Docetaxel

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

[(1S,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)-4-acetyloxy-1,9,12-trihydroxy-15-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]oxy-10,14,17,17-tetramethyl-11-oxo-6-oxatetracyclo[11.3.1.03,10.04,7]heptadec-13-en-2-yl] benzoate

Nhóm thuốc

Thuốc chống ung thư

Mã ATC

L – Chất chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L01 – Thuốc chống ung thư

L01C – Alkaloid thực vật và các sản phẩm tự nhiên khác

L01CD – Taxan

L01CD02 – Docetaxel

Mã UNII

699121PHCA

Mã CAS

114977-28-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C43H53NO14

Phân tử lượng

807.9 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 5

Số liên kết hydro nhận: 14

Số liên kết có thể xoay: 13

Diện tích bề mặt cực tôpô: 224

Số lượng nguyên tử nặng: 58

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 11

Liên kết cộng hóa trị: 1

Các tính chất đặc trưng

Docetaxel khan là một diterpenoid bốn vòng là paclitaxel với nhóm N-benzyloxycarbonyl được thay thế bằng N-tert-butoxycarbonyl và nhóm acetoxy ở vị trí 10 được thay thế bằng nhóm hydroxy.

Tính chất

Chất rắn. Điểm nóng chảy 232 °C

Dạng bào chế

Dung dịch đậm đặc để pha dung dịch truyền tĩnh mạch: Docetaxel 20mg,…

Dung dịch tiêm truyền: Docetaxel 80mg,…

Cơ chế hoạt động

Docetaxel là một chất chống ung thư taxoid. Nó thúc đẩy sự lắp ráp các vi ống từ các dimer tubulin và ổn định các vi ống bằng cách ngăn chặn quá trình khử polyme. Sự ức chế chức năng động bình thường của mạng lưới vi ống cần thiết cho các chức năng tế bào phân bào quan trọng. Ngoài ra, docetaxel gây ra các mảng hoặc “bó” vi ống bất thường trong suốt chu kỳ tế bào và nhiều asters của vi ống trong quá trình nguyên phân.

Docetaxel là một tác nhân hóa trị liệu thế hệ thứ hai thuộc họ taxane. Một dẫn xuất của paclitaxel, taxane đầu tiên được tung ra thị trường, cơ chế hoạt động chính của docetaxel là liên kết với beta-tubulin, tăng cường sự tăng sinh và ổn định cấu trúc của nó. Làm như vậy sẽ ức chế sự lắp ráp thích hợp của các vi ống vào trục phân bào, ngăn chặn chu kỳ tế bào trong G2/M. Docetaxel cũng làm giảm sự biểu hiện của gen BCL2, một gen chống apoptotic thường được biểu hiện quá mức bởi các tế bào ung thư giúp tăng cường khả năng sống sót. Bằng cách điều hòa quá mức gen này, các tế bào khối u có thể dễ dàng trải qua quá trình apoptosis hơn.

Dược động học

Hấp thu

Sinh khả dụng đường uống đã được xác định là 8% ± 6% và khi dùng chung với cyclosporine , khả dụng sinh học tăng lên 90% ± 44%. Trong thực tế, docetaxel chỉ được tiêm tĩnh mạch để tăng độ chính xác về liều lượng. Đánh giá dược động học của Docetaxel thuốc biệt dược trong các nghiên cứu lâm sàng pha II và III được thực hiện với liều 100 mg/m 2 được truyền trong một giờ mỗi ba tuần

Chuyển hóa

Docetaxel được chuyển hóa chủ yếu ở gan bởi các phân họ isoenzym cytochrome P450 CYP3A4 và CYP3A5 . Quá trình trao đổi chất chủ yếu là oxy hóa và ở chuỗi bên tert-butylpropionate, dẫn đến đầu tiên là rượu docetaxel (M2), sau đó được chuyển hóa thành ba chất chuyển hóa tiếp theo (M1, M3 và M4). M1 và M3 là hai hydroxyoxazolidinones diastereomeric và M4 là một oxazolidinedione.

Phân bố

Sự phân bố sinh học của docetaxel gắn 14C ở ba bệnh nhân cho thấy phần lớn thuốc được chuyển hóa và bài tiết qua mật ra phân. [14] Trong số docetaxel được đánh dấu phóng xạ được sử dụng, 80% được thải trừ qua phân và 5% qua nước tiểu trong vòng 7 ngày, một dấu hiệu cho thấy sự bài tiết docetaxel qua nước tiểu là rất ít. Nước bọt góp phần bài tiết tối thiểu và không phát hiện được sự bài tiết qua đường phổi.

Thải trừ

Thời gian bán hủy cuối cùng của docetaxel được xác định là khoảng 86 giờ, thông qua việc lấy mẫu huyết tương kéo dài, trái ngược với thời gian bán hủy cuối cùng được công bố trên lâm sàng là 10–18 giờ.

Ứng dụng trong y học

Kết hợp với cisplatin, docetaxel được phê duyệt là thuốc đầu tay trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt. Đây là tiêu chuẩn chăm sóc ở những bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến để giảm nhẹ và kéo dài cuộc sống.Docetaxel liều đơn thường là liệu pháp đầu tay ở những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ và tình trạng hoạt động kém. Docetaxel đặc biệt hiệu quả trong việc ngăn ngừa sự tiến triển và kéo dài thời gian sống sót ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có bệnh di căn vì thuốc có đặc tính dung nạp tốt. Docetaxel đóng vai trò như một tác nhân hỗ trợ tiêu chuẩn trong điều trị ung thư vú, cải thiện đáng kể khả năng sống sót ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bất kể các yếu tố tiên lượng như biểu hiện thụ thể estrogen, mức độ liên quan đến hạch, tuổi, tình trạng mãn kinh và lịch trình dùng thuốc. Cuối cùng, cùng với oxaliplatin và capecitabine, docetaxel hoàn thành liệu pháp phối hợp ba tác nhân được gọi là chế độ TEX và được chỉ định để điều trị ung thư dạ dày tiến triển.

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ thường gặp ở bệnh nhân điều trị bằng docetaxel bao gồm phản ứng truyền, ức chế tủy, sốt giảm bạch cầu, mệt mỏi, tiêu chảy và giữ nước. Các phản ứng truyền dịch có thể bao gồm từ đỏ bừng, ngứa, khó thở và sốt thông thường đến sốc phản vệ có khả năng đe dọa tính mạng và ngừng tim hô hấp. Ức chế tủy là tình trạng phổ biến khi sử dụng thuốc gây độc tế bào. Với docetaxel, thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu đều được báo cáo. Đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp về việc sử dụng docetaxel ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ cho thấy nguy cơ nhiễm trùng nặng tăng lên đáng kể, được định nghĩa là độ 3 hoặc cao hơn, là tác dụng phụ có khả năng đe dọa tính mạng, được cho là có liên quan đến độc tế bào tác động lên hệ thống miễn dịch.Giảm bạch cầu do sốt cũng là một trong những tác dụng phụ nghiêm trọng hơn, vì nó có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong đáng kể khi không được quản lý đúng cách.
Bệnh nhân thường gặp độc tính trên da khi sử dụng docetaxel. Cụ thể, ban đỏ ở đầu, đặc trưng bởi cảm giác ngứa ran ở lòng bàn tay và lòng bàn chân, sau đó là phù nề và đau, và rối loạn cảm giác ban đỏ, nơi các mảng đơn độc cố định phát triển trên vùng da gần vị trí tiêm truyền, là những trường hợp thường thấy nhất. Bệnh thần kinh ngoại biên, cả cảm giác và vận động, được cho là tác dụng phụ lâu dài phổ biến nhất của docetaxel. Bệnh lý thần kinh này, cùng với tình trạng mệt mỏi và giảm bạch cầu trung tính, thường là yếu tố giới hạn liều lượng khiến bệnh nhân phải trì hoãn việc điều trị thêm. Và cuối cùng, đau cơ và đau khớp là những tác dụng phụ được biết đến của docetaxel và các thuốc khác thuộc họ taxane; có những trường hợp được báo cáo về bệnh viêm cơ liên quan đến docetaxel, mặc dù điều này rất hiếm.
Docetaxel được biết là có tác dụng kháng thuốc ở nhiều loại khối u rắn. Thông qua việc thay đổi mạch máu làm suy yếu sự phân phối thuốc, bơm dòng ra làm giảm nồng độ thuốc nội bào, thay đổi cấu trúc hoặc chức năng của vi ống để tránh sự ổn định của thuốc hoặc điều chỉnh tăng cường các con đường chống apoptotic, các khối u cuối cùng thích nghi để tồn tại trong môi trường từng gây chết người được tạo ra bởi docetaxel. Những sự thích ứng này là một yếu tố hạn chế điều trị khác ảnh hưởng đến việc sử dụng hóa trị liệu lâu dài.

Độc tính ở người

Độc tính trên phổi phụ thuộc vào liều có mối tương quan với việc sử dụng docetaxel. Viêm phổi kẽ hai bên cấp tính đã được chứng minh là xảy ra trong, ngay sau đó và thậm chí rất lâu sau lần dùng thuốc đầu tiên. Các triệu chứng bao gồm khó thở khi gắng sức, ho khan, sốt và khó chịu. Cơ chế hoạt động gây ra tình trạng nhiễm độc phổi này chưa được hiểu rõ nhưng người ta tin rằng đó là một phản ứng qua trung gian miễn dịch đối với thuốc. Khi điều trị chứng độc này, chăm sóc hỗ trợ thường là đủ để đưa bệnh nhân trở lại chức năng phổi ban đầu. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân có dấu hiệu lâm sàng về tình trạng giảm độ bão hòa oxy hoặc có thể bị suy hô hấp, một thử nghiệm thực nghiệm về glucocorticoid đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc làm giảm viêm phổi.

LD 50 đường uống ở chuột là > 2000 mg/kg. Các biến chứng có thể dự kiến khi dùng quá liều bao gồm: ức chế tủy xương, nhiễm độc thần kinh ngoại biên và viêm niêm mạc. Trong hai báo cáo về quá liều, một bệnh nhân được truyền 150 mg/m2 và người kia nhận được 200 mg/m2 truyền trong 1 giờ. Cả hai bệnh nhân đều bị giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng, suy nhược nhẹ, phản ứng ở da và dị cảm nhẹ và hồi phục mà không xảy ra sự cố gì.

Tương tác với thuốc khác

Cisplatin: Tăng nguy cơ mắc bệnh thần kinh muộn
Cyclosporine, quinupristin, terfenadine, itraconazol, ketoconazol, dalfopristin, erythromycin, troleandomycin: Tăng nguy cơ ngộ độc docetaxel bao gồm một số hoặc tất cả các triệu chứng sau: thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, sốt, tiêu chảy
Doxorubicin hydrochloride: Vàng da ứ mật và viêm đại tràng màng giả
Doxorubicin hydrochloride liposome: Tăng phơi nhiễm doxorubicin
Thalidomide: Tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch

Liều dùng

Liều dùng cho một số chỉ định đã được phê duyệt như sau; đây là những hướng dẫn chung và quy trình thể chế để xác minh liều lượng, tiền dùng thuốc và điều chỉnh liều liên quan đến độc tính.

Ung thư vú 75 mg.m^2 tiêm tĩnh mạch một liều duy nhất vào ngày 1 của chu kỳ 21 ngày; thực hiện sáu chu kỳ như một phần của phác đồ hóa trị liệu đa thuốc.
- Đối với đơn trị liệu bệnh tiến triển cục bộ hoặc di căn: 60 đến 100 mg/m^2 vào ngày đầu tiên của chu kỳ 21 ngày.
- Đối với bệnh di căn trong liệu pháp phối hợp với capecitabine: 75 mg.m^2 tiêm tĩnh mạch cho một liều duy nhất vào ngày 1 của chu kỳ 21 ngày (đối với bệnh kháng anthracycline.)
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (bệnh di căn cục bộ hoặc tiến triển) 75 mg.m^2 tiêm tĩnh mạch cho một liều duy nhất vào ngày 1 của chu kỳ 21 ngày; sử dụng với cisplatin ở những bệnh nhân chưa từng điều trị hoặc dùng đơn trị liệu cho bệnh kháng bạch kim.
Ung thư tuyến tiền liệt 75 mg.m^2 tiêm tĩnh mạch một liều duy nhất vào ngày 1 của chu kỳ 21 ngày; từ bỏ tối đa mười chu kỳ với 5 mg prednisone uống hai lần mỗi ngày.
- Liều lượng ngoài nhãn đối với bệnh kháng thiến di căn: 75 mg.m^2 tiêm tĩnh mạch cho một liều duy nhất vào ngày 1 của chu kỳ 21 ngày; đưa ra sáu chu kỳ.
Ung thư dạ dày tiến triển 75 mg.m^2 tiêm tĩnh mạch cho một liều duy nhất vào ngày 1 của chu kỳ 21 ngày như một phần của chế độ điều trị nhiều loại thuốc.
Ung thư đầu/cổ tế bào vảy tiến triển cục bộ 75 mg/m^2 tiêm tĩnh mạch cho một liều duy nhất vào ngày 1 của chu kỳ 21 ngày; thực hiện 3 hoặc 4 chu kỳ như một phần của phác đồ hóa trị liệu đa thuốc.

Điều chỉnh liều thận chưa được xác định. Điều chỉnh liều ở gan bao gồm tránh sử dụng docetaxel khi bilirubin vượt quá giới hạn bình thường trên. Cũng nên tránh sử dụng docetaxel nếu AST và/hoặc ALT lớn hơn 1,5 lần giới hạn trên bình thường và phosphatase kiềm vượt quá 2,5 lần giới hạn trên bình thường.

Chống chỉ định

Điều trị bằng taxan chống chỉ định tương đối ở những bệnh nhân mắc bệnh phổi từ trước, chẳng hạn như COPD. Một biến chứng thường gặp khi điều trị bằng taxane là nhiễm độc phổi. Các biến chứng về phổi có thể đe dọa tính mạng, đặc biệt ở những bệnh nhân dễ mắc bệnh có chức năng phổi bị tổn thương, vì lý do này, việc tránh dùng là cần thiết nếu có thể. Ngoài ra, trước khi điều trị, bệnh nhân được kiểm tra chức năng thận, gan và tủy xương để xác định khả năng dung nạp thuốc và kiểm soát được các tác dụng phụ của điều trị.

Lưu ý khi sử dụng

Sau khi truyền docetaxel, bệnh nhân được theo dõi các phản ứng do truyền, độc tính trên da, sốt, các dấu hiệu nhiễm trùng khác và các dấu hiệu viêm phổi. Ngoài ra, tiêu chảy nặng hoặc đau bụng mới khởi phát cần được đánh giá thêm và tư vấn phẫu thuật vì những bệnh nhân này có nguy cơ thủng ruột cao hơn. Bệnh nhân cũng nên theo dõi các dấu hiệu tích tụ chất lỏng tăng lên, chẳng hạn như sưng ở ngón tay, mắt cá chân và vùng giữa bụng. Tăng tính thấm của mao mạch được cho là gây ra hiện tượng giữ nước. sưng có thể là dấu hiệu cho thấy việc sử dụng dexamethasone hoặc thuốc lợi tiểu để hạn chế sự tiến triển đến các tình trạng ứ nước nghiêm trọng hơn, chẳng hạn như tràn dịch màng phổi hoặc màng ngoài tim.

Khi tiêm tĩnh mạch, lịch trình dùng thuốc của docetaxel có thể thay đổi đáng kể. Việc sử dụng có thể là liều duy nhất một lần hoặc liều thông thường với mức tăng dần thay đổi từ một lần mỗi tuần đến 5 tuần một lần. Phác đồ dùng thuốc phụ thuộc vào loại ung thư và mức độ tích cực điều trị. Việc sử dụng hàng tuần thường chủ yếu được giới hạn ở việc giảm nhẹ bệnh nhân mắc bệnh di căn. Cơ chế sử dụng docetaxel đóng vai trò giảm thiểu độc tính tiềm tàng. Việc sử dụng thuốc bằng cách nạp thuốc vào liposome hoặc mixen giúp tăng cường sự hấp thu có chọn lọc của các tế bào ung thư biểu hiện các dấu hiệu tế bào cụ thể, tối ưu hóa nồng độ nội bào.