Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Disulfiram

Tên danh pháp theo IUPAC

Diethylcarbamothioylsulfanyl N , N -diethylcarbamodithioate

Nhóm thuốc

Thuốc ức chế aldehyde dehydrogenase, diệt ghẻ, cai rượu

Mã ATC

N07BB01

N: Thuốc tác dụng lên hệ thống thần kinh

N07: Thuốc tác dụng lên hệ thần kinh khác

N07B: Thuốc dùng cho người bị rối loạn nghiện

N07BB: Thuốc dùng cho mục địch cai nghiện rượu

N07BB01: Disulfiram

Mã UNII

TR3MLJ1UAI

Mã CAS

97-77-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C10H20N2S4 hay ((C2H5)2NCS)2S2

Phân tử lượng

296,5 gam/ mol

Cấu trúc phân tử

Disulfiram là một disulfua hữu cơ là kết quả của quá trình đime hóa oxy hóa chính thức của axit N, N-diethyldithiocarbamic.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt tôpô: 121 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 16

Phần trăm các nguyên tử: C 40.51%, H 6.80%, N 9.45%, S 43.25%

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 243 ° F ở 17 mm Hg

Điểm nóng chảy (° C): 71,5 ° C

Độ hòa tan: dưới 0,1 mg / mL ở 70 ° F

Áp suất hơi: 8,7X10-4 mm Hg ở 25 ° C

LogP: 3,88

Hằng số định luật Henry: 8,3X10-5 atm cu m / mol ở 25 ° C

Chu kì bán hủy: 60–120 giờ

Cảm quan

Disulfiram xuất hiện dưới dạng bột màu trắng gần như không mùi hoặc gần như không mùi hoặc gần như trắng đến tan.

Mùi vị khó chịu với dư vị kim loại hoặc tỏi.

Dạng bào chế

Disulfiram được bào chế dưới dạng viên nén uống với các hàm lượng: 200 mg, 250 mg, 500 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Disulfiram

Viên nén Disulfiram cần được bảo quản trong lọ kín khí, đặt ở nơi khô ráo và tránh ánh sáng. Nhiệt độ thích hợp để bảo quản Disulfiram là ở 15 – 30 oC.

Nguồn gốc

Ban đầu, Disulfiram được gọi với tên là tetraethylthiuram disulfide và được báo cáo nhắc đến lần đầu tiên vào năm 1881.

Đến khoảng năm 1900, Disulfiram được đưa vào sử dụng trong quy trình công nghiệp lưu hóa cao su và được sử dụng rộng rãi hơn.

Năm 1937, một bác sĩ nhà máy cao su ở Mỹ đã xuất bản một bài báo nhằm lưu ý các công nhân tiếp xúc với Disulfiram sẽ có phản ứng tiêu cực với rượu. Và có thể sử dụng Disulfiram như một loại thuốc điều trị rối loạn sử dụng rượu.

Vào đầu những năm 1940, Disulfiram đã được thử nghiệm như một phương pháp điều trị bệnh ghẻ (bệnh nhiễm trùng da do ký sinh trùng gây ra), cũng như điều trị giun đường ruột.

Năm 1948, các thử nghiệm lâm sàng nhỏ với Oluf Martensen-Larsen – một bác sĩ từng làm việc với những người nghiện rượu, về việc sử dụng thuốc cho liệu pháp dựa trên phản ứng kích thích để điều trị chứng rối loạn sử dụng rượu.

Đến năm 1950, trong một nghiên cứu dựa trên nghiên cứu của các nhà hóa học tại Medicinal Co. Etanol bị oxy hóa thành axetandehit bởi rượu dehydrogenase và axetanđehit được oxy hóa thành axit axetic bởi aldehyde dehydrogenase (ALDH), và Disulfiram hoạt động bằng cách ức chế ALDH, dẫn đến sự tích tụ acetaldehyde, gây ra không ít những tác động tiêu cực trong cơ thể.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Nghiện rượu

Disulfiram tạo ra sự nhạy cảm với rượu dẫn đến phản ứng rất khó chịu khi bệnh nhân đang điều trị uống ngay cả một lượng nhỏ rượu.

Disulfiram ngăn chặn quá trình oxy hóa rượu ở giai đoạn acetaldehyde trong quá trình chuyển hóa rượu sau khi uống disulfiram, nồng độ acetaldehyde trong máu có thể cao hơn từ 5 đến 10 lần so với nồng độ được tìm thấy trong quá trình chuyển hóa cùng một lượng rượu, do đó mà tạo ra các triệu chứng rất khó chịu.

Disulfiram ngăn chặn quá trình oxy hóa rượu thông qua sự bất hoạt không thể đảo ngược của aldehyde dehydrogenase (là một enzym cần thiết để oxy hóa acetaldehyde -là một chất chuyển hóa của rượu) hoạt động trong bước thứ hai của quá trình sử dụng ethanol.

Sự tích tụ acetaldehyde trong máu tạo ra một phức hợp các triệu chứng rất khó chịu được gọi là phản ứng disulfiram-alcohol. Phản ứng này, tỷ lệ với liều lượng của cả disulfiram và rượu. Do đó, Disulfiram không phải là một loại thuốc chống thèm thuốc và không điều chỉnh cơ chế sinh học thần kinh gây nghiện. Nghĩa là khi những người dùng disulfiram đã sử dụng rượu, họ sẽ gặp phải các triệu chứng khó chịu được gọi là “phản ứng aldehyde” , từ đó sẽ dần dần bỏ rượu.

Một chất chuyển hóa của disulfiram, diethyldithiocarbamat, ức chế dopamin – hydroxylase thông qua chelat hóa với đồng, nên ức chế tổng hợp noradrenalin từ dopamin, và vì thế gây hạ huyết áp đặc trưng của phản ứng disulfiram – alcohol .

Các triệu chứng khó chịu disulfiram – alcohol gồm có: Mặt đỏ, mạch đập mạnh, tim đập nhanh, chóng mặt, khát, khó thở, buồn nôn, nôn, lo âu, đau đầu kiểu giật, vã mồ hôi, đánh trống ngực, đau ngực, tăng thông khí, hạ huyết áp, ngất, yếu cơ, nhìn mờ và lú lẫn.

Các triệu chứng này có thể xuất hiện ngay sau khi uống rượu và có thể kéo dài đến 10 phút trong trường hợp nhẹ hoặc 30 phút trong trường hợp trung bình hoặc vài giờ nếu trong trường hợp quá nặng.

Ngoài ra, disulfiram liên kết cạnh tranh và ức chế thụ thể benzodiazepine ngoại vi, có thể cho thấy một số giá trị trong điều trị các triệu chứng cai rượu, tuy nhiên hoạt động này chưa được nghiên cứu rộng rãi.

Disulfiram được dùng làm thuốc ngăn cản uống rượu giúp chống nghiện rượu. Về mặt bản chất, thuốc không chữa nghiện rượu, và liệu pháp disulfiram chỉ giới hạn cho những người bệnh chọn lọc có ý chí cao kết hợp với liệu pháp tâm thần hỗ trợ. Disulfiram chỉ đem lại sự trợ lực nhờ đó củng cố ý muốn thôi uống rượu của người sử dụng.

Sự phụ thuộc vào cocaine

Disulfiram cũng ức chế dopamine beta-hydroxylase (DBH), một loại enzyme chuyển đổi dopamine thành noradrenaline, gây ra sự tích tụ dopamine.

Dopamine tăng lên điều chỉnh sự thâm hụt cơ bản ở những bệnh nhân nghiện cocaine. Các nghiên cứu gần đây cho thấy giảm tần suất và số lượng sử dụng cocaine ở những bệnh nhân được điều trị bằng disulfiram.

Disulfiram dường như không ảnh hưởng đến tốc độ đào thải rượu ra khỏi cơ thể. Dùng disulfiram kéo dài không tạo ra dung nạp. Bệnh nhân càng điều trị lâu, sẽ càng trở nên nhạy cảm hơn với rượu.

Ứng dụng trong y học của Disulfiram

Disulfiram là một trong ba loại thuốc được FDA chấp thuận để điều trị nghiện rượu. Đây là lựa chọn hàng đầu (acamprosate và naltrexone là phương pháp điều trị đầu tay) ở những bệnh nhân có đủ sự giám sát của bác sĩ.

Disulfiram an toàn và hiệu quả trong điều trị ngắn hạn và dài hạn có giám sát đối với những người phụ thuộc vào rượu nhưng có động cơ ngừng sử dụng rượu. Các nghiên cứu hiện tại để điều trị bệnh nhân nghiện rượu kèm theo rối loạn căng thẳng sau chấn thương, nghiện rượu và cocaine, và chỉ phụ thuộc cocaine đang được tiến hành.

Các nghiên cứu gần đây về disulfiram như một chất ức chế proteasome và tác nhân khử methyl DNA cho thấy hứa hẹn về các công dụng điều trị tiềm năng mới đối với bệnh ác tính và nhiễm nấm.

Disulfiram có thể có vai trò chính hoặc bổ trợ trong điều trị nhiễm nấm kháng thuốc (cụ thể là nấm candida) và bệnh ác tính bằng cách ức chế protein vận chuyển thuốc ABC chịu trách nhiệm kháng thuốc. Ngoài ra, bằng chứng cho thấy các chất chuyển hóa của disulfiram gây ra p53, làm trung gian cho quá trình chết rụng và chết tế bào.

Các nghiên cứu về vai trò của disulfiram như một chất chống ung thư đang được tiến hành.

Dược động học

Hấp thu

Disulfiram có khả năng hấp thu nhanh sau khi uống, nhưng có thể phải cần đến 3 – 12 giờ thì mới có tác dụng.

Các phản ứng tiêu cực với rượu sẽ còn kéo dài 1 – 2 tuần sau khi ngừng uống disulfiram.

Trong thời gian điều trị duy trì, 1 liều với hàm lượng 500mg disulfiram, đo được nồng độ trung bình trong máu khoảng 2,4 microgam/ml trong vòng 4 giờ

Phân bố

Disulfiram được phân bố chủ yếu ở thận, tụy, gan, ruột và các tổ chức chất béo.

Chuyển hóa

Disulfiram chuyển hóa ở gan thành các chất chuyển hóa có hoạt tính như diethyldithiocarbamate, diethylamin và carbondisulfd.

Thải trừ

Disulfiram được thải qua chủ yếu nước tiểu dưới dạng sulfat tự do và este hóa. Khoảng 5 – 20% liều uống Disulfiram không được hấp thu và được đào thải qua phân dưới dạng không đổi.

Một phần nhỏ Disulfiram có thể được thải trừ qua phổi theo hơi thở ra ngoài dưới dạng carbon disulfide.

Độc tính của Disulfiram ở người

Disulfiram dùng điều trị đơn độc có độc tính khá thấp. Hầu hết bệnh nhân chỉ xuất hiện các triệu chứng trong vòng 12 giờ đầu sau khi sử dụng.

Tuy nhiên, đã có những báo cáo về các trường hợp tình trạng xấu đi sau khi dùng quá liều Disulfiram trong nhiều ngày, với sự phục hồi chậm và để lại di chứng lâu dài.

Các triệu chứng quá liều thường gặp:

Buồn nôn, nôn, buồn ngủ, ảo giác, mê sảng, đau bụng tiêu chảy, hôn mê.

Nhịp tim nhanh, thở nhanh, hạ huyết áp, tăng thân nhiệt giảm trương lực cơ (đặc biệt ở trẻ em) và có thể giảm phản xạ gân xương.

Tăng đường huyết, nhiễm ceton, tăng bạch cầu và nhiễm methemoglobin huyết đã được ghi nhận.

Trường hợp nặng dẫn đến trụy tim mạch, hôn mê và có thể co giật.

Lưu ý và thận trọng khi dùng Disulfiram

Lưu ý và thận trọng chung

Phản ứng disulfiram – alcohol đã được báo cáo là có thể xảy ra ngay cả khi dùng disulfiram với một lượng ít rượu. Do đó, người dùng disulfiram không được uống rượu trong suốt thời gian điều trị và chỉ được phép sử dụng rượu tối đa sau 14 ngày kể từ khi ngừng thuốc.

Không được dùng Disulfiram như một liệu pháp để điều trị nhiễm độc rượu cấp tính ở người bệnh.

Không dùng Disulfiram cho người bệnh đái tháo đường, suy giáp, người hay lên cơn động kinh, tổn thương não, suy thận, viêm thận mạn hoặc cấp tính, bệnh hô hấp, xơ gan hoặc suy gan, điện não đồ không bình thường, hoặc nghiện nhiều loại thuốc.

Điều trị bằng Disulfiram có thể gây ra các tổn thương lên gan và rối loạn tạo máu.

Các trường hợp tử vong cũng đã được ghi nhận. Nên theo dõi chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị bằng Disulfiram và định kỳ kiểm tra chức năng gan 10 – 14 ngày một lần; thận trọng khi dùng Disulfiram ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan.

Tuân theo hướng dẫn và chỉ định sử dụng của bác sĩ, không nên tự ý sử dụng Disulfiram.

Lưu ý dùng Disulfiram cho phụ nữ đang mang thai

Chưa xác định được tính an toàn cũng như là nguy cơ của việc sử dụng Disulfiram cho phụ nữ đang mang thai.

Disulfiram không được khuyến cáo sử dụng điều trị cho phụ nữ đang mang thai trong ba tháng đầu của thai kỳ. Nếu bắt buộc phải sử dụng disulfiram trong thời kỳ mang thai, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ để có hướng xử lý thích hợp.

Lưu ý dùng Disulfiram cho phụ nữ đang cho con bú

Chưa xác định được tính an toàn cũng như nguy cơ có hại cho cả mẹ và bé của việc sử dụng disulfiram trong thời kỳ cho con bú. Nếu bắt buộc phải điều trị bằng Disulfiram, thì nên cân nhắc ngừng cho bú hoặc ngừng uống thuốc khi vẫn phải cho con bú.

Lưu ý khi dùng Disulfiram cho người lái xe hoặc vận hành máy móc

Disulfiram đã được báo cáo là có thể gây ra các tác dụng phụ như buồn ngủ hoặc mệt mỏi. Các tác dụng phụ này có thể gây ảnh hưởng đến khả năng lái xe và khả năng vận hành máy móc. Nên nói rõ công việc với bác sĩ kê thuốc để được tư vấn sắp xếp công việc và thời gian dùng thuốc sao cho hợp lý.

Tương tác với thuốc khác

Disulfiram được chống chỉ định dùng chung với rượu hoặc các chế phẩm có chứa cồn (siro ho, cồn thuốc, thuốc giảm đau hay thuốc bổ) vì làm tăng nhạy cảm với rượu, dẫn đến các phản ứng disulfiram-alcohol.

Disulfiram ảnh hưởng đến chuyển hóa ở gan khi dùng chung với các thuốc an thần như barbiturat, benzodiazepin (chlordiazepoxide và diazepam). Ngoài ra, dùng Disulfiram kèm với các thuốc chống đông máu coumarin (warfarin), theophylline, paraldehyde, phenytoin có thể làm tăng nồng độ trong máu và độc tính của những loại thuốc này.

Dùng các thuốc isoniazid trong khi điều trị với disulfiram có thể làm thay đổi về hành vi, mất phối hợp, và đi không vững.Chống chỉ định dùng Disulfiram với metronidazol vì dùng đồng thời gây loạn thần cấp tính và lú lẫn.

Chống chỉ định phối hợp Amprenavir (uống) với Disulfiram.

Amitriptylin, chlorpromazine dùng chung với Disulfiram làm tăng cường độ của phản ứng disulfiram – alcohol.

Disulfiram dùng cùng rifampicin gây ức chế quá trình oxy hóa và bài tiết của rifampicin qua thận.

Tương tác với thực phẩm

Một số loại thực phẩm (như nước sốt, giấm hay rượu ngọt), các chế phẩm chứa cồn (như siro ho, cồn thuốc, thuốc dùng ngoài, thuốc xoa), thuốc bổ, nước hoa,… có thể gây ra phản ứng disulfiram – alcohol.

Một vài nghiên cứu của Disulfiram trong Y học

Vai trò dược di truyền của chất vận chuyển dopamine (SLC6A3) thay đổi trong đáp ứng với điều trị bằng disulfiram cho chứng nghiện cocaine

Cơ sở và mục tiêu

Disulfiram có lợi trong điều trị nghiện cocaine trong một số nghiên cứu. Bệnh nhân có hai alen lặp lại SLC6A3 (DAT1) rs28363170 có nồng độ chất vận chuyển dopamine (DAT) cao về mặt di truyền có thể được hưởng lợi từ việc tăng mức dopamine do điều trị bằng disulfiram.

Phương pháp

Sau khi điều trị methadone ổn định trong 2 tuần, 70 bệnh nhân phụ thuộc vào cocaine và opioid được phân ngẫu nhiên vào nhóm disulfiram và giả dược trong 12 tuần điều trị. Chúng tôi đã định kiểu gen của biến thể số vùng lặp lại không được dịch mã SLC6A3 (DAT1) 40 bp 3’và đánh giá vai trò của nó trong việc điều chỉnh hiệu quả của disulfiram đối với sự lệ thuộc cocaine.

Kết quả

Trong số nhóm kiểu gen 10,10 lặp lại, số lần đi tiểu dương tính với cocaine giảm từ 78% xuống 48% và từ 80% xuống 75% ở nhóm người mang 9 lần lặp lại trong nhóm disulfiram (P = 0,0001, với kích thước hiệu ứng của 0,09). Không có sự khác biệt nào được quan sát thấy trong nước tiểu dương tính với cocaine ở nhóm giả dược giữa kiểu gen lặp lại 10,10 và bệnh nhân mang gen 9 alen.

Kết luận và ý nghĩa khoa học

Chúng tôi nhận thấy rằng những bệnh nhân có mức DAT cao hơn về mặt di truyền có kết quả điều trị tốt hơn với liệu pháp disulfiram về sự phụ thuộc vào cocaine so với những bệnh nhân có mức DAT thấp hơn. (Am J Addict 2019; 28: 311-317).

Tài liệu tham khảo

1. 1. Drugbank, Disulfiram, truy cập ngày 17 tháng 7 năm 2022.
2. 2. Pubchem, Disulfiram, truy cập ngày 17 tháng 7 năm 2022.
3. 3. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội
4. 4. Stokes, M., & Abdijadid, S. (2017). Disulfiram.
5. 5. Kampangkaew, J. P., Spellicy, C. J., Nielsen, E. M., Harding, M. J., Ye, A., Hamon, S. C., … & Nielsen, D. A. (2019). Pharmacogenetic role of dopamine transporter (SLC6A3) variation on response to disulfiram treatment for cocaine addiction. The American journal on addictions, 28(4), 311-317.