Dipyridamole

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Dipyridamole

Tên danh pháp theo IUPAC

2-[[2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-4,8-di(piperidin-1-yl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-6-yl]-(2-hydroxyethyl)amino]ethanol

Nhóm thuốc

Thuốc kháng tiểu cầu

Mã ATC

B — Máu và các cơ quan tạo máu

B01 — Thuốc chống nhiễm mạch

B01A — Tác nhân chống nhiễm mạch

B01AC — Chất ức chế kết tập tiểu cầu loại trừ heparin

B01AC07 — Dipyridamol

Mã UNII

64ALC7F90C

Mã CAS

58-32-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C24H40N8O4

Phân tử lượng

504.6 g/mol

Cấu trúc phân tử

Dipyridamole là một pyrimidopyrimidine có 2,2′,2”,2”’-(pyrimido[5,4-d]pyrimidine-2,6-diyldinitrilo)tetraethanol được thế bởi các nhóm piperidin-1-yl ở vị trí 4 và 8 tương ứng. Nó là thành viên của nhóm piperidin, pyrimidopyrimidine , hợp chất amin bậc ba và tetrol.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 4

Số liên kết hydro nhận: 12

Số liên kết có thể xoay: 12

Diện tích bề mặt tôpô: 145 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 36

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 163°C

Độ hòa tan trong nước: 10,7 [ug/mL] (Giá trị trung bình của kết quả ở pH 7,4)

LogP: 1.5

Cảm quan

Dipyridamole có dạng bột rắn màu trắng hoặc vàng, có khả năng tan nhẹ trong nước.

Dạng bào chế

Viên nén uống có hàm lượng 25 mg, 50 mg và 75 mg chứa dipyridamol.

Nang giải phóng chậm hàm lượng 200 mg có chứa dipyridamol.

Thuốc tiêm tĩnh mạch hàm lượng 10 mg/2 ml (chỉ dùng trong chẩn đoán).

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Dipyridamole

Bảo quản các dạng bào chế viên nén dipyridamol trong những lọ/bao bì kín khí, tránh tác động của ánh sáng và bảo quản ở nhiệt độ 150C – 300C.

Nguồn gốc

Dipyridamole (được đăng ký nhãn hiệu là Persantine và các loại khác) là thuốc ức chế vận chuyển nucleoside và thuốc ức chế PDE3 có tác dụng ức chế sự hình thành cục máu đông.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Dipyridamole có khả năng ức chế cả adenosine deaminase và phosphodiesterase, ngăn chặn sự thoái biến của cAMP, một chất ức chế chức năng tiểu cầu. Sự gia tăng cAMP này ngăn chặn sự giải phóng axit arachidonic từ phospholipid màng và làm giảm hoạt tính của thromboxane A2. Dipyridamole cũng trực tiếp kích thích giải phóng prostacyclin, chất gây ra hoạt tính adenylate cyclase, do đó làm tăng nồng độ cAMP trong tiểu cầu và tiếp tục ức chế kết tập tiểu cầu.

Dipyridamole, một thuốc giãn mạch vành không chứa nitrat cũng ức chế kết tập tiểu cầu, được kết hợp với các thuốc chống đông máu khác, chẳng hạn như warfarin, để ngăn ngừa huyết khối ở bệnh nhân bị rối loạn van hoặc mạch máu. Dipyridamole cũng được sử dụng trong hình ảnh tưới máu cơ tim, như một chất chống kết tập tiểu cầu và kết hợp với aspirin để dự phòng đột quỵ.

Ứng dụng trong y học của Dipyridamole

Dipyridamole được sử dụng để làm giãn mạch máu ở những người mắc bệnh động mạch ngoại vi và bệnh động mạch vành.

Dipyridamole đã được chứng minh là làm giảm huyết áp phổi mà không làm giảm đáng kể huyết áp hệ thống.

Nó ức chế sự hình thành các cytokine gây viêm ( MCP-1 , MMP-9 ) trong ống nghiệm và dẫn đến giảm hsCRP ở bệnh nhân.

Nó ức chế sự tăng sinh của các tế bào cơ trơn trong cơ thể sống và làm tăng nhẹ độ bền của mảnh ghép chạy thận nhân tạo động mạch tổng hợp.

Nó làm tăng giải phóng chất kích hoạt plasminogen mô từ các tế bào nội mô mạch máu não.

Nó dẫn đến sự gia tăng axit 13-hydroxyoctadecadienoic và giảm axit 12-hydroxyeicosatetraenoic trong ma trận dưới nội mô và giảm khả năng sinh huyết khối của ma trận dưới nội mô.

Tiền xử lý nó làm giảm tổn thương do tái tưới máu ở những người tình nguyện.

Nó đã được chứng minh là làm tăng tưới máu cơ tim và chức năng tâm thất trái ở bệnh nhân mắc bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ.

Nó dẫn đến việc giảm số lượng thụ thể thrombin và PECAM-1 trên tiểu cầu ở bệnh nhân đột quỵ.

Cyclic adenosine monophosphate làm suy giảm kết tập tiểu cầu và cũng gây giãn cơ trơn tiểu động mạch . Điều trị mãn tính không cho thấy huyết áp hệ thống giảm đáng kể.

Nó ức chế sự sao chép của RNA mengovirus .

Nó có thể được sử dụng để kiểm tra căng thẳng cơ tim như một phương pháp thay thế cho các phương pháp gây căng thẳng do tập thể dục như máy chạy bộ.

Đột quỵ

Sự kết hợp giữa dipyridamole và aspirin ( acetylsalicylic acid/dipyridamole ) được FDA chấp thuận để ngăn ngừa đột quỵ thứ phát và có nguy cơ chảy máu tương đương với việc sử dụng aspirin đơn thuần. Sự hấp thu dipyridamole phụ thuộc vào độ pH và việc điều trị đồng thời với thuốc ức chế axit dạ dày (chẳng hạn như thuốc ức chế bơm proton ) sẽ ức chế sự hấp thu của dạng lỏng và dạng viên nén. Các chế phẩm giải phóng biến đổi được đệm và sự hấp thụ không bị ảnh hưởng.

Tuy nhiên, nó không được cấp phép làm đơn trị liệu dự phòng đột quỵ, mặc dù tổng quan Cochrane gợi ý rằng dipyridamole có thể làm giảm nguy cơ biến cố mạch máu tiếp theo ở bệnh nhân xuất hiện sau thiếu máu não .

Liệu pháp ba thuốc aspirin , clopidogrel và dipyridamole đã được nghiên cứu, nhưng sự kết hợp này dẫn đến sự gia tăng các biến cố chảy máu bất lợi.

Giãn mạch xảy ra ở các động mạch khỏe mạnh, trong khi các động mạch bị hẹp vẫn bị thu hẹp. Điều này tạo ra hiện tượng “ăn cắp” trong đó lượng máu cung cấp cho mạch vành sẽ tăng lên cho các mạch khỏe mạnh bị giãn so với các động mạch bị hẹp, sau đó có thể được phát hiện bằng các triệu chứng lâm sàng như đau ngực, điện tâm đồ và siêu âm tim khi nó gây ra thiếu máu cục bộ.

Sự không đồng nhất của dòng chảy (một tiền thân cần thiết của thiếu máu cục bộ) có thể được phát hiện bằng camera gamma và SPECT sử dụng tác nhân tạo ảnh hạt nhân như Thallium -201, Tc99m – Tetrofosmin và Tc99m – Sestamibi . Tuy nhiên, sự khác biệt tương đối về tưới máu không nhất thiết ám chỉ bất kỳ sự giảm cung cấp máu tuyệt đối nào trong mô do động mạch bị hẹp cung cấp.

Sử dụng khác

Dipyridamole cũng có những công dụng không phải là thuốc trong bối cảnh phòng thí nghiệm, chẳng hạn như ức chế sự phát triển của virus tim mạch trong nuôi cấy tế bào .

Dược động học

Hấp thu

Sự hấp thu của viên uống dipyridamole khác nhau giữa các cá nhân và có thể không hoàn thành. Nồng độ đỉnh của thuốc trong máu đạt được trong khoảng từ 45 đến 150 phút (trung bình 75 phút).

Sau khi tiêm tĩnh mạch một liều dipyridamole (0,568 mg / kg truyền trong 4 phút), nồng độ thuốc trong huyết thanh là 4,6 microgram / ml.

Phân bố

Dipyridamole phân bố rộng rãi trong các mô, và có trong sữa mẹ, mặc dù với một lượng nhỏ đi qua nhau thai.

Thuốc liên kết khoảng 91-99% với protein huyết thanh, bao gồm albumin.

Chuyển hóa

Dipyridamole được chuyển hóa ở gan.

Bài tiết

Dipyridamole được bài tiết qua mật, chủ yếu dưới dạng monoglucuronide, và ở mức độ thấp hơn, dưới dạng diglucuronide. Một lượng nhỏ được bài tiết qua nước tiểu.

Tổng tỷ lệ giải phóng mặt bằng trung bình là 2,3-3,5 ml/phút/kg.

Độc tính của Dipyridamole

Hạ huyết áp, nếu xảy ra, có thể chỉ diễn ra trong thời gian ngắn, nhưng có thể sử dụng thuốc vận mạch nếu cần thiết. LD 50 đường uống ở chuột lớn hơn 6.000 mg/kg trong khi ở chó, LD 50 đường miệng là khoảng 400 mg/kg. LD 50 =8,4g/kg (bằng miệng ở chuột).

Tương tác của Dipyridamole với thuốc khác

Do khả năng ức chế kết tập tiểu cầu, cần theo dõi chặt chẽ đối với bệnh nhân dùng cả heparin và dipyridamole để ngăn ngừa chảy máu, mặc dù tỷ lệ chính xác của phản ứng này chưa được xác định.

Với liều hàng ngày là 400 mg, dipyridamole không ảnh hưởng đến thời gian prothrombin và có thể được sử dụng đồng thời với thuốc chống đông đường uống. Dùng đồng thời dipyridamole và warfarin dường như không làm tăng tần suất hoặc mức độ nghiêm trọng của chảy máu so với warfarin đơn thuần. Tuy nhiên, một số bác sĩ lâm sàng khuyên bạn nên duy trì thời gian prothrombin ở giới hạn dưới của phạm vi điều trị khi các loại thuốc này được sử dụng cùng nhau để ngăn ngừa các sự kiện chảy máu.

Điều quan trọng là phải theo dõi chặt chẽ bệnh nhân dùng cả heparin và dipyridamole và xem xét duy trì thời gian prothrombin ở giới hạn dưới của phạm vi điều trị khi dùng dipyridamole và warfarin để ngăn ngừa các biến chứng chảy máu tiềm ẩn.

Lưu ý khi dùng Dipyridamole

Lưu ý và thận trọng chung

Những người bị huyết áp thấp hoặc bệnh động mạch vành nặng (như đau thắt ngực thường xuyên hoặc gần đây hoặc nhồi máu cơ tim), hẹp van dưới động mạch chủ, suy tim, rối loạn đông máu hoặc suy gan nên thận trọng khi sử dụng dipyridamole.

Sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân dùng thuốc chống tiểu cầu hoặc thuốc chống đông máu khác.

Không sử dụng tiêm dipyridamole tiêm tĩnh mạch cho những người có các tình trạng trên hoặc cho những người bị rối loạn nhịp tim, rối loạn dẫn truyền, hen suyễn hoặc tiền sử co thắt phế quản. Có sẵn thuốc tiêm aminophylline (một chất đối kháng thụ thể adenosine) để sử dụng khẩn cấp khi dùng dipyridamole tiêm tĩnh mạch.

Lưu ý cho phụ nữ mang thai

Mức độ an toàn của dipyridamole cho phụ nữ mang thai chưa được xác định. Chỉ sử dụng thuốc này cho phụ nữ mang thai khi thực sự cần thiết.

Lưu ý cho các bà mẹ cho con bú

Vì một lượng nhỏ dipyridamole được phân phối trong sữa mẹ, nên cân nhắc ngừng cho con bú hoặc sử dụng thuốc, chú ý đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Lưu ý khi lái xe hoặc vận hành máy móc

Bệnh nhân có thể gặp các tác dụng không mong muốn như chóng mặt, do đó họ nên tránh các hoạt động nguy hiểm như lái xe hoặc vận hành máy móc.

Một vài nghiên cứu về Dipyridamole trong Y học

Lợi ích điều trị tiềm năng của Dipyridamole ở bệnh nhân COVID-19

*Potential therapeutic benefits of Dipyridamole in COVID-19 patients*

Đặt vấn đề: Đại dịch COVID-19 do vi-rút corona còn được gọi là hội chứng hô hấp cấp tính nặng do vi-rút corona-2 (SARS-CoV-2) gây ra. Nhiễm vi-rút tiếp tục tác động đến toàn cầu mà không có vắc-xin để ngăn ngừa nhiễm trùng hoặc phương pháp điều trị hiệu quả cao để điều trị cho hàng triệu người nhiễm bệnh trên khắp thế giới. Bệnh bắt đầu như một bệnh nhiễm trùng đường hô hấp, tuy nhiên nó cũng có thể liên quan đến tình trạng tăng đông máu, viêm nặng do sản xuất quá nhiều cytokine và căng thẳng oxy hóa tiềm ẩn đáng kể. Bệnh có thể tiến triển thành suy đa cơ quan và cuối cùng là tử vong.

Mục tiêu: Trong bài viết này, chúng tôi tóm tắt tiềm năng của dipyridamole như một liệu pháp bổ trợ cho COVID-19.

Phương pháp: Chúng tôi đã xem xét tài liệu mô tả các hoạt động sinh học của dipyridamole trong các bối cảnh thử nghiệm khác nhau. Dữ liệu được lấy từ PubMed, SciFinder-CAS và Web of Science. Bài tổng quan bao hàm chính xác các nghiên cứu có liên quan bắt đầu từ năm 1977.

Kết quả: Dipyridamole là một loại thuốc kháng tiểu cầu đã được phê duyệt, đã được sử dụng để ngăn ngừa đột quỵ, trong số các chỉ định khác. Bên cạnh hoạt tính chống huyết khối, tài liệu chỉ ra rằng dipyridamole còn thúc đẩy một loạt các hoạt tính sinh học khác bao gồm kháng vi-rút, kháng viêm và chống oxy hóa.

Kết luận: Dipyridamole có thể giúp cải thiện đáng kể kết quả lâm sàng của điều trị COVID-19. Hồ sơ dược động học của thuốc được thiết lập tốt giúp dễ dàng thiết kế một liệu trình điều trị thích hợp. Thuốc nói chung cũng an toàn, giá cả phải chăng và có sẵn trên toàn thế giới. Các thử nghiệm lâm sàng ban đầu đã cho thấy một hứa hẹn đáng kể đối với dipyridamole trong việc điều trị bệnh nhân COVID-19 bị bệnh nặng, tuy nhiên cần có các thử nghiệm ngẫu nhiên và có kiểm soát lớn hơn để xác nhận lời hứa này.

Tài liệu tham khảo

Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 03/04/2023
Drugbank, Dipyridamole , truy cập ngày 03/04/2023.
Pubchem, Dipyridamole, truy cập ngày 03/04/2023.
Aliter, K. F., & Al-Horani, R. A. (2021). Potential therapeutic benefits of dipyridamole in COVID-19 patients. Current pharmaceutical design, 27(6), 866-875.
https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=004bada0-dbf7-4a94-8792-6833d7eeda2b&type=display