Dihydroergotamin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

(6aR,9R,10aR)-N-[(1S,2S,4R,7S)-7-benzyl-2-hydroxy-4-methyl-5,8-dioxo-3-oxa-6,9-diazatricyclo[7.3.0.02,6]dodecan-4-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide

Nhóm thuốc

Chống đau nửa đầu/hủy giao cảm alpha (alpha- adrenolytic)

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N02 – Thuốc giảm đau

N02C – Các thuốc chống đau nửa đầu

N02CA – Các Alkaloid nấm cựa gà

N02CA01 – Dihydroergotamine

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Mã UNII

436O5HM03C

Mã CAS

511-12-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C33H37N5O5

Phân tử lượng

583.7 g/mol

Cấu trúc phân tử

Dihydroergotamine là ergotamine trong đó một liên kết đơn thay thế liên kết đôi giữa các vị trí 9 và 10

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 118Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 43

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 899.5±65.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.5±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.229 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 8.39

Chu kì bán hủy: 1 – 2 giờ và 22 – 32 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 90 – 95%

Dạng bào chế

Viên nén: 1 mg, Tamik 2mg, Tamik 3mg, 5 mg (Dihydroergotamine mesylate)

Viên nang: 2,5 mg, 5 mg

Dung dịch uống: 2 mg/ml

Dung dịch xịt mũi định liều: 4 mg/ml; 0,5 mg/1 lần xịt

Dung dịch tiêm: 1 mg/ml, 2 mg/ml

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản trong lọ nút kín. Tránh ánh sáng và nóng. Tốt nhất bảo quản dưới 25 °C, không để trong tủ lạnh hoặc đông lạnh. Nếu dung dịch chuyển màu không được dùng.

Nguồn gốc

Dihydroergotamine (DHE) là một hợp chất thuộc nhóm ergotamine, được sử dụng để điều trị cơn đau nửa đầu và chống co giật mạch máu não. DHE ban đầu được phát hiện trong nấm cựa gà (Claviceps purpurea), một loại nấm phát triển trên cây lúa mì và lúa mạch.

Năm 1918, nhà hóa học và nhà nghiên cứu thuốc Albert Hofmann đã tách ra hoạt chất chính trong nấm ergot và đặt tên là ergotamine. Sau đó, trong quá trình nghiên cứu các dẫn xuất khác của ergotamine, DHE đã được phát hiện và công bố vào năm 1943 bởi nhà hóa học Albert Wettstein và nhóm nghiên cứu của ông tại Công ty Sandoz (nay là Novartis) ở Thụy Sĩ. Họ đã tìm cách tách riêng DHE từ ergotamine và tìm ra rằng DHE có hiệu quả trong việc giảm đau và co giật mạch máu não.

Từ đó, DHE đã được sử dụng trong nhiều nghiên cứu và ứng dụng lâm sàng trong điều trị cơn đau nửa đầu và các bệnh liên quan đến mạch máu não. Nó hiện được sản xuất dưới dạng các dạng thuốc như tiêm, phun mũi và đặt vào miệng, và được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Dihydroergotamine mesylate là thuốc gì? Dihydroergotamin (DHE) là một dẫn xuất của ergotamin, một alcaloid có nguồn gốc từ nấm cựa gà. Thuốc này đã được hydro hóa và có tác dụng dược lý phức tạp. DHE có ái lực đến cả hai thụ thể alpha-adrenergic và thụ thể serotoninergic, do đó có tác dụng kích thích ở liều điều trị và ức chế ở liều cao.

Trong việc giảm huyết áp thế đứng, dihydroergotamin có tác dụng chọn lọc gây co mạch của các tĩnh mạch và tiểu tĩnh mạch, trong khi không có tác dụng đáng kể đến các động mạch và tiểu động mạch. Điều này làm tăng trương lực tĩnh mạch và phân phối lại tuần hoàn máu, từ đó ngăn chặn tích tụ quá mức của máu trong các tĩnh mạch.

Trong trường hợp bệnh đau nửa đầu, ban đầu, DHE có tác dụng bù lại mức thiếu hụt serotonin trong huyết thanh. Sau đó, qua việc kích thích tác dụng của serotonin, nó chống lại mất trương lực của hệ mạch ngoài sọ, đặc biệt là hệ mạch cảnh đã bị giãn.

Ứng dụng trong y học

Dihydroergotamine (DHE) là một dẫn xuất của ergotamine được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực y học. Với khả năng ảnh hưởng đến hệ thống mạch máu não và chất chống co giật, DHE đã được chứng minh là hiệu quả trong nhiều ứng dụng điều trị.

Một trong những ứng dụng quan trọng nhất của DHE là trong việc điều trị cơn đau nửa đầu. Khi tiêm hoặc sử dụng thông qua các dạng khác như phun mũi, DHE có khả năng giảm triệu chứng đau và tăng cường khả năng chống chịu cơn đau trong cả giai đoạn tấn công và ngăn ngừa. Đặc biệt, DHE đã được sử dụng thành công trong các trường hợp khó điều trị như đau nửa đầu mãn tính.

Ngoài ra, DHE cũng có tác dụng làm giãn các mạch máu ngoại biên, điều này có thể hữu ích trong điều trị chứng thiếu máu cục bộ. Chẳng hạn, DHE đã được sử dụng để điều trị bệnh hiện tượng Raynaud, một tình trạng mạch máu ngoại biên bị co thắt, dẫn đến những cơn đau và khó chịu.

Bên cạnh đó, DHE cũng được sử dụng để ngăn ngừa và điều trị co giật mạch máu não (cerebral vasospasm) sau khi mổ não hoặc trong các trường hợp xuất huyết não. Co giật mạch máu não là một biến chứng nguy hiểm có thể xảy ra sau một cơn xuất huyết não, khi các mạch máu não co thắt gây ra sự gián đoạn trong dòng chảy máu và làm suy yếu chức năng não. DHE có khả năng giãn mạch máu và cải thiện tuần hoàn máu ở các khu vực bị ảnh hưởng, giúp giảm nguy cơ co giật mạch máu não.

Dược động học

Hấp thu

Sự hấp thu của DHE khi dùng qua đường uống rất thấp, khoảng 1%, do thuốc không được hấp thu hoàn toàn từ đường tiêu hóa và bị chuyển hóa mạnh lần đầu qua gan. Sinh khả dụng khi sử dụng qua đường xịt mũi là 43%. Nồng độ thuốc trong huyết tương đạt cao nhất sau khoảng 1-2 giờ khi dùng đường uống, 30 phút sau tiêm bắp, 15-45 phút sau tiêm dưới da, và 45-55 phút sau khi sử dụng qua đường xịt mũi. Tác dụng chống đau nửa đầu xuất hiện sau khoảng 15-30 phút sau tiêm bắp và kéo dài khoảng 3-4 giờ.

Phân bố

Dihydroergotamin liên kết với protein huyết tương khoảng 90-95% và có thể tích phân bố biểu kiến khoảng 14,5 lít/kg.

Chuyển hóa

Thuốc chủ yếu được chuyển hóa qua gan (96-99%). Chất chuyển hóa chính là 8’-b-hydroxydihydroergotamin, có hoạt tính và có nồng độ cao hơn trong huyết tương so với chất mẹ.

Thải trừ

DHE được thải trừ chủ yếu qua mật vào phân dưới dạng các chất chuyển hóa, khoảng 5-10% qua nước tiểu. Tốc độ thải trừ tổng cộng của thuốc là 1,5 lít/phút. Thuốc thải trừ theo hai giai đoạn với nửa đời thải trừ lần lượt là 1-2 giờ và 22-32 giờ.

Độc tính ở người

Hiện chưa có thông báo về quá liều cấp với thuốc này. Tuy nhiên, do nguy cơ gây co mạch, cần tránh tiêm dihydroergotamin vượt quá liều khuyến cáo. Quá liều dihydroergotamine có thể gây ra các dấu hiệu và triệu chứng nhiễm độc nấm cựa gà, bao gồm mất cảm giác, đau nhói, xanh tím và đau đầu chi, mất mạch hoặc mạch yếu, khó thở, tăng và/hoặc giảm huyết áp, lú lẫn, mê sảng, co giật và hôn mê, buồn nôn, nôn có mức độ và đau bụng.

Trong trường hợp quá liều, việc ngừng sử dụng thuốc, áp dụng đắp nóng tại vùng bị tổn thương, sử dụng thuốc giãn mạch (như natri nitroprusiat hoặc phentolamin) và chăm sóc để ngăn ngừa tổn thương mô là cần thiết.

Tính an toàn

Hiện tại chưa có số liệu chứng minh việc gây nghiện hoặc lệ thuộc tâm lý đối với dihydroergotamin. Tuy nhiên, do tính chất mãn tính của đau đầu vận mạch, người bệnh cần được khuyến nghị không sử dụng thuốc vượt quá liều khuyến cáo.

Hiệu quả và độ an toàn của dihydroergotamine ở trẻ em chưa được xác định.

Một lượng nhỏ dihydroergotamin có thể chuyển sang sữa mẹ. Thuốc gây co thắt tử cung và giảm lưu lượng máu cung cấp cho thai nhi, do đó không được khuyến nghị cho phụ nữ mang bầu.

Thuốc cũng có tác dụng ức chế tiết prolactin. Dihydroergotamin được bài tiết qua sữa mẹ và có thể gây ra buồn nôn, tiêu chảy, mạch yếu và huyết áp không ổn định ở trẻ nhỏ, do đó không nên cho con bú khi sử dụng dihydroergotamin.

Tương tác với thuốc khác

Các thuốc ức chế cytochrome P450 (CYP) 3A4 như thuốc ức chế protease và các kháng sinh macrolid có thể làm giảm hoạt tính chuyển hóa của enzym gan. Vì Dihydroergotamin đã có khả năng chuyển hóa kém, việc sử dụng đồng thời với các thuốc này có thể làm tăng nồng độ Dihydroergotamin trong cơ thể, dẫn đến tăng tác dụng co mạch. Do đó, không nên dùng Dihydroergotamin cùng lúc với các thuốc này. Tuy nhiên, Spiramycin và midecamycin không gây tương tác này.

Các thuốc co mạch ngoại vi cũng tương tác với Dihydroergotamin và có thể gây tăng huyết áp quá mức. Do đó, cần hạn chế việc sử dụng Dihydroergotamin đồng thời với các thuốc co mạch hoặc thuốc cường giao cảm.

Thuốc nhóm triptan như Sumatriptan cũng có tương tác dược lực, tác động làm co mạch. Do đó, không nên sử dụng thuốc nhóm triptan cho những bệnh nhân đã sử dụng Dihydroergotamin trong vòng 24 giờ trước đó.

Các alcaloid nấm cựa gà như ergotamin và methysergid có thể làm tăng nguy cơ co mạch ở một số người bệnh. Vì vậy, không nên sử dụng các thuốc này cho những bệnh nhân đã sử dụng Dihydroergotamin trong vòng 24 giờ trước đó.

Thuốc chẹn beta giao cảm cũng có tác động làm co mạch và giảm lưu lượng máu do giảm lưu lượng tim. Nicotin có thể gây co mạch ở một số người bệnh, làm tăng tác động gây thiếu máu cục bộ của alcaloid nấm cựa gà. Do đó, cần đề phòng khi sử dụng Dihydroergotamin đồng thời với các thuốc chẹn beta giao cảm hoặc nicotin.

Lưu ý khi sử dụng Dihydroergotamin

Dihydroergotamin, giống như các alcaloid nấm cựa gà khác, có thể gây co thắt mạch, bao gồm cả đau thắt ngực, nhưng thường ít gặp hơn nhiều. Tác dụng này thường liên quan đến liều dùng và có thể một số người bệnh nhạy cảm với thuốc.

Phản ứng co thắt mạch biểu hiện bằng cách co mạnh động mạch và gây ra các dấu hiệu và triệu chứng của thiếu máu cục bộ mạch ngoại vi, ví dụ như đau cơ, mất cảm giác, lạnh đầu ngón chân, ngón tay, đau thắt ngực hoặc hội chứng bất thường như thiếu máu cục bộ mạc treo ruột. Vì co mạch kéo dài có thể gây tổn thương hoặc chết, nếu có bất kỳ dấu hiệu và triệu chứng của co mạch, cần ngừng sử dụng thuốc ngay lập tức.

Dihydroergotamin chỉ nên được sử dụng để điều trị loại đau nửa đầu do vận mạch và không có tác dụng trong các loại đau đầu khác và cũng không có tính chất giảm đau. Khi sử dụng thuốc, người bệnh cần thông báo ngay cho bác sĩ điều trị nếu có bất kỳ dấu hiệu sau đây: mất cảm giác hoặc đau nhói ở ngón chân, tay; đau cơ cánh tay, cẳng chân; yếu cơ chi dưới; đau ngực; nhịp tim chậm hoặc nhanh thất thường; sưng, ngứa. Không nên sử dụng Dihydroergotamin để điều trị dự phòng đau nửa đầu.

Một vài nghiên cứu của Dihydroergotamin trong Y học

Thuốc điều trị cấp tính chứng đau nửa đầu ở trẻ em và thanh thiếu niên

Drugs for the acute treatment of migraine in children and adolescents

Bối cảnh: Nhiều loại thuốc hiện có để điều trị chứng đau nửa đầu cấp tính ở người lớn, và một số loại hiện đã được phê duyệt để sử dụng cho trẻ em và thanh thiếu niên trong môi trường ngoại trú. Một đánh giá có hệ thống về điều trị cấp tính các thử nghiệm thuốc trị đau nửa đầu ở trẻ em và thanh thiếu niên sẽ giúp các bác sĩ lâm sàng đưa ra các lựa chọn quản lý dựa trên bằng chứng.

Mục tiêu: Để đánh giá hiệu quả của các can thiệp dược lý bằng bất kỳ đường dùng nào so với giả dược đối với chứng đau nửa đầu ở trẻ em và thanh thiếu niên từ 17 tuổi trở xuống. Với mục đích của tổng quan này, trẻ em được xác định là dưới 12 tuổi và thanh thiếu niên từ 12 đến 17 tuổi.

Phương pháp tìm kiếm: Chúng tôi đã tìm kiếm bảy cơ sở dữ liệu thư mục và bốn sổ đăng ký thử nghiệm lâm sàng cũng như tài liệu xám cho các nghiên cứu cho đến tháng 2 năm 2016.

Tiêu chí lựa chọn: Chúng tôi bao gồm các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng trong tương lai ở trẻ em và thanh thiếu niên mắc chứng đau nửa đầu, so sánh các loại thuốc làm giảm triệu chứng cấp tính của chứng đau nửa đầu với giả dược trong môi trường cấp cứu.

Thu thập và phân tích dữ liệu: Hai người đánh giá đã sàng lọc tiêu đề và tóm tắt và xem xét toàn văn các nghiên cứu có khả năng đủ điều kiện. Hai nhà phê bình độc lập đã trích xuất dữ liệu cho các nghiên cứu đáp ứng các tiêu chí thu nhận. Chúng tôi đã tính toán các tỷ lệ rủi ro (RR) và số lượng cần thiết để điều trị nhằm đạt được kết quả có lợi bổ sung (NNTB) đối với dữ liệu phân đôi. Chúng tôi đã tính toán chênh lệch rủi ro (RD) và số lượng cần thiết để điều trị cho một kết quả có hại bổ sung (NNTH) đối với tỷ lệ các tác dụng phụ.

Tỷ lệ bệnh nhân không đau sau hai giờ là thước đo kết quả hiệu quả chính. Chúng tôi đã sử dụng các sự kiện bất lợi để đánh giá sự an toàn và khả năng dung nạp. Các biện pháp kết quả phụ bao gồm giảm đau đầu, sử dụng thuốc cấp cứu, tái phát đau đầu, buồn nôn và nôn. Chúng tôi đã đánh giá bằng chứng bằng cách sử dụng GRADE (Phân loại Đánh giá, Phát triển và Đánh giá Đề xuất) và tạo các bảng ‘Tóm tắt kết quả’.

Kết quả chính: Chúng tôi đã xác định được tổng cộng 27 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) về thuốc giảm triệu chứng đau nửa đầu, trong đó 9158 trẻ em và thanh thiếu niên được đăng ký và 7630 (độ tuổi trung bình từ 8,2 đến 14,7 tuổi) được dùng thuốc.

Hai mươi bốn nghiên cứu tập trung vào các loại thuốc thuộc nhóm triptan, bao gồm almotriptan, eletriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, sumatriptan + naproxen sodium và zolmitriptan. Các loại thuốc khác được nghiên cứu bao gồm paracetamol (acetaminophen), ibuprofen và dihydroergotamine (DHE).

Hơn một nửa số nghiên cứu đánh giá sumatriptan. Tất cả trừ một nghiên cứu báo cáo dữ liệu sự kiện bất lợi. Hầu hết các nghiên cứu đều có nguy cơ sai lệch thấp hoặc không rõ ràng và chất lượng tổng thể của bằng chứng, theo tiêu chí GRADE, là từ thấp đến trung bình, bị hạ cấp chủ yếu do thiếu chính xác và không nhất quán.

Ibuprofen hiệu quả hơn giả dược trong việc giảm đau sau hai giờ trong hai nghiên cứu nhỏ bao gồm 162 trẻ em (RR 1,87, khoảng tin cậy 95% (CI) 1,15 đến 3,04) với bằng chứng chất lượng thấp (do không chính xác).

Paracetamol không tốt hơn giả dược trong một nghiên cứu nhỏ trên 80 trẻ em.

Nhóm thuốc Triptans vượt trội so với giả dược trong việc giảm đau trong 3 nghiên cứu liên quan đến 273 trẻ em (RR 1,67, KTC 95% 1,06 đến 2,62, NNTB 13) (bằng chứng chất lượng trung bình) và 21 nghiên cứu liên quan đến 7026 thanh thiếu niên (RR 1,32, 95 % CI 1,19 đến 1,47, NNTB 6) (bằng chứng chất lượng trung bình). Không có sự khác biệt đáng kể về quy mô ảnh hưởng giữa các nghiên cứu liên quan đến trẻ em so với thanh thiếu niên. Triptans có liên quan đến việc tăng nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ nhỏ (không nghiêm trọng) ở thanh thiếu niên (RD 0,13, KTC 95% 0,08 đến 0,18, NNTH 8), nhưng các nghiên cứu không báo cáo bất kỳ tác dụng phụ nghiêm trọng nào. Nguy cơ tác dụng phụ nhỏ không đáng kể ở trẻ em (RD 0,06, KTC 95% – 0,04 đến 0,17, NNTH 17).

Sumatriptan cộng với natri naproxen vượt trội hơn so với giả dược trong một nghiên cứu liên quan đến 490 thanh thiếu niên (RR 3,25, KTC 95% 1,78 đến 5,94, NNTB 6) (bằng chứng chất lượng trung bình).

Dihydroergotamine đường uống không vượt trội so với giả dược trong một nghiên cứu nhỏ liên quan đến 13 trẻ em.

Kết luận của các tác giả: Bằng chứng chất lượng thấp từ hai thử nghiệm nhỏ cho thấy ibuprofen dường như cải thiện khả năng giảm đau trong điều trị cấp tính cho trẻ em bị chứng đau nửa đầu. Chúng tôi chỉ có thông tin hạn chế về các biến cố bất lợi liên quan đến ibuprofen trong các thử nghiệm được đưa vào tổng quan này. Nhóm triptans cũng có hiệu quả trong việc giúp giảm đau ở trẻ em và thanh thiếu niên nhưng có liên quan đến tỷ lệ tác dụng phụ nhỏ cao hơn. Sumatriptan cộng với naproxen natri cũng có hiệu quả trong điều trị chứng đau nửa đầu ở thanh thiếu niên.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Dihydroergotamin, truy cập ngày 15 tháng 7 năm 2023.
Richer, L., Billinghurst, L., Linsdell, M. A., Russell, K., Vandermeer, B., Crumley, E. T., Durec, T., Klassen, T. P., & Hartling, L. (2016). Drugs for the acute treatment of migraine in children and adolescents. The Cochrane database of systematic reviews, 4(4), CD005220. https://doi.org/10.1002/14651858.CD005220.pub2
Pubchem, Dihydroergotamin, truy cập ngày 15 tháng 7 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội