Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Diltiazem

Tên danh pháp theo IUPAC

[(2S,3S)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] acetate

Nhóm thuốc

Thuốc đối kháng canxi, điều trị đau thắt ngực và chứng tăng huyết áp.

Mã ATC

C —Thuốc cho hệ tim mạch

C08 — Thuốc chặn kênh canxi

C08D — thuốc chống kênh canxi có chọn lọc có tác dụng trực tiếp về tim

C08DB — Dẫn xuất của benzothiazepine

C08DB01 — Diltiazem

Mã UNII

EE92BBP03H

Mã CAS

42399-41-7

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C22H26N2O4S

Phân tử lượng

414.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Diltiazem là một 5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl axetat trong đó cả hai trung tâm lập thể có cấu hình S.

Nó là một cơ sở liên hợp của một diltiazem (1+) và là một đồng phân đối hình của một ent-diltiazem.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt tôpô: 84,4 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 29

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 187-188 oC

Độ hòa tan trong nước: 465 mg/L

LogP: 2.8

Hằng số phân ly: pKa=8.02

Sinh khả dụng: 40%

Thời gian bán hủy: 3-4.5 giờ

Cảm quan

Diltiazem xuất hiện dưới dạng bột tinh thể màu trắng. Hòa tan trong metanol hoặc chloroform, tan được trong nước ở 25oC.

Dạng bào chế

Viên nén diltiazem hydroclorid hàm lượng 60 mg.

Nang diltiazem hydroclorid hàm lượng 60 mg, 90 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg.

Viên nén giải phóng chậm diltiazem hydroclorid hàm lượng 60 mg, 90 mg và 120 mg.

Thuốc tiêm 25 mg; thuốc dùng đường truyền tĩnh mạch hàm lượng 100 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Diltiazem

Thuốc diltiazem cần được bảo quản ở nhiệt độ thích hợp là dưới 30oC, trong các bao bì gói kín, tránh ẩm và tránh ánh sáng.

Diltiazem HCl dạng tiêm đựng trong lọ cần phải bảo quản ở nhiệt độ 2 – 8oC, bảo quản trong tủ lạnh và tránh bị đóng băng. Diltiazem HCl có thể được bảo quản đến một tháng ở nhiệt độ phòng nhưng sau đó nên hủy bỏ.

Diltiazem HCl dạng bột dùng để pha tiêm trong bơm tiêm dùng 1 lần phải bảo quản ở nhiệt độ phòng ở nhiệt độ từ 15 – 30oC. Tránh không làm đóng băng bột.

Tính ổn định quang của diltiazem đã được nghiên cứu trong dung dịch nước ở các giá trị pH khác nhau. Đầu tiên, quá trình thủy phân thuốc thành desacetyldiltiazem trong môi trường kiềm được đánh giá và sau đó quá trình phân hủy quang của thuốc khi tiếp xúc với bức xạ UVA-UVB (mô phỏng năng lượng mặt trời) được theo dõi bằng phương pháp HPLC. Sản phẩm quang chính được phân lập và đặc trưng là diltiazem-S-oxit trên cơ sở NMR và khối phổ. Phương pháp HPLC cũng được áp dụng để phân tích chọn lọc diltiazem trong các công thức thương mại. Các thử nghiệm về khả năng gây đột biến và khả năng gây đột biến quang học của thuốc cũng được thực hiện bằng chủng Salmonella typhimurium TA 102.

Nguồn gốc

Diltiazem , được bán dưới nhãn hiệu Cardizem cùng với các nhãn hiệu khác, là một loại thuốc chẹn kênh canxi được sử dụng để điều trị huyết áp cao , đau thắt ngực và một số rối loạn nhịp tim .

Diltiazem đã được chấp thuận sử dụng trong y tế tại Hoa Kỳ vào năm 1982.

Diltiazem được bán trên thị trường có sẵn ở dạng thuốc biệt dược gốc .

Vào năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 76 tại Hoa Kỳ, với hơn 9 triệu đơn thuốc. Diltiazem cũng có sẵn trên thị trường dạng công thức giải phóng kéo dài.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cơ chế kích thích cơ tim liên quan đến việc kích hoạt dòng canxi chậm đi vào được tạo ra bởi các kênh canxi chậm loại L, là các kênh chọn lọc ion, nhạy cảm với điện áp 3 liên quan đến ngưỡng kích hoạt cao và cấu hình bất hoạt kênh canxi loại L là dòng điện chính chịu trách nhiệm cho giai đoạn cuối của điện thế tạo nhịp tim. Đóng vai trò là nguồn Ca2+ chính để co cơ trơn và cơ tim, việc kích hoạt các kênh canxi loại L cho phép dòng ion canxi đi vào cơ khi khử cực và kích thích kênh. Người ta đề xuất rằng dòng cation này cũng có thể kích hoạt giải phóng thêm các ion canxi từ các vị trí lưu trữ nội bào.

Diltiazem là thuốc chẹn kênh calci chậm liên kết với vị trí ngoại bào của tiểu đơn vị alpha-1C của kênh, được cho là vùng liên kết S5-6 của miền IV và/hoặc phân đoạn S6 của miền III xuyên màng.

Diltiazem có thể tiếp cận vị trí gắn kết này từ phía bên trong hoặc bên ngoài tế bào, nhưng nó đòi hỏi một sự thay đổi về hình dạng do điện áp gây ra trong màng.

Diltiazem ức chế dòng canxi ngoại bào đi qua màng tế bào cơ trơn mạch máu và cơ tim. Ở cơ tim tâm nhĩ và tâm thất của con người bị cô lập, diltiazem ức chế sức căng trên phạm vi điện thế màng liên quan đến hoạt động của kênh canxi nhưng ít ảnh hưởng đến mối quan hệ căng thẳng-điện thế ở các điện thế dương hơn. Hiệu ứng này được cho là qua trung gian bởi khối phụ thuộc vào điện áp của các kênh canxi loại L và ức chế giải phóng ion canxi từ các cửa hàng ER, mà không làm thay đổi quá trình vận chuyển kết hợp natri-canxi hoặc độ nhạy canxi của các sợi cơ.Thông qua việc ức chế dòng canxi đi vào, diltiazem có tác dụng hướng ion trực tiếp và tiết kiệm năng lượng lên cơ tim. Diltiazem làm chậm dẫn truyền nút nhĩ thất, do khả năng cản trở chức năng kênh chậm.

Giảm nồng độ canxi nội bào tương đương với tăng thư giãn cơ trơn dẫn đến giãn mạch máu và do đó, giảm huyết áp. Sự giảm canxi nội bào ức chế quá trình co bóp của tế bào cơ trơn cơ tim, gây giãn mạch vành và động mạch hệ thống, tăng cung cấp oxy cho mô cơ tim, giảm sức cản ngoại biên toàn phần, giảm huyết áp hệ thống và giảm hậu gánh. Thông qua tác động làm giảm nồng độ canxi trong cơ trơn của tim và mạch máu, diltiazem làm giảm quá trình co bóp của tế bào cơ trơn cơ tim và làm giãn mạch vành và động mạch hệ thống, bao gồm cả thượng tâm mạc và dưới nội tâm mạc. Điều này sau đó dẫn đến tăng cung cấp oxy cho mô cơ tim, cải thiện cung lượng tim do tăng thể tích nhát bóp, giảm tổng sức cản ngoại biên, giảm huyết áp và nhịp tim hệ thống, và giảm hậu gánh. Diltiazem làm giảm nhu cầu oxy của cơ tim thông qua việc giảm nhịp tim, huyết áp và khả năng co bóp của tim; điều này dẫn đến hiệu quả điều trị trong việc cải thiện khả năng gắng sức trong đau thắt ngực ổn định mãn tính.

Ứng dụng trong y học của Diltiazem

Diltiazem là thuốc hạ huyết áp và giãn mạch hoạt động bằng cách làm giãn cơ thành mạch và giảm huyết áp. Điều này liên quan đến hiệu quả điều trị lâu dài, vì hạ huyết áp làm giảm nguy cơ các biến cố tim mạch gây tử vong và không gây tử vong, chủ yếu là đột quỵ và nhồi máu cơ tim. Diltiazem ức chế dòng ion canxi ngoại bào đi qua màng tế bào cơ trơn mạch máu và cơ tim trong quá trình khử cực.

Diltiazem được phân loại thành thuốc tăng co cơ âm (giảm lực) và thuốc chronotrope âm (giảm tốc độ). Nó cũng được coi là một loại thuốc kiểm soát nhịp tim vì nó làm giảm nhịp tim. Diltiazem có tác dụng huyết động bằng cách giảm huyết áp, sức cản mạch hệ thống, tích số tỷ lệ áp suất và sức cản mạch vành trong khi tăng lưu lượng máu mạch vành. Diltiazem làm giảm dẫn truyền xoang nhĩ và nhĩ thất trong các mô riêng biệt và có tác dụng giảm co bóp cơ trong các chế phẩm riêng lẻ. Trong nhịp nhanh trên thất, diltiazem kéo dài thời gian kháng của nút nhĩ thất.

Vì mức độ giảm huyết áp có liên quan đến mức độ tăng huyết áp, tác dụng hạ huyết áp của diltiazem rõ rệt nhất ở những người bị tăng huyết áp. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, nhóm song song, liều đáp ứng liên quan đến bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát, huyết áp tâm trương giảm 1,9, 5,4, 6,1 và 8,6 mmHg ở những bệnh nhân dùng diltiazem với liều 120 , 240, 360 và 540 mg tương ứng. Ở những bệnh nhân dùng giả dược, huyết áp tâm trương giảm 2,6 mmHg. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi liên quan đến những bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định mãn tính, các liều diltiazem thay đổi được sử dụng vào ban đêm đều làm tăng khả năng chịu đựng khi gắng sức sau 21 giờ, so với giả dược. Trong nghiên cứu NORDIL trên bệnh nhân tăng huyết áp, hiệu quả điều trị của diltiazem trong việc giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do tim mạch đã được đánh giá. Khi sử dụng tiêu chí đánh giá chính kết hợp là đột quỵ gây tử vong và không gây tử vong, nhồi máu cơ tim và các trường hợp tử vong do tim mạch khác, đột quỵ gây tử vong và không tử vong đã được chứng minh là giảm 25% ở nhóm dùng diltiazem. Mặc dù ý nghĩa lâm sàng của tác dụng này vẫn chưa rõ ràng, nhưng có ý kiến cho rằng diltiazem có thể phát huy vai trò bảo vệ chống đột quỵ não ở bệnh nhân tăng huyết áp.

Dược động học

Hấp thu

Diltiazem được hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa. Nồng độ điều trị tối thiểu của diltiazem trong huyết tương dường như nằm trong khoảng 50 đến 200 ng/mL. Sau khi uống diltiazem dạng bào chế kéo dài 360 mg, thuốc trong huyết tương có thể phát hiện được trong vòng 3 đến 4 giờ và nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong khoảng 11 đến 18 giờ sau khi dùng thuốc.

Phơi nhiễm toàn thân và đỉnh của diltiazem không bị ảnh hưởng bởi lượng thức ăn ăn vào đồng thời. Do quá trình chuyển hóa lần đầu qua gan, sinh khả dụng tuyệt đối sau khi uống là khoảng 40%, với giá trị nằm trong khoảng từ 24 đến 74% do sự khác biệt lớn giữa các cá nhân trong tác dụng chuyển hóa lần đầu. Sinh khả dụng có thể tăng ở bệnh nhân suy gan.

Phân bố

Thể tích phân bố biểu kiến của diltiazem là khoảng 305 L sau một lần tiêm tĩnh mạch ở nam giới tình nguyện khỏe mạnh.

Diltiazem gắn kết khoảng 70-80% với protein huyết tương, theo các nghiên cứu gắn kết in vitro . Khoảng 40% thuốc được cho là liên kết với alpha-1-glycoprotein ở nồng độ có ý nghĩa lâm sàng trong khi khoảng 30% thuốc liên kết với albumin.

Chuyển hóa

Diltiazem được chuyển hóa lần đầu nhiều, điều này giải thích sinh khả dụng tuyệt đối qua đường uống tương đối thấp của nó. Nó trải qua quá trình N-demethyl hóa chủ yếu qua trung gian CYP3A4. CYP2D6 chịu trách nhiệm khử acetyl O và các esterase làm trung gian khử acetyl. Có sự khác biệt lớn giữa các cá nhân về nồng độ chất chuyển hóa trong huyết tương lưu hành ở những người tình nguyện khỏe mạnh.

Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, các chất chuyển hóa tuần hoàn chính trong huyết tương là N-monodesmethyl diltiazem, deacetyl diltiazem và deacetyl N-monodesmethyl diltiazem, tất cả đều có hoạt tính dược lý. Deacetyl diltiazem giữ lại khoảng 25-50% hoạt tính dược lý so với hợp chất gốc. Deacetyl diltiazem có thể được chuyển hóa tiếp thành deacetyl diltiazem N-oxide hoặc deacetyl O-desmethyl diltiazem. N-monodesmethyl diltilazem có thể được chuyển hóa tiếp thành N,O-didesmethyl diltiazem. Deacetyl N-monodesmethyl diltiazem có thể được chuyển hóa tiếp thành deacetyl N,O-didesmethyl diltiazem, chất này có thể được glucuronid hóa hoặc sulfat hóa. Diltiazem có thể bị khử methyl bởi CYP2D6 để tạo thành O-desmethyl diltiazem.

Đào thải

Do được chuyển hóa rộng rãi, chỉ có 2% đến 4% thuốc không đổi có thể được phát hiện trong nước tiểu. Chất chuyển hóa chính trong nước tiểu ở những tình nguyện viên khỏe mạnh là N-monodesmethyl diltiazem, tiếp theo là deacetyl N,O-didesmethyl diltiazem, deacetyl N-monodesmethyl diltiazem và deacetyl diltiazem; tuy nhiên, dường như có sự khác biệt lớn giữa các cá nhân trong quá trình bài tiết DTZ và các chất chuyển hóa của nó qua nước tiểu.

Thời gian bán thải trong huyết tương khoảng 3,0 đến 4,5 giờ sau khi uống liều đơn và nhiều liều. Thời gian bán hủy có thể tăng nhẹ theo liều lượng và mức độ suy gan. Thời gian bán thải biểu kiến của diltiazem dưới dạng viên giải phóng kéo dài sau khi dùng một liều hoặc nhiều liều là từ 6 đến 9 giờ. Thời gian bán thải trong huyết tương là khoảng 3,4 giờ sau khi tiêm một liều duy nhất vào tĩnh mạch. Thời gian bán thải của các chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý dài hơn của diltiazem

Độc tính của Diltiazem

Độc tính lâm sàng và quá liều

LD 50 đường uống nằm trong khoảng từ 415 đến 740 mg/kg ở chuột nhắt và 560 đến 810 mg/kg ở chuột cống. LD 50 qua đường miệng ở chó được coi là vượt quá 50 mg/kg. Liều 360 mg/kg gây chết khỉ. LD 50 tiêm tĩnh mạch là 60 mg/kg ở chuột nhắt và 38 mg/kg ở chuột cống.

Các trường hợp quá liều với liều từ dưới 1 g đến 18 g đã được báo cáo với diltiazem, với một số trường hợp liên quan đến việc uống nhiều loại thuốc dẫn đến tử vong. Quá liều có liên quan đến nhịp tim chậm, hạ huyết áp, khối tim và suy tim có thể biểu hiện như chóng mặt, choáng váng và mệt mỏi. Điều trị thực tế và liều lượng nên phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của tình trạng lâm sàng và phán đoán cũng như kinh nghiệm của bác sĩ điều trị.

Quá liều Diltiazem nên được ứng phó bằng các biện pháp hỗ trợ thích hợp và khử trùng đường tiêu hóa. Nhịp tim chậm và blốc tim có thể được điều trị bằng atropine với liều từ 0,60 đến 1,0 mg. Trong trường hợp nhịp tim chậm, nếu không có phản ứng với phong bế phế vị, nên cân nhắc sử dụng isoproterenol một cách thận trọng. Tạo nhịp tim cũng có thể được sử dụng để điều trị blốc nhĩ thất cấp độ cao cố định. Trong trường hợp suy tim, huyết áp có thể được duy trì bằng cách sử dụng chất lỏng và thuốc vận mạch, cũng như các thuốc tăng co bóp như isoproterenol , dopamin hoặc dobutamine .. Các biện pháp thích hợp khác bao gồm hỗ trợ thông khí, rửa dạ dày, than hoạt tính và/hoặc canxi tiêm tĩnh mạch. Diltiazem dường như không bị loại bỏ bằng thẩm phân phúc mạc hoặc chạy thận nhân tạo.

Độc tính phi lâm sàng

Trong một nghiên cứu kéo dài 24 tháng ở chuột nhận liều uống lên đến 100 mg/kg/ngày, không có bằng chứng về khả năng gây ung thư. Cũng không có phản ứng gây đột biến in vitro hoặc in vivo trong các thử nghiệm tế bào động vật có vú hoặc thử nghiệm vi khuẩn in vitro . Không quan sát thấy bằng chứng về khả năng sinh sản bị suy giảm trong một nghiên cứu được thực hiện trên chuột cống đực và cái dùng liều uống lên đến 100 mg/kg/ngày.

Mang thai và cho con bú

Trong các nghiên cứu về khả năng sinh sản ở động vật, việc sử dụng diltiazem với liều từ 5 đến 20 lần so với liều điều trị được khuyến cáo hàng ngày ở người dẫn đến các trường hợp gây chết phôi và bào thai, bất thường về xương và tăng nguy cơ thai chết lưu. Không có nghiên cứu cập nhật có kiểm soát nào điều tra việc sử dụng diltiazem ở phụ nữ mang thai. Việc sử dụng diltiazem ở phụ nữ mang thai chỉ nên được thực hiện nếu lợi ích tiềm năng lớn hơn nguy cơ đối với thai nhi. Diltiazem được bài tiết vào sữa mẹ, trong đó một báo cáo gợi ý rằng nồng độ trong sữa mẹ có thể xấp xỉ nồng độ trong huyết thanh; do đó, nên đưa ra quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng sử dụng thuốc sau khi cân nhắc cẩn thận về sự cần thiết lâm sàng của liệu pháp diltiazem ở bà mẹ cho con bú.

Sử dụng trên các đối tượng đặc biệt

Vì có thông tin hạn chế về các tác động khác nhau của diltiazem ở bệnh nhân cao tuổi, liệu pháp điều trị ban đầu của diltiazem nên bao gồm mức liều thấp nhất, phản ánh tần suất suy giảm chức năng gan, thận hoặc tim cao hơn và của bệnh đồng thời hoặc các bệnh khác. điều trị bằng thuốc. Hiện tại, không có hướng dẫn cụ thể về liều dùng cho bệnh nhân suy thận hoặc suy gan.

Tương tác của Diltiazem với thuốc khác

Diltiazem là một loại thuốc chống loạn nhịp tim không nên được sử dụng kết hợp với các thuốc chống loạn nhịp khác vì chúng có thể làm tăng tác dụng phụ đối với tim do tác dụng hiệp đồng của chúng. Khi được sử dụng kết hợp với carbamazepine, ciclosporin hoặc atazanavir, nồng độ diltiazem trong máu có thể tăng và kéo dài khoảng PR. Thận trọng được khuyên khi sử dụng các loại thuốc này kết hợp. Cần giảm liều diltiazem khoảng 50%, và cần theo dõi lượng đường trong máu ở bệnh nhân tiểu đường.

Nồng độ của các loại thuốc benzodiazepin như midazolam và triazolam trong máu có thể tăng lên, dẫn đến tăng các tác dụng phụ như tăng buồn ngủ và suy hô hấp. Nồng độ buspirone trong máu cũng có thể tăng lên, và liều có thể cần được điều chỉnh dựa trên đánh giá lâm sàng. Thuốc này có khả năng làm tăng hiệu quả và độc tính của buspirone.

Diltiazem có thể làm tăng nồng độ carbamazepine trong máu, dẫn đến tăng độc tính như chóng mặt, nhìn đôi, buồn nôn, chán ăn, trầm cảm, ảo giác, v.v. Nồng độ carbamazepine có thể tăng 40-70%, và nên tránh kết hợp hai loại thuốc nếu có thể.

Khi kết hợp với cyclosporin, diltiazem có thể làm tăng nồng độ của nó trong máu, dẫn đến tăng độc tính ở thận. Diltiazem có thể ức chế sự trao đổi chất của cyclosporin bằng cách ức chế CYP3A4. Khi được sử dụng kết hợp, cần thận trọng với liều cyclosporin.

Nồng độ digoxin trong máu có thể tăng lên, nhưng ý kiến vẫn chưa được nhất trí. Có khả năng tác dụng phụ gia đối với dẫn truyền tim (kéo dài dẫn truyền ở nút nhĩ thất).

Khi sử dụng cimetidine đồng thời với diltiazem, nồng độ diltiazem trong máu có thể tăng khoảng 58%. Khi sử dụng ranitidine, một số thông số dược động học của diltiazem thay đổi một chút.

Cimetidine và ranitidine làm tăng nồng độ đỉnh của deacetyldiltiazem trong máu lần lượt khoảng 65% và 60%. Khi được sử dụng kết hợp, tác dụng của diltiazem cần được theo dõi cẩn thận và điều chỉnh liều nếu cần thiết.

Khi được sử dụng kết hợp với lovastatin, nồng độ lovastatin trong máu có thể tăng lên. Khi được sử dụng kết hợp với pravastatin, không có sự gia tăng nồng độ pravastatin trong máu. Các dấu hiệu ngộ độc lovastatin, chẳng hạn như tiêu cơ vân và viêm cơ, cần được theo dõi.

Khi được sử dụng kết hợp với quinidine, AUC và thời gian bán hủy của quinidine có thể tăng khoảng 51% và 36%, tương ứng. Các dấu hiệu ngộ độc quinidine cần được theo dõi cẩn thận và điều chỉnh liều quinidine nếu cần thiết.

Rifampin làm giảm nồng độ Diltiazem trong huyết tương do kích thích enzym CYP3A4, đây là enzym có trách nhiệm chuyển hóa Diltiazem. Phối hợp giữa rifampin và Diltiazem có thể làm giảm tác dụng của Diltiazem hoặc gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng. Nên tránh phối hợp nếu có thể và nếu cần thiết, cần điều chỉnh liều của Diltiazem.

Theophylin: Diltiazem có thể làm tăng nồng độ theophylin có trong máu.

Thuốc chẹn alpha: Diltiazem có thể tương tác với các thuốc chẹn alpha như phentolamine, gây ra hiệu ứng cộng hưởng giảm huyết áp. Do đó, cần theo dõi chặt chẽ huyết áp của bệnh nhân khi sử dụng đồng thời hai loại thuốc này.

Thuốc chẹn beta adrenergic: Diltiazem hoặc một thuốc chẹn canxi không thuộc nhóm dihydropyridin khác với các thuốc chẹn beta có thể có tác dụng cộng hưởng làm giảm co bóp cơ tim, tần số tim, và dẫn truyền nhĩ thất. Không nên tiêm tĩnh mạch diltiazem và thuốc chẹn beta cách nhau trong vòng vài giờ.

Thuốc gây mê: Diltiazem có thể tăng ức chế co bóp cơ tim, tính dẫn truyền, tính tự động cũng như làm giãn mạch. Việc sử dụng đồng thời với các thuốc gây mê cần phải điều chỉnh liều của mỗi thuốc và theo dõi chặt chẽ tình trạng bệnh nhân.

Tăng nồng độ propranolol hoặc metoprolol khi phối hợp diltiazem với các thuốc này. Có thể cần phải điều chỉnh liều propranolol khi bắt đầu dùng hoặc ngừng diltiazem.

Lưu ý khi dùng Diltiazem

Lưu ý và thận trọng chung

Theo dõi chặt chẽ bệnh nhân giảm chức năng thất trái, chậm nhịp tim (nguy cơ nặng), hoặc phát hiện block nhĩ thất cấp 1 hoặc khoảng PR kéo dài trên điện tâm đồ (nguy cơ block hoàn toàn nghiêm trọng và hiếm gặp).

Tăng nồng độ diltiazem trong máu có thể được quan sát thấy ở bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân bị suy thận hoặc chức năng gan. Cần tuân thủ cẩn thận các chống chỉ định, thận trọng và theo dõi chặt chẽ, đặc biệt là nhịp tim khi bắt đầu điều trị.

Trong trường hợp gây mê toàn thân, cần thông báo cho bác sĩ gây mê của bệnh nhân rằng họ đang dùng diltiazem. Sự giảm co bóp, dẫn truyền và tính tự động của tim cũng như sự giãn mạch máu do thuốc gây mê có thể tăng lên do thuốc chẹn kênh canxi.

Điều trị bằng diltiazem có thể liên quan đến những thay đổi về tâm trạng, bao gồm cả trầm cảm.

Điều quan trọng là phải nhận ra các triệu chứng sớm, đặc biệt ở những bệnh nhân dễ mắc phải chúng. Trong những trường hợp như vậy, nên xem xét ngừng thuốc.

Diltiazem ức chế nhu động ruột. Do đó, nên thận trọng ở những bệnh nhân có nguy cơ bị tắc ruột.

Cần theo dõi cẩn thận đối với bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường tiềm ẩn hoặc rõ ràng do khả năng tăng đường huyết.

Lưu ý dùng cho người đang mang thai

Có rất ít dữ liệu về việc sử dụng diltiazem ở phụ nữ mang thai. Diltiazem đã được chứng minh là có độc tính sinh sản ở một số loài động vật (chuột cống, chuột nhắt, thỏ). Do đó, diltiazem không được khuyến cáo sử dụng cho phụ nữ mang thai và nên sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả cho những phụ nữ có thể mang thai.

Lưu ý khi dùng cho người đang cho con bú

Diltiazem được bài tiết qua sữa mẹ và tác dụng tiềm ẩn đối với trẻ bú mẹ vẫn chưa được biết. Do đó, nên tránh cho con bú trong khi dùng thuốc này.

Lưu ý khi dùng cho người ái xe và vận hành máy móc

Tác động trên người lái xe và vận hành máy móc: Dựa trên các báo cáo về phản ứng có hại của thuốc như chóng mặt và buồn ngủ (thường xảy ra), khả năng lái xe và vận hành máy móc có thể bị thay đổi. Tuy nhiên, không có nghiên cứu đã được tiến hành.

Một vài nghiên cứu về Diltiazem trong Y học

So sánh khả năng kiểm soát tần số ổn định trong rung nhĩ với tần số thất nhanh: Metoprolol so với Diltiazem

Mục tiêu: Mục tiêu của nghiên cứu này là so sánh kiểm soát tần số bền vững bằng diltiazem tiêm tĩnh mạch (IV) so với metoprolol IV trong điều trị cấp tính rung tâm nhĩ (AF) với tần số thất nhanh (RVR) ở khoa cấp cứu (ED).

Phương pháp: Đánh giá biểu đồ hồi cứu này tại một trung tâm y tế học thuật lớn đã xác định bệnh nhân AF với chẩn đoán RVR đã nhận diltiazem IV hoặc metoprolol IV trong ED. Kết quả chính là kiểm soát nhịp tim bền vững được xác định là nhịp tim (HR) < 100 nhịp mỗi phút mà không cần dùng thuốc IV cấp cứu trong 3 giờ sau khi đạt được mức kiểm soát nhịp tim ban đầu. Các kết quả phụ bao gồm thời gian để kiểm soát tốc độ ban đầu, nhịp tim ở lần kiểm soát ban đầu và 3 giờ, thời gian để uống liều, tỷ lệ nhập viện và kết quả an toàn.

Kết quả: Từ ngày 1 tháng 1 năm 2016 đến ngày 1 tháng 11 năm 2018, 51 bệnh nhân đáp ứng các tiêu chí thu nhận (diltiazem n = 32, metoprolol n = 19). Không tìm thấy sự khác biệt trong kiểm soát tốc độ duy trì (diltiazem 87,5% so với metoprolol 78,9%, p = 0,45). Thời gian để kiểm soát tỷ lệ ngắn hơn đáng kể với diltiazem so với metoprolol (15 phút so với 30 phút, tương ứng, p = 0,04). Cả hạ huyết áp và nhịp tim chậm đều không khác biệt đáng kể giữa các nhóm.

Kết luận: Lựa chọn tác nhân kiểm soát tần số để quản lý AF cấp tính với RVR không ảnh hưởng đáng kể đến thành công kiểm soát tần số bền vững. Kết quả an toàn không khác nhau giữa các nhóm điều trị.

Tài liệu tham khảo

1. Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 16/03/2023
2. Drugbank, Diltiazem, truy cập ngày 16/03/2023.
3. Pubchem, Diltiazem, truy cập ngày 16/03/2023.
4. Hargrove, K. L., Robinson, E. E., Lusk, K. A., Hughes, D. W., Neff, L. A., & Fowler, A. L. (2021). Comparison of sustained rate control in atrial fibrillation with rapid ventricular rate: Metoprolol vs. Diltiazem. The American Journal of Emergency Medicine, 40, 15-19.