Digitoxin
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
3-[(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-[(2R,4S,5S,6R)-5-[(2S,4S,5S,6R)-5-[(2S,4S,5S,6R)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2H-furan-5-one
Nhóm thuốc
Glucosid trợ tim. Thuốc chống loạn nhịp.
Mã ATC
C – Hệ tim mạch
C01 – Thuốc điều trị tim
C01A – Thuốc Glycosid tim
C01AA – Các Digital Glycosid
C01AA04 – Digitoxin
Mã UNII
E90NZP2L9U
Mã CAS
71-63-6
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C41H64O13
Phân tử lượng
764.9
Cấu trúc phân tử
Digitoxin là một cardenolide glycoside trong đó nhóm 3beta-hydroxy của Digitoxin mang chuỗi 2,6-dideoxy-beta-D-ribo-hexopyranosyl-(1->4)-2,6-dideoxy-beta-D-ribo-hexopyranosyl -(1->4)-2,6-dideoxy-beta-D-ribo-hexopyranosyl trisacarit.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 5
Số liên kết hydro nhận: 13
Số liên kết có thể xoay: 7
Diện tích bề mặt tôpô: 183 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 54
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 255,5 °C
Điểm sôi: 902.3 ± 65.0 °C ở 760 mmHg
Tỷ trọng riêng: 1.3 ± 0.1 g/cm3
Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 1075 cm-1
Độ tan trong nước: 3,9 mg/L (ở 25 °C)
Chu kì bán hủy: 7 ngày
Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 90%
Cảm quan
Digitoxin có dạng bột vi tinh thể màu trắng hoặc vàng nhạt, không mùi, vị đắng, hòa tan trong ethanol, ethyl ether, chloroform, methanol, pyridine và ít tan trong nước.
Dạng bào chế
Viên bao hoặc nang: 0,07 mg; 0,1 mg.
Dung dịch uống: 0,1% (1 mg/1 ml).
Ống tiêm: 0,2 mg/1 ml.
Độ ổn định và điều kiện bảo quản
Digitoxin có thể bị hấp phụ vào thủy tinh và chất dẻo khi ở trong dung dịch nước nhiều hơn so với khi ở trong dung dịch cồn 30%, trong huyết tương hoặc trong nước tiểu.
Các dạng bào chế của digitoxin nên được bảo quản trong bao bì kín, ở nhiệt độ không quá 15 °C, tránh ánh sáng.
Nguồn gốc
Digitoxin là một glycosid trợ tim, được tìm thấy từ lá của Digitalis purpurea. Mô tả đầu tiên về việc sử dụng Digitalis purpurea đã có từ năm 1775, nhưng trong một thời gian khá dài, hợp chất hoạt động không được phân lập. Việc sử dụng phân tử digitoxin này trong điều trị ngày nay đã được thực hiện nhờ công trình của dược sĩ và nhà hóa học người Pháp Claude-Adolphe Nativelle.
Cấu trúc đầu tiên của digitoxin được phân tích bởi Adolf Otto Reinhold Windaus vào năm 1925, nhưng cấu trúc đầy đủ với việc xác định chính xác các nhóm đường chỉ được thực hiện cho đến năm 1962.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Digitoxin có tác dụng làm tăng co bóp cơ tim (tác dụng co cơ tim dương tính), dẫn đến làm tăng lưu lượng tim. Cơ chế tác dụng được hiểu là do digitoxin ức chế bơm Na+/K+ ATPase ở mặt ngoài màng tế bào cơ tim. Việc ức chế này làm tăng trao đổi natri – calci nội bào để làm tăng calci nội bào, cuối cùng dẫn đến tăng tính co cơ.
Ở liều cao hơn liều điều trị, digitoxin làm giảm tính dẫn truyền trong nút N-T để tăng thời gian trơ hữu hiệu và làm giảm tốc độ dẫn truyền, làm tăng trương lực thần kinh đối giao cảm và làm giảm trương lực thần kinh giao cảm, đồng thời làm tăng tính kích thích sợi cơ tim.
Trong suy tim, lưu lượng tim tăng là do tác dụng co cơ dương tính và tác dụng giảm trương lực giao cảm, dẫn đến giảm tiền gánh và hậu gánh.
Ứng dụng trong y học
Digitoxin đã được sử dụng để điều trị suy tim và một số loại rối loạn nhịp tim trong rất nhiều năm. Nó là một phytosteroid có cấu trúc và tác dụng tương tự như digoxin nhưng kéo dài hơn.
Do sự khác nhau về dược động học nên đối với cùng một tác dụng dược lý, digitoxin cần một nồng độ gấp 10 lần digoxin và thời gian bắt đầu tác dụng cũng chậm hơn. Hơn nữa, digitoxin tích lũy trong cơ thể rất lâu, trung bình tới 21 ngày. Vì thế khi ngộ độc, thường kéo dài và gây nguy hiểm. Vì vậy, digitoxin hầu như được thay thế bằng digoxin, chỉ tích lũy trong 6 ngày.
Mặt khác, không giống như digoxin được đào thải khỏi cơ thể qua thận, digitoxin được đào thải qua gan, do đó có thể được sử dụng ở những bệnh nhân có chức năng thận kém hoặc thất thường. Tuy nhiên, trong khi một số thử nghiệm có đối chứng cho thấy digoxin có hiệu quả ở một số bệnh nhân được điều trị suy tim thì cơ sở bằng chứng về hiệu quả của digitoxin lại không mạnh bằng, mặc dù nó được cho là có hiệu quả tương tự.
Hiện tại, digitoxin đã không còn lưu hành trên thị trường Hoa Kỳ và việc sử dụng nó ở những nơi khác cũng hạn chế.
Dược động học
Hấp thu
Digitoxin được hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Nồng độ điều trị trong huyết tương có thể dao động từ 10 – 35 nanogam/ml nhưng có thể thay đổi nhiều giữa các người bệnh.
Dược động của digitoxin có thể thau đổi phụ thuộc vào tuổi tác và các bệnh đồng thời. Thuốc bắt đầu tác dụng chậm hơn các glycosid trợ tim khác (chẳng hạn như digoxin) và do đó không thích hợp so với digoxin. Khi làm cơ thể ngấm digitalin nhanh, sau khi uống, tác dụng của digitoxin có thể rõ rệt trong khoảng 2 giờ và tác dụng đầy đủ trong khoảng 12 giờ. Tác dụng của digitoxin kéo dài trong khoảng 3 tuần.
Phân bố
Trên 90% lượng digitoxin gắn vào protein huyết tương.
Chuyển hóa
Digitoxin được đào thải ra ngoài cơ thể chậm và được chuyển hóa ở gan, tạo thành đa số các chất chuyển hóa không hoạt động. Trong đó, chất chuyển hóa chính và hoạt động là digoxin.
Thải trừ
Digitoxin trải qua tuần hoàn gan – ruột, được bài tiết vào nước tiểu, chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa. Digitoxin cũng được bài tiết vào phân và đường đào thải này chỉ có ý nghĩa khi suy giảm chức năng thận. Nửa đời thải trừ của thuốc có thể lên đến 7 ngày hoặc hơn và thường không thay đổi ở người suy giảm chức năng thận.
Độc tính ở người
Việc sử dụng rộng rãi glycoside tim và biên độ rất hẹp giữa liều điều trị hiệu quả và liều gây độc đã góp phần vào tỷ lệ nhiễm độc cao và tỷ lệ tử vong liên quan tương đối cao. Quá liều glycosid trợ tim biểu hiện bằng nhiều dấu hiệu và triệu chứng khó phân biệt với các tác động liên quan đến bệnh tim.
Các biểu hiện ngoài tim của nhiễm độc glycoside tim giống nhau ở cả nhiễm độc cấp tính và mãn tính. Tuy nhiên, ảnh hưởng đến đường tiêu hóa và ở mức độ thấp hơn là rối loạn thần kinh trung ương và thị giác có thể rõ rệt hơn sau khi dùng quá liều cấp tính.
Độc tính cấp tính có thể gây tăng kali máu, trong khi bệnh nhân nhiễm độc mãn tính có thể hạ kali máu hoặc bình thường hóa kali máu. Chán ăn, buồn nôn và nôn là những dấu hiệu ban đầu phổ biến của nhiễm độc và có thể xảy ra trước hoặc sau khi có bằng chứng nhiễm độc tim.
Nhức đầu, mệt mỏi, khó chịu, buồn ngủ và yếu cơ toàn thân là những dấu hiệu hệ thống thần kinh phổ biến của ngộ độc glycoside tim. Chóng mặt, chóng mặt, ngất, thờ ơ, thờ ơ, phấn khích, hưng phấn, mất ngủ, khó chịu, kích động, nấc cụt, bồn chồn, hồi hộp, co giật, opisthotonos, sững sờ và hôn mê cũng đã xảy ra.
Rối loạn thị giác gây ra bởi liều độc của glycoside tim có thể là kết quả của tác động trực tiếp lên võng mạc. Viêm dây thần kinh sau nhãn cầu thoáng qua đã được báo cáo là gây ra những thay đổi thị giác trong nhiễm độc glycoside tim.
Các glycoside trợ tim đã gây ra hầu hết các loại rối loạn nhịp tim, và nhiều dạng phối hợp rối loạn nhịp tim có thể xảy ra trên cùng một bệnh nhân. Ngoài ra, rối loạn nhịp tim liên quan đến nhiễm độc glycoside tim có thể dẫn đến tình trạng suy tim sung huyết nặng hơn.
Mặt khác, những người khỏe mạnh bị ngộ độc cấp tính thường biểu hiện rối loạn dẫn truyền nhĩ thất và loạn nhịp trên thất, chẳng hạn như nhịp tim chậm xoang. Rối loạn nhịp thất không phổ biến ở những người này; tuy nhiên, khi xuất hiện, chúng có liên quan đến độc tính nghiêm trọng và tỷ lệ tử vong cao.
Bệnh nhi có tim khỏe mạnh thường có nhịp tim chậm xoang và rối loạn dẫn truyền; loạn nhịp thất cũng xảy ra nhưng ít gặp hơn ở người lớn. Ở trẻ sơ sinh, các dấu hiệu báo trước nhiễm độc có thể bao gồm nhịp tim chậm xoang, ngừng xoang nhĩ hoặc kéo dài khoảng PR.
Nhịp bộ nối nhĩ thất kịch phát và không kịch phát, đặc biệt là nhịp nhanh bộ nối nhĩ thất không kịch phát, phân ly nhĩ thất (có hoặc không có blốc nhĩ thất), và nhịp nhanh nhĩ kịch phát với blốc nhĩ thất thay đổi, thường gặp ở cả người lớn và trẻ em.
Độc tính của glycoside trên tim cũng có thể gây ra nhiều rối loạn nhịp nhĩ và nút xoang nhĩ và rối loạn dẫn truyền bao gồm nhịp nhanh nhĩ, rung nhĩ, cuồng nhĩ, phức hợp sớm nhĩ, máy tạo nhịp nhĩ lang thang, nhịp xoang chậm, ngừng xoang nhĩ, blốc lối ra xoang nhĩ và nhịp nhanh xoang.
Phản ứng quá mẫn với glycoside trợ tim rất hiếm nhưng có thể xảy ra, thường trong vòng 6-10 ngày sau khi bắt đầu điều trị. Phản ứng da có thể là ban đỏ, ban đỏ. sẩn, mụn nước, hoặc bóng nước. Phát ban thường đi kèm với tăng bạch cầu ái toan; tăng bạch cầu ái toan cũng có thể xảy ra mà không có phản ứng da. Mề đay; sốt; ngứa; phù mặt, phù mạch thần kinh hoặc phù thanh quản; rụng tóc da đầu; rụng móng tay, móng chân; và bong vảy cũng đã được báo cáo.
Hiếm khi, ban xuất huyết giảm tiểu cầu đã được báo cáo xảy ra trong quá trình sử dụng glycosid trợ tim, đặc biệt là Digitoxin.
Tính an toàn
Thời kì mang thai
Các nghiên cứu hiện tại chưa ghi nhận nguy cơ của digitoxin đối với phụ nữ mang thai, nhưng vì thuốc tích lũy rất lâu trong cơ thể nên phải thận trọng khi chỉ định dùng cho đối tượng này. Nồng độ digitoxin định lượng được vào cuối thời kì mang thai thường thấp hơn so với nồng độ thuốc nhiều tuần sau khi sinh. Do đó, chỉ dùng thuốc khi thật cần thiết, đồng thời cần kiểm tra nồng độ digitoxin trong huyết tương, nhất là khi gần thời gian sinh để đảm bảo nồng độ thuốc thích đáng.
Thời kì cho con bú
Digitoxin được bài tiết vào sữa rất ít, với nồng độ rất thấp so với liều điều trị cho trẻ sơ sinh. Các nghiên cứu hiện tại cũng chưa ghi nhận nguy cơ.
Tương tác với thuốc khác
Muối calci tiêm tĩnh mạch: Sử dụng đồng thời làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim nặng, có thể gây tử vong.
Cỏ ban (millepertuis): Sử dụng đồng thời làm giảm digitoxin huyết, do tác dụng kích thích enzym của Cỏ ban.
Sultoprid: Sử dụng đồng thời làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp thất, đặc biệt gây xoắn đỉnh.
Midodrin (thuốc giống giao cảm alpha): Sử dụng đồng thời làm tăng tác dụng làm chậm nhịp tim của midodrin, rối loạn dẫn truyền nhĩ – thất và/hoặc trong thất.
Nồng độ/tác dụng của digitoxin có thể tăng do sử dụng đồng thời với các thuốc sau: Aminoquinolin (thuốc chống sốt rét); amiodaron; atorvastatin; thuốc chống nấm (các dẫn xuất của azol; thuốc chống nấm toàn thân); thuốc chẹn beta, calcitriol, carvedilol, conivaptan; thuốc chẹn calci (không phải dihydropyridin), cyclosporin, milnacipran, macrolid, nefazodon, propafenon, protease, quinidin, thuốc chẹn thần kinh cơ, thuốc ức chế P-glycoprotein, thuốc lợi tiểu giữ kali, thuốc ức chế quinin, ranolazin, spironolacton, telmisartan.
Giảm tác dụng:
Digitoxin có thể làm giảm nồng độ/tác dụng của các thuốc chống ung thư (chẳng hạn như anthracyclin).
Nồng độ/tác dụng của digitoxin có thể bị giảm do sử dụng đồng thời với các thuốc sau: Các dẫn xuất của 5-ASA, acarbose, aminoglycosid, anthracyclin, kaolin, penicilamin, thuốc chống ung thư, thuốc giữ acid mật (cholestyramin), thuốc kích thích P-glycoprotein, thuốc lợi tiểu giữ kali, sucralfat.
Lưu ý khi sử dụng Digitoxin
Digitoxin dễ gây độc và có thể là do tăng nồng độ thuốc trong huyết tương hoặc do tăng tính nhạy cảm với digitoxin. Hầu hết các thay đổi xấu về tình trạng tim và tuần hoàn đều có thể làm tăng tính nhạy cảm với digitoxin, vì vậy phải thận trọng khi dùng digitoxin cho tất cả người bệnh tim mạch.
Phải chú ý đến các dấu hiệu sớm của nhiễm độc digitoxin và tần số tim thường phải duy trì trên 60 lần/phút. Nhiễm độc cũng có thể do dùng liều tấn công quá nhanh và do sự tích lũy của thuốc khi dùng liều duy trì, cũng như cơ thể bị ngộ độc cấp.
Ngay cả khi dùng đường tiêm tĩnh mạch, phải mất một số giờ để digitoxin khởi phát tác dụng nên nhịp vẫn còn nhanh không phải là lý do để vượt quá liều tiêm khuyến cáo.
Thận trọng đối với người bị block tim một phần vì có thể gây ra block tim hoàn toàn.
Thận trọng trong các rối loạn nút xoang, trong nhồi máu cơ tim cấp, viêm cơ tim (như viêm tim do thấp tim), suy tim giai đoạn cuối, và trong các bệnh phổi nặng, do tính nhạy cảm của cơ tim tăng đối với digitoxin.
Digitoxin có thể làm tăng tính loạn nhịp ở người được đánh sốc điện, vì vậy phải ngừng digitoxin trong vòng 1 – 2 ngày trước khi khử rung. Nếu buộc phải sốc điện ở bệnh nhân đã sử dụng digitoxin thì phải đánh sốc điện với năng lượng thấp.
Mất cân bằng điện giải cũng như rối loạn năng giáp có thể ảnh hưởng đến tính nhạy cảm với digitoxin.
Tác dụng của digitoxin tăng lên do giảm kali huyết, giảm magnesi huyết, giảm oxy mô, giảm chức năng giáp và tăng calci huyết, do đó liều digitoxin có thể cần phải giảm cho tới khi các biểu hiện trên được điều trị.
Tăng chức năng giáp có thể làm giảm tác dụng của digitoxin.
Thận trọng đối với người bệnh đã dùng digitoxin hoặc một glycosid trợ tim khác trong vòng 2 – 3 tuần trước, có thể phải giảm liều.
Thường phải giảm liều và đo nồng độ digitoxin huyết tương ở người bị suy chức năng thận, người cao tuổi và trẻ sơ sinh.
Cần duy trì lượng kali thích hợp trong chế độ ăn để giảm nguy cơ giảm kali huyết vì sự giảm kali huyết sẽ làm tăng nguy cơ gây độc do digitoxin.
Một vài nghiên cứu của Digitoxin trong Y học
Digitoxin và bệnh ung thư
Cơ sở: Digitoxin gây ra quá trình chết theo chương trình trong các dòng tế bào ác tính khác nhau của con người in vitro. Trong bài báo này, các nhà nghiên cứu đã điều tra xem bệnh nhân dùng Digitoxin cho bệnh tim có tỷ lệ mắc ung thư khác so với dân số nói chung hay không.
Phương pháp: Máy tính lưu trữ dữ liệu về nồng độ Digitoxin trong huyết tương từ 9271 bệnh nhân mắc bệnh tim được sử dụng để xác định dân số người dùng. Các biện pháp kiểm soát phù hợp với độ tuổi và giới tính từ Cơ quan đăng ký ung thư Na Uy đã được sử dụng để tính toán số trường hợp ung thư dự kiến.
Kết quả: Dân số sử dụng Digitoxin cho thấy tỷ lệ mắc ung thư cao hơn so với dân số đối chứng. Tuy nhiên, một phân tích bổ sung cho thấy rằng dân số sử dụng Digitoxin nói chung đã có nguy cơ mắc bệnh ung thư cao hơn trước khi bắt đầu sử dụng Digitoxin.
Bệnh bạch cầu/u lympho là loại ung thư nổi bật với nguy cơ cao nhất trong quần thể Digitoxin trước khi bắt đầu sử dụng Digitoxin. Điều này chỉ ra rằng các yếu tố nguy cơ chưa được biết đến tồn tại đối với bệnh tim mạch và ung thư tăng sinh tế bào lympho.
Một phân tích phản ứng liều nội bộ cho thấy mối quan hệ giữa nồng độ Digitoxin trong huyết tương cao và nguy cơ mắc bệnh bạch cầu/ung thư hạch và ung thư thận/đường tiết niệu thấp hơn.
Kết luận: Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao trong dân số sử dụng Digitoxin, do tuổi cao và bệnh tim. Những yếu tố này cản trở nỗ lực cô lập tác dụng chống ung thư cuối cùng của Digitoxin trong môi trường này. Tuy nhiên, kết quả có thể chỉ ra tác dụng chống ung thư của Digitoxin đối với bệnh bạch cầu/ung thư hạch và ung thư thận/đường tiết niệu.
Tài liệu tham khảo
- Drugbank, Digitoxin, truy cập ngày 14 tháng 3 năm 2023.
- Haux, J., Klepp, O., Spigset, O., & Tretli, S. (2001). Digitoxin medication and cancer; case control and internal dose-response studies. BMC cancer, 1, 11.
- Pubchem, Digitoxin, truy cập ngày 14 tháng 3 năm 2023.
- Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội