lợi tiểu làm giảm kali, làm tăng khả năng xoắn đỉnh. Nồng độ kali phải ở trong phạm vi bình thường trước khi dùng dofetilide và duy trì ở mức bình thường trong quá trình dùng dofetilide.
Các chất ức chế isoenzyme CYP3A4 có thể làm tăng phơi nhiễm dofetilide toàn thân (ví dụ: kháng sinh nhóm macrolide, thuốc chống nấm azole, chất ức chế protease, chất ức chế tái hấp thu serotonin, amiodarone, cannabinoids, diltiazem, nước bưởi, nefazadone, norfloxacin, quinine, zafirlukast). Do đó, nên thận trọng khi dùng cùng với dofetilide vì chúng có thể làm tăng nồng độ dofetilide.
Dofetilide không phải là chất ức chế CYP3A4 cũng như các isoenzyme cytochrom P450 khác (ví dụ: CYP2C9, CYP2D6) và không được cho là sẽ làm tăng mức độ của các loại thuốc được chuyển hóa bởi CYP3A4.
Vì có mối quan hệ tuyến tính giữa nồng độ dofetilide trong huyết tương và QTc, nên dùng đồng thời các thuốc cản trở quá trình đào thải dofetilide qua thận có thể làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim (xoắn đỉnh). Mức độ ảnh hưởng đến thải trừ qua thận của cimetidine, trimethoprim và ketoconazole (tất cả đều bị chống chỉ định sử dụng đồng thời với dofetilide) cho thấy rằng nên chống chỉ định tất cả các chất ức chế vận chuyển cation qua thận.
Các loại thuốc được bài tiết tích cực qua thận (ví dụ: triamterene, metformin và amiloride) nên được sử dụng đồng thời cẩn thận vì chúng có thể làm tăng nồng độ dofetilide.
Các nghiên cứu ở những người khỏe mạnh đã chỉ ra rằng dofetilide không ảnh hưởng đến dược động học của digoxin. Tuy nhiên ở những bệnh nhân, việc sử dụng đồng thời digoxin với dofetilide có liên quan đến khả năng xảy ra xoắn đỉnh cao hơn. Không rõ liệu điều này thể hiện sự tương tác với dofetilide hay sự hiện diện của bệnh tim cấu trúc nghiêm trọng hơn ở những bệnh nhân dùng digoxin. Ngoài ra, không quan sát thấy sự gia tăng tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân dùng đồng thời digoxin.
Lưu ý khi sử dụng Dofetilide
Dofetilide chống chỉ định ở những bệnh nhân mắc hội chứng QT dài bẩm sinh hoặc mắc phải và không nên được sử dụng ở những bệnh nhân có khoảng QT ban đầu hoặc QTc > 440 mili giây (500 mili giây ở những bệnh nhân có bất thường dẫn truyền tâm thất).
Dofetilide chỉ được bắt đầu sử dụng ở những bệnh nhân nội trú tối thiểu ba ngày tại một cơ sở có thể cung cấp dịch vụ theo dõi điện tâm đồ và với sự có mặt của nhân viên được đào tạo về quản lý rối loạn nhịp thất nghiêm trọng.
Trong quá trình điều trị, cần theo dõi định kỳ khoảng QTc và chức năng thận để giảm thiểu nguy cơ loạn nhịp nghiêm trọng.
Nếu một bệnh nhân cần dùng dofetilide và liệu pháp chống loét, nên sử dụng omeprazole, ranitidine hoặc thuốc kháng axit (nhôm và magie hydroxit) làm chất thay thế cho cimetidine, vì các thuốc này không ảnh hưởng đến đặc tính dược động học của dofetilide.
Một vài nghiên cứu của Dofetilide trong Y học
Bệnh động mạch vành làm tăng khả năng đáp ứng với dofetilide để kiểm soát nhịp rung tâm nhĩ
Cơ sở: Dofetilide, thuốc chống loạn nhịp nhóm III, là một trong số ít thuốc thay thế cho amiodarone ở bệnh nhân rung nhĩ (AF) và suy tim hoặc bệnh động mạch vành (CAD). Trong khi amiodarone đã được nghiên cứu rộng rãi, người ta biết rất ít về các yếu tố dự báo đáp ứng với dofetilide. Nghiên cứu đã tìm cách xác định các thông số lâm sàng liên quan đến thành công của dofetilide trong một nhóm lớn bệnh nhân mắc AF.
Phương pháp/kết quả: Tổng cộng có 287 bệnh nhân AF bắt đầu dùng dofetilide từ năm 2001 đến 2008 được đưa vào nghiên cứu. Dofetilide được coi là “hoàn toàn hiệu quả” nếu bệnh nhân vẫn dùng dofetilide khi theo dõi và không có AF tái phát trên lâm sàng hoặc trên điện tâm đồ. Hiệu quả của Dofetilide được phân tích liên quan đến các biến số lâm sàng liên quan đến AF và tái phát AF.
Sau thời gian theo dõi 10,2 ± 7,7 tháng, 54,7% bệnh nhân vẫn dùng dofetilide và 26,8% bệnh nhân có hiệu quả hoàn toàn. Tỷ lệ ngừng điều trị trong thời gian nhập viện ban đầu là 13,3% do kéo dài QT quá mức và một bệnh nhân bị xoắn đỉnh (được điều trị thành công).
Tiền sử CAD là yếu tố dự đoán đơn biến duy nhất về hiệu quả (tỷ số chênh [OR] 2,27, khoảng tin cậy 95% [CI] 1,29-4,01, P < 0,05). CAD vẫn là yếu tố quan trọng duy nhất liên quan đến hiệu quả của dofetilide trong mô hình hồi quy đa biến (OR 2,01, KTC 95% 1,11-3,70, P < 0,05, n = 270). Hiệu quả tổng thể của dofetilide ở bệnh nhân CAD là 41,1%, so với 23,5% ở những bệnh nhân không CAD (P <0,05).
Kết luận: Trong nhóm bệnh nhân AF lớn này, bệnh mạch vành tiềm ẩn có liên quan đáng kể đến sự thành công của dofetilide. Phát hiện này có thể hữu ích cho các quyết định lâm sàng liên quan đến việc bắt đầu dùng dofetilide.
Tài liệu tham khảo
- Drugbank, Dofetilide, truy cập ngày 16 tháng 3 năm 2023.
- Manocha, P., Bavikati, V., Langberg, J., & Lloyd, M. S. (2012). Coronary artery disease potentiates response to dofetilide for rhythm control of atrial fibrillation. Pacing and clinical electrophysiology : PACE, 35(2), 170–173.
- Pubchem, Dofetilide, truy cập ngày 16 tháng 3 năm 2023.
- Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội