Danh pháp

Tên chung quốc tế

Dimenhydrinate

Tên danh pháp theo IUPAC

2-benzhydryloxy-N,N-dimethylethanamine;8-chloro-1,3-dimethyl-7H-purine-2,6-dione

Nhóm thuốc

Thuốc kháng histamin H1

Mã ATC

R – Hệ hô hấp

R06 – Thuốc kháng histamine để sử dụng toàn thân

R06A – Thuốc kháng histamine để sử dụng toàn thân

R06AA – Ête Aminoalkyl

R06AA11 – Dimenhydrinate

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

B

Mã UNII

JB937PER5C

Mã CAS

523-87-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C24H28ClN5O3

Phân tử lượng

470.0 g/mol

Cấu trúc phân tử

Dimenhydrinate là một diarylmethane, có cấu trúc 8-chloro-1,3-dimetyl-7H-purine-2,6-dione 2-(diphenylmetyl)oxy-N,N-dimetylethanamine.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt tôpô: 81.8Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 33

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 103-104°C

Độ tan trong nước: 3000mg / L

Độ pH: 6,8 – 7,3

Hằng số phân ly pKa: 8.87

Chu kì bán hủy: 5 – 8h

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 70-85%

Dạng bào chế

Viên nén: 50 mg.

Viên nang: 75 mg.

Dung dịch uống: 12,5 mg/5 ml, 15 mg/5 ml.

Sirô: 12,5 mg/5 ml, 15 mg/5 ml, 12,5 mg/4 ml.

Dung dịch tiêm: 10 mg/ml, 50 mg/ml.

Đạn đặt trực tràng: 25 mg, 75 mg, 100 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Về mặt ổn định, dimenhydrinate là một hợp chất ổn định trong điều kiện bình thường. Dimenhydrinate có thể được bảo quản ở nhiệt độ phòng, trong một môi trường khô ráo và được đậy kín để ngăn chặn độ ẩm và ánh sáng. Nếu được lưu trữ đúng cách, dimenhydrinate có thể có thời gian bảo quản lâu dài và vẫn giữ nguyên hiệu lực.

Dạng dung dịch của dimenhydrinate tương kỵ với nhiều thuốc: Aminophylin, hydrocortison natri sucinat, hydroxyzin hydroclorid, meglumin adipiodon, glycopyronium bromid, một số phenothiazin và một số barbiturat. Những tương kỵ này phụ thuộc vào nhiều yếu tố (như nồng độ thuốc, dung môi, pH, nhiệt độ).

Các chế phẩm của dimenhydrinat bảo quản ở nhiệt độ dưới 40 °C, tốt hơn là 15 – 30 °C, đựng trong lọ nút kín. Thuốc đạn bảo quản ở nhiệt độ 8 – 15 °C. Tránh làm đông lạnh dung dịch uống và tiêm.

Nguồn gốc

Dimenhydrinat là một loại thuốc được phát minh vào năm 1949 và nhận bằng sáng chế vào năm 1950. Dimenhydrinate được phát hiện và phát triển bởi công ty dược phẩm Merck & Co., Inc. Dimenhydrinate là một chất hỗn hợp được tạo thành bằng cách kết hợp diphenhydramine, một chất chống dị ứng, với một liên kết muối hydrocloride để tạo thành một dạng thuốc có tác dụng chống say tàu xe và buồn nôn.

Ban đầu, nghiên cứu về dimenhydrinate tập trung vào vai trò của nó như một chất kháng histamine trong điều trị mề đay. Khám phá về khả năng điều trị say tàu xe là một tình cờ trong quá trình này. Sau đó, Merck & Co., Inc. đã đưa dimenhydrinate lên thị trường và thuốc này đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị các triệu chứng liên quan đến say tàu xe và buồn nôn. Dimenhydrinate đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận vào ngày 31 tháng 5 năm 1972.

Ngày nay, dimenhydrinate được sản xuất và tiếp thị bởi nhiều công ty dược phẩm khác nhau trên toàn cầu dưới nhiều tên thương hiệu khác nhau.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Dimenhydrinate thuộc thế hệ thứ nhất của các thuốc kháng histamine H1, là một dẫn xuất ethanolamin có tác dụng gây ngủ và kháng muscarin mạnh. Thuốc hoạt động bằng cách cạnh tranh với histamin tại thụ thể H1. Ngoài khả năng kháng histamine, dimenhydrinate còn có tác dụng kháng cholinergic, chống nôn và tác dụng an thần mạnh.

Dimenhydrinate được sử dụng chủ yếu làm thuốc dự phòng (hiệu quả hơn), chống nôn do say tàu xe và chống chóng mặt. Tuy cơ chế chính xác của các tác dụng này chưa được hiểu rõ, nhưng có thể liên quan đến khả năng của dimenhydrinate làm giảm kích thích tiền đình, ảnh hưởng đầu tiên đến ốc tai và, ở liều cao, ảnh hưởng đến các ống bán nguyệt trong tai.

Hiệu quả chống nôn cũng có thể do tác động lên vùng nhận cảm hóa học (chemoreceptive trigger zone). Một số nghiên cứu cho rằng tác dụng chính của dimenhydrinate là ức chế acetylcholin, vì việc kích thích acetylcholin trong hệ thống tiền đình và lưới có thể gây buồn nôn và nôn do say tàu xe.

Tác dụng ức chế trung ương của hệ thần kinh thường giảm sau một vài ngày điều trị và hiệu quả chống nôn có thể giảm sau thời gian sử dụng kéo dài. Mặc dù dimenhydrinate thuộc nhóm kháng histamine, tác dụng chống dị ứng chưa được đánh giá đầy đủ.

Ứng dụng trong y học

Trong lĩnh vực y học, dimenhydrinate, còn được gọi là B-dimethylaminoethyl benzohydrol ether 8-chlorotheophyllinate, được chỉ định để ngăn buồn nôn, nôn và chóng mặt do say tàu xe. Dimenhydrinate là một sự kết hợp của Diphenhydramine và 8-chlorotheophylline ở dạng muối, với 53%-55,5% diphenhydramine khô và 44%-47% 8-chlorotheophylline khô.

Các đặc tính chống nôn của dimenhydrinate chủ yếu được cho là do tác dụng chống histamine H1 của diphenhydramine trên hệ thống tiền đình, trong khi các tác dụng kích thích được cho là do tác động chặn thụ thể adenosine của 8-chlorotheophylline.

Khi sử dụng với liều lượng lớn, dimenhydrinate đã được chứng minh là có thể gây ra trạng thái “say” đặc trưng bao gồm ảo giác, phấn khích, mất phối hợp và mất phương hướng.

Ứng dụng chính của Dimenhydrinate là trong điều trị chứng say tàu xe và say sóng. Cảm giác chóng mặt và buồn nôn thường xảy ra khi hệ thống cân bằng của cơ thể bị ảnh hưởng do chuyển động nhanh hoặc biến đổi không gian. Thuốc Dimenhydrinate hoạt động bằng cách ức chế tác động của histamine lên các receptor H1 trong não, giúp cải thiện triệu chứng chóng mặt và buồn nôn.

Ngoài ra, Dimenhydrinate cũng có ứng dụng trong điều trị chứng nôn mửa do dị ứng hoặc bệnh trạng khác. Thuốc này có khả năng chống nôn và giảm sự kích thích của não, giúp giảm triệu chứng ói mửa và cải thiện sự thoải mái cho người bệnh. Dimenhydrinate cũng thường được sử dụng trong điều trị nôn mửa sau phẫu thuật và điều trị uống thuốc gây buồn ngủ.

Hơn nữa, Dimenhydrinate còn có tác dụng chống dị ứng và giảm triệu chứng dị ứng như ngứa và phát ban. Cơ chế hoạt động của thuốc là ức chế tác động của histamine lên các receptor H1 trên các tế bào trong cơ thể, giảm viêm và ngứa, làm giảm triệu chứng dị ứng và cải thiện sự thoải mái.

Dược động học

Hấp thu

Dimenhydrinate được hấp thu tốt sau khi uống hoặc tiêm. Tác dụng chống nôn thường bắt đầu ngay sau tiêm tĩnh mạch, trong khoảng thời gian từ 15 – 30 phút sau khi uống, 30 – 45 phút sau khi đặt trực tràng và 20 – 30 phút sau khi tiêm bắp. Thời gian tác dụng của thuốc kéo dài từ 3 – 6 giờ sau khi sử dụng.

Phân bố

Tương tự như các thuốc kháng histamine khác, dimenhydrinate có khả năng phân bố rộng rãi vào các cơ quan và mô trong cơ thể, bao gồm qua hàng rào máu não và hàng rào nhau thai. Một lượng nhỏ dimenhydrinate cũng có thể phân bố vào sữa mẹ. Thể tích phân bố của dimenhydrinate là 3-4 L/kg. Khoảng 70-85% dimenhydrinate gắn kết với protein trong huyết tương.

Chuyển hóa

Diphenhydramine có thể chuyển hóa bởi enzyme UGTs thành diphenhydramine N-glucuronide hoặc bị chuyển hóa bởi enzyme CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9 và CYP2C19 thành N-desmethyldiphenhydramine.

N-desmethyldiphenhydramine có thể tiếp tục chuyển hóa một lần nữa bởi cùng các enzyme đó thành N,N-didesmethyldiphenhydramine. Sau đó, qua quá trình khử amin oxy hóa, N,N-didesmethyldiphenhydramine được chuyển hóa thành axit diphenylmethoxyacetic.

Thải trừ

Dimenhydrinate chủ yếu được thải trừ qua nước tiểu. Khoảng 1-3% diphenhydramine được thải trừ dưới dạng không chuyển hóa trong nước tiểu, trong khi khoảng 64% diphenhydramine được thải trừ dưới dạng chất chuyển hóa. Tuy vậy, quá trình loại bỏ dimenhydrinate chưa được nghiên cứu đầy đủ.

Phương pháp sản xuất

Dimenhydrinate có thể được tổng hợp bằng cách kết hợp dimethylaminoethyl benzhydryl ether với 8-chlorotheophylline thông qua quá trình kết tinh trong dung dịch rượu isopropyl. Khi làm lạnh, dimenhydrinate tạo thành tinh thể kết tủa, sau đó được thu thập bằng phương pháp lọc, rửa bằng ethyl acetate lạnh và làm khô.

Độc tính ở người

Dimenhydrinate có thể gây ra một số tác dụng phụ, mặc dù trong liều lượng thông thường và sử dụng ngắn hạn, nó được coi là an toàn và ít gây nguy hiểm. Tuy nhiên, như với bất kỳ loại thuốc nào, đôi khi có thể xảy ra phản ứng cá nhân và tác dụng phụ khác nhau. Dưới đây là một số tác dụng phụ thông thường của dimenhydrinate:

• Buồn ngủ và mệt mỏi: Dimenhydrinate có tác dụng gây buồn ngủ và mệt mỏi. Điều này có thể ảnh hưởng đến khả năng tập trung và sự tỉnh táo. Khi sử dụng dimenhydrinate, cần hết sức cẩn trọng khi tham gia vào hoạt động đòi hỏi sự tập trung và phản ứng nhanh nhạy, chẳng hạn như lái xe hoặc vận hành máy móc nặng.
• Khô miệng: Một tác dụng phụ phổ biến khác của dimenhydrinate là cảm giác khô miệng. Điều này có thể làm cho bạn khó chịu và có thể ảnh hưởng đến sức khỏe răng miệng. Đảm bảo duy trì việc uống nước đủ và có thể sử dụng kẹo cao su không đường để giảm khô miệng.
• Mất cân bằng và chóng mặt: Một số người sử dụng dimenhydrinate có thể trải qua tình trạng mất cân bằng hoặc chóng mặt. Điều này có thể làm bạn cảm thấy không ổn định hoặc mất thăng bằng. Khi sử dụng dimenhydrinate, hãy cẩn thận khi thay đổi vị trí đứng hoặc nằm và tránh vận động quá nhanh để tránh tác dụng phụ này.
• Táo bón: Dimenhydrinate có thể gây ra táo bón ở một số người. Đảm bảo duy trì chế độ ăn uống giàu chất xơ và uống đủ nước để giảm táo bón. Nếu tình trạng táo bón kéo dài hoặc trở nên khó chịu, nên tham khảo ý kiến bác sĩ.
• Tác dụng phụ khác: Một số tác dụng phụ khác của dimenhydrinate có thể bao gồm mất ngủ, buồn nôn, mất cảm giác vị, tiêu chảy và kích ứng da. Nếu bạn gặp bất kỳ tác dụng phụ nào không mong muốn hoặc không thoải mái, hãy tham khảo ý kiến bác sĩ.

Quá liều dimenhydrinate ở trẻ sơ sinh và trẻ em có thể gây ảo giác, co giật hoặc thậm chí tử vong. Người lớn sử dụng quá liều có thể có triệu chứng buồn ngủ, co giật, hôn mê hoặc suy hô hấp.

Tính an toàn

Mặc dù được sử dụng rộng rãi, dimenhydrinate không liên quan đến bất thường xét nghiệm gan hoặc tổn thương gan rõ ràng về mặt lâm sàng. Lý do cho sự an toàn của dimenhydrinate có thể liên quan đến thời gian sử dụng hạn chế của nó.

Chưa có nghiên cứu đầy đủ về việc sử dụng dimenhydrinate ở phụ nữ mang thai. Một số nghiên cứu lâm sàng cho thấy việc sử dụng dimenhydrinate ở một số phụ nữ mang thai không tăng nguy cơ bất thường cho thai trong bất kỳ giai đoạn nào của thai kỳ. Các nghiên cứu trên động vật cũng không tìm thấy tác hại của dimenhydrinate đối với thai. Tuy nhiên, việc sử dụng dimenhydrinate trong thời kỳ mang thai chỉ nên xảy ra khi thực sự cần thiết.

Các thuốc kháng histamine thế hệ 1 có thể ức chế tiết sữa do tác động kháng cholinergic. Một lượng nhỏ dimenhydrinate được phân bố vào sữa mẹ, có nguy cơ gây tác dụng có hại cho trẻ. Do đó, cần xem xét ngừng cho con bú hoặc ngừng sử dụng thuốc.

Tương tác với thuốc khác

Dimenhydrinate có thể tăng tác dụng của các thuốc ức chế thần kinh trung ương như rượu và barbiturat. Khi sử dụng dimenhydrinate đồng thời với các thuốc ức chế thần kinh trung ương, cần cẩn trọng để tránh quá liều.

Do dimenhydrinate cũng có tác dụng kháng cholinergic, nên có thể tăng tác dụng của các thuốc kháng cholinergic.

Khi sử dụng đồng thời với kháng sinh thuộc nhóm aminoglycosid hoặc các thuốc gây độc đối với thính giác khác, dimenhydrinate có thể che lấp các triệu chứng sớm của độc tính đối với thính giác.

Lưu ý khi sử dụng Dimenhydrinate

Cần thông báo trước cho người bệnh để họ thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc, vì dimenhydrinate có tác dụng gây buồn ngủ và làm giảm sự tỉnh táo.

Tránh sử dụng thuốc cùng với rượu hoặc các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác, vì có thể làm tăng tác dụng buồn ngủ.

Do tác dụng kháng cholinergic của thuốc, cần cân nhắc kỹ trước khi sử dụng ở người bị táo bón mạn (nguy cơ liệt ruột), tắc bàng quang, hoặc phì đại tuyến tiền liệt, vì thuốc có thể làm nặng thêm tình trạng bệnh.

Hoạt tính chống nôn của dimenhydrinate có thể gây trở ngại cho chẩn đoán viêm ruột thừa và che đậy các dấu hiệu nhiễm độc khi sử dụng quá liều các thuốc khác.

Thuốc có thể che lấp các triệu chứng độc đối với thính giác, do đó cần thận trọng khi sử dụng cùng với các thuốc đặc biệt có độc tính đối với thính giác và phải theo dõi chặt chẽ khi sử dụng cùng với dimenhydrinate.

Cần thận trọng khi sử dụng thuốc cho người cao tuổi, vì họ dễ bị hạ huyết áp khi đứng dậy, chóng mặt và buồn nôn.

Phải cẩn trọng khi sử dụng cho người bị động kinh, vì thuốc có thể gây co giật.

Lưu ý các chất phụ gia trong viên nén nhai: Tartrazin có thể gây các phản ứng dị ứng, bao gồm cả hen phế quản ở những người mẫn cảm; aspartam được chuyển hóa thành phenylalanin sau khi uống, vì vậy cần lưu ý đối với những người có acid phenylpyruvic niệu và những người phải hạn chế phenylalanin trong cơ thể.

Một vài nghiên cứu của Dimenhydrinate trong Y học

Dimenhydrinat dự phòng buồn nôn và nôn sau phẫu thuật

Bối cảnh: Diphenhydramine và muối theoclate dimenhydrinate của nó là thuốc chống nôn truyền thống vẫn được sử dụng. Tuy nhiên, cho đến nay hiệu quả định lượng của dimenhydrinat trong điều trị dự phòng buồn nôn và nôn sau phẫu thuật (PONV) vẫn chưa được đánh giá một cách có hệ thống.

Phương pháp: Kết quả từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng điều tra hiệu quả của dimenhydrinat so với đối chứng để ngăn ngừa PONV đã được đưa vào phân tích tổng hợp.

Các nghiên cứu được tìm kiếm một cách có hệ thống thông qua MEDLINE, EMBASE, Cochrane-Library, sàng lọc thủ công các danh sách tham khảo của các bài báo đánh giá phù hợp và các số mới nhất của các tạp chí gây mê được bình duyệt tại địa phương, cho đến tháng 6 năm 2001.

Số lượng bệnh nhân hoàn toàn không có PONV trong vòng 6 giờ và trong vòng 48 giờ sau khi phẫu thuật được trích xuất là điểm kết thúc chính. Lợi ích tương đối gộp (RB) và số cần điều trị (NNT) với khoảng tin cậy (CI) 95% tương ứng của chúng được tính toán bằng mô hình hiệu ứng ngẫu nhiên.

Đánh giá hệ thống định lượng này được thực hiện theo các khuyến nghị của tuyên bố QUORUM. Tổng cộng, 18 thử nghiệm với 3045 bệnh nhân đã được đưa vào phân tích: 1658 bệnh nhân dùng giả dược (đối chứng) và 1387 bệnh nhân dùng dimenhydrinat.

Kết quả: RB để hoàn toàn không có PONV là 1,2 (KTC 95%: 1,1-1,4) trong giai đoạn đầu (NNT = 8; KTC 95%: 5-25) và 1,5 (1,3-1,8) trong giai đoạn điều tra tổng thể (NNT = 5; KTC 95%: 3-9).

Kết luận: Dimenhydrinate là thuốc chống nôn truyền thống và rẻ tiền với hiệu quả có thể được coi là phù hợp về mặt lâm sàng. Mặc dù đã được sử dụng trong một thời gian dài nhưng đáp ứng liều lượng, đánh giá chính xác tác dụng phụ, thời điểm dùng thuốc tối ưu và lợi ích của việc dùng liều lặp lại vẫn chưa rõ ràng.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Dimenhydrinate, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. Kranke, P., Morin, A. M., Roewer, N., & Eberhart, L. H. (2002). Dimenhydrinate for prophylaxis of postoperative nausea and vomiting: a meta-analysis of randomized controlled trials. Acta anaesthesiologica Scandinavica, 46(3), 238–244. https://doi.org/10.1034/j.1399-6576.2002.t01-1-460303.x
3. Pubchem, Dimenhydrinate, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội