Diethyl Phtalat

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Diethyl phtalat (D.E.P)

Tên danh pháp theo IUPAC

diethyl benzene-1,2-dicarboxylate

Nhóm thuốc

Thuốc kháng ký sinh trùng

Mã ATC

Không có

Mã UNII

UF064M00AF

Mã CAS

84-66-2

Xếp hạng phân loại cho phụ nữ có thai

AU TGA loại: NA

US FDA loại: NA

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C12H14O4

Phân tử lượng

222.24 g/mol

Cấu trúc phân tử

Diethyl phtalat là este diethyl của axit benzen-1,2-dicarboxylic C6H4(COOC2H5)2. Cấu trúc cơ bản của Diethyl phtalat khá đơn giản khi chỉ gồm các nguyên tố hóa học C, H, O.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt tôpô: 52,6 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 16

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 27°F (NTP, 1992) ~ -2.78°C

Điểm sôi: 568 °F ở 760 mmHg (NTP, 1992) ~ 295°C

Độ hòa tan trong nước: ít hơn 1 mg/mL ở 66 °F (NTP, 1992)

Tỷ trọng hơi: 7,66 (NTP, 1992)

Áp suất hơi: 1 mmHg ở 227,8 °F; 5 mmHg ở 285,3 °F (NTP, 1992)

LogP: 2.47

Hằng số Định luật Henry: 6.10X10-7 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)

Cảm quan

Diethyl phtalat xuất hiện dưới dạng chất lỏng trong suốt, không màu, không có mùi đáng kể. Đậm đặc hơn nước và không hòa tan trong nước . Do đó chìm trong nước .

Diethyl phtalat khi được thải ra môi trường sẽ trở thành mối nguy hiểm gây ô nhiễm môi trường. Dễ dàng xâm nhập vào đất, gây ô nhiễm nước ngầm và các nguồn nước gần đó.

Điểm chớp cháy 325 °F. Gây kích ứng nghiêm trọng cho mắt và kích ứng nhẹ cho da.

Dạng bào chế

Lọ thuốc nước 20 ml.

Lọ thuốc mỡ 9,5g / 10g

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Diethyl phtalat

Điều kiện bảo quản:

Lưu trữ trong nơi khô ráo và thoáng mát, tránh ánh nắng trực tiếp và nhiệt độ cao.

Nơi lưu trữ nên thoáng gió và tránh xa nguồn nhiệt, lửa và vật liệu dễ cháy.

Tránh tiếp xúc với không khí ẩm và các chất oxi hóa mạnh.

Điều kiện ổn định:

Diethyl phtalat thường ổn định trong điều kiện bình thường.

Tuy nhiên, nếu được lưu trữ trong điều kiện không thích hợp, DEP có thể bị phân hủy hoặc biến đổi hóa học theo thời gian.

Tránh nhiệt độ quá cao hoặc nhiệt độ quá thấp, vì điều này có thể gây ảnh hưởng đến tính chất của hợp chất.

Nguồn gốc

DEP được sản xuất thông qua phản ứng của phthalic anhydride (một dạng của axit phthalic) với ethanol từ đầu thế kỷ 19.

Những năm 1920: Diethyl phtalat (DEP) được phát triển và sử dụng trong các ứng dụng công nghiệp đầu tiên, đặc biệt là trong ngành sản xuất nhựa và sơn.

Giai đoạn 1950 – 1960: Trong giai đoạn này, các lo ngại về an toàn và tác động của phthalate đối với sức khỏe con người và môi trường bắt đầu nổi lên. Nhiều nghiên cứu khoa học xuất hiện liên quan đến tiềm năng gây hại của các hợp chất phthalate, bao gồm cả DEP.

1970 – 1980: Mối quan tâm về an toàn phthalate tiếp tục gia tăng và cơ quan quản lý bắt đầu đặt ra các hạn chế về việc sử dụng phthalate trong các sản phẩm tiêu dùng, đặc biệt là trong đồ chơi trẻ em và sản phẩm chăm sóc cá nhân.

Năm 2000: Với sự gia tăng của các nghiên cứu về tác động tiềm năng của phthalate, nhiều nước đã thiết lập các quy định cụ thể về việc sử dụng phthalate trong sản phẩm. Một số loại phthalate, bao gồm cả DEP, đã bị hạn chế trong một số ứng dụng.

Hiện nay Diethyl phtalat vẫn được sử dụng trong một số ứng dụng công nghiệp, nhưng sự quan tâm về tác động tiềm năng lên sức khỏe và môi trường vẫn được tiếp tục nghiên cứu rộng rãi.

Một số quốc gia và tổ chức quốc tế đang tiếp tục theo dõi và nghiên cứu về an toàn và các hạn chế sử dụng của các loại phthalate, bao gồm cả DEP.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Không có nhiều thông tin về khả năng dược lý hoặc cơ chế hoạt động của Diethyl phtalat (DEP) trong tác động lên cơ thể con người.

Đa số thông tin về DEP tập trung vào tác động tiềm năng của nó lên môi trường và sức khỏe con người, đặc biệt trong vai trò là một hợp chất hóa học trong các sản phẩm tiêu dùng và công nghiệp.

Ứng dụng trong y học của Diethyl phtalat

Trong y dược

Diethyl phtalat được sử dụng trong điều trị các chứng ghẻ lở, tróc vảy nến da hay các vết thương do côn trùng đốt.

Ngoài ra, Diethyl phtalat còn được dùng làm chất hóa dẻo (được thêm vào polyme để tạo độ mềm dẻo hay độ dẻo dai) và cũng được sử dụng làm chất chống côn trùng và dung môi.

Diethyl phtalat còn được sử dụng làm dung môi trong cellulose axetat , nước hoa và mỹ phẩm.

Trong y sinh học

Phân hủy sinh học

Sự phân hủy sinh học của DEP trong đất xảy ra bằng cách thủy phân tuần tự hai chuỗi dietyl của phthalate để tạo ra monoetyl phthalate, sau đó là axit phthalic. Do đó, tồn tại một con đường phân hủy sinh học thay thế bao gồm quá trình chuyển hóa este hoặc khử metyl bởi vi sinh vật, nếu đất cũng bị nhiễm metanol , sẽ tạo ra ba hợp chất trung gian khác, ethyl methyl phthalat, dimetyl phthalat và monometyl phthalat.

Sự phân hủy sinh học này của DEP cũng đã được tìm thấy ở một số chủng vi khuẩn đất điển hình . Một số vi khuẩn có những khả năng này có các enzym cụ thể tham gia vào quá trình phân hủy este của axit phthalic như phthalate oxygenase, phthalate dioxygenase, phthalate dehydrogenase và phthalate decarboxylase.

Các chất trung gian đã phát triển của quá trình transester hóa hoặc khử methyl, ethyl methyl phthalate và dimethyl phthalate, làm tăng tác dụng độc hại và có thể phá vỡ màng của vi sinh vật.

Phân hủy sinh học bởi động vật có vú

Các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng DEP, một este của axit phthalic (PAE), được thủy phân bằng enzym thành các monoeste của nó bởi men cholesterol esterase tuyến tụy (CEase) ở lợn và bò. Các CEase tuyến tụy của động vật có vú này đã được phát hiện là không đặc hiệu cho sự thoái hóa liên quan đến sự đa dạng của chuỗi bên alkyl của PAE.

Dược động học

Hấp thu

Diethyl phtalat có thể bị hấp thụ qua da, hệ tiêu hóa và đường hô hấp khi tiếp xúc với môi trường.

Sự hấp thụ qua da của Diethyl phtalat được đánh giá trong các thử nghiệm trong ống nghiệm với các dòng tế bào khuếch tán dòng chảy qua da ở vùng vú của con người.

Diethyl phtalat nguyên chất (16-21 mg/cm2) được bôi trong hơn 72 giờ lên bề mặt biểu bì của da, không bị che phủ hoặc bị che phủ.

Sự hấp thụ của Diethyl phtalat qua da lần lượt là 3,9% và 4,8% liều áp dụng cho các điều kiện có che phủ và không che phủ.

Phân bố

Diethyl phtalat có khả năng phân bố rộng rãi trong cơ thể sau khi hấp thu.

Diethyl phtalat có thể được tìm thấy trong nhiều mô và cơ quan khác nhau, chẳng hạn như mỡ, gan và thận.

Chuyển hóa

Diethyl phtalat bị thủy phân thành dẫn xuất monoeste của bởi một tác nhân là Diethyl phtalat hydrolase.

Sau khi chất chuyển hóa được hình thành, dẫn xuất monoester có thể được thủy phân tiếp trong cơ thể thành axit phthalic hoặc liên hợp thành glucuronide, sau đó cả hai chất này đều có thể được bài tiết ra khỏi cơ thể.

Nguyên tử carbon cuối cùng hoặc tiếp theo trong monoeste cũng có thể bị oxy hóa thành rượu (ancol), rượu này có thể được bài tiết nguyên trạng hoặc lần đầu tiên bị oxy hóa thành aldehyd, ketone hoặc axit cacboxylic rồi mới được bài tiết.

Các monoester và các chất chuyển hóa oxy hóa được bài tiết qua nước tiểu và phân.

Đào thải

Diethyl phtalat đánh dấu C-Carboxy (2850 mg/kg trọng lượng cơ thể) được sử dụng trong màng bụng cho một nhóm gồm 13 con chuột mang thai vào ngày thứ 5 hoặc ngày thứ 10 của thai kỳ. Thời gian bán hủy được tính là 2,22 ngày đối với dietyl phthalate.

Ở cá, thời gian bán hủy có thể ngắn tới 1,5 giờ, đạt được độ thanh thải 99% trong 24 giờ.

Phương pháp sản xuất

Diethyl phtalat được tạo ra bởi phản ứng của etanol với anhidrit phthalic, với sự có mặt của chất xúc tác axit mạnh (axit sulfuric) :

Độc tính của Diethyl phtalat

Dữ liệu về độc tính của diethyl phthalat tương đối hạn chế, những thông tin hiện có cho thấy rằng khả năng gây độc của DEP khá thấp.

Các nghiên cứu cho thấy rằng một số phthalate bao gồm cả DEP ảnh hưởng đến sự phát triển sinh sản của nam giới thông qua việc ức chế sinh tổng hợp androgen.

Thí nghiệm ở chuột, việc sử dụng DEP lặp đi lặp lại dẫn đến mất quần thể tế bào mầm trong tinh hoàn. Tuy nhiên, Diethyl phtalat không làm thay đổi sự khác biệt giới tính ở chuột cống đực.

Các thí nghiệm phản ứng với liều lượng ở cua cáy đã chỉ ra rằng việc tiếp xúc trong 7 ngày với Diethyl phtalat ở mức 50 mg/L đã ức chế đáng kể hoạt động của chitobiase trong biểu bì và gan tụy . Chitobiase đóng một vai trò quan trọng trong sự phân hủy của bộ xương ngoài chitin cũ trong giai đoạn tiền lột xác .

Nguy cơ gây quái thai

Thí nghiệm trên những con chuột mang thai được điều trị bằng Diethyl phtalat, kết quả cho thấy một số liều nhất định gây ra dị tật về xương, trong khi nhóm đối chứng không được điều trị cho thấy không có sự tái hấp thu.

Số lượng dị tật xương cao nhất ở liều cao nhất.

Trong một nghiên cứu mới đây, người ta thấy rằng cả hai chất diester phthalate và các sản phẩm trao đổi chất của chúng đều có mặt trong thai nhi của động vật mang thai, từ đó cho thấy rằng độc tính trong phôi và thai nhi có thể là độc tính trực tiếp.

Tuy nhiên, vẫn chưa có kết luận cho độc tính này trên cơ thể người.

Tương tác của Diethyl phtalat với thuốc khác

Diethyl phtalat được dùng làm dung môi trong khá nhiều hợp chất và được đánh giá là tương đối lành tính. Tuy nhiên, các dữ liệu về tương tác thuốc của Diethyl phtalat vẫn chưa được công bố. Do đó, trong trường hợp muốn phối hợp Diethyl phtalat với bất kì thuốc hay dung môi nào khác, cần tham khảo y kiến của những người có chuyên môn trong lĩnh vực này.

Lưu ý khi dùng Diethyl phtalat

Lưu ý và thận trọng chung

Tránh bôi sản phẩm lên vùng niêm mạc, vùng da nhạy cảm như mắt, nếu vô tình bị dính phải, cần rửa sạch vị trí dính thuốc nhanh chóng bằng nước.

Sau đó, theo dõi cơ thể trong 24 giờ đầu, và nếu xuất hiện dấu hiệu khác thường, hãy tìm đến bác sĩ ngay.

Khi sử dụng thuốc Diethyl phtalat cho trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, cần đặc biệt thận trọng. Phụ huynh nên tham vấn ý kiến bác sĩ trước khi quyết định sử dụng sản phẩm. Điều này giúp kiểm soát các nguy cơ xảy ra rủi ro khi dùng Diethyl phtalat.

Tương tác giữa các loại thuốc có thể gây vấn đề sức khỏe ngoài ý muốn. Hiện tại chưa có danh sách chính xác về các loại thuốc tương tác với Diethyl phtalat. Bệnh nhân nên thảo luận cụ thể với bác sĩ về các sản phẩm đang dùng, bao gồm cả viên uống bổ sung, thuốc ngoài da, thuốc kê đơn, khoáng chất, vitamin và thảo dược. Nếu tương tác xảy ra, cần điều chỉnh liều, thay thế sản phẩm hoặc ngưng sử dụng một trong hai sản phẩm.

Tuân thủ liều lượng theo chỉ định, không tự ý điều chỉnh liều.

Nếu sau khoảng 7 ngày không thấy hiệu quả, nên ngừng điều trị bằng Diethyl phtalat. Ngừng sử dụng Diethyl phtalat nếu có triệu chứng xấu, hết hạn điều trị hoặc tình trạng bệnh tăng cường.

Lưu ý cho người đang mang thai

Các nghiên cứu trên động vật mang thai cho thấy rằng Diethyl phtalat có khả năng gây độc cho thai nhi. Tuy nhiên, dữ liệu thí nghiệm trên người vẫn chưa công bố. Do đó, không khuyến cáo dùng Diethyl phtalat cho người đang mang thai.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Dữ liệu về dược động học phân bố của Diethyl phtalat vẫn chưa hoàn thiện. Do đó, chưa biết chắc rằng Diethyl phtalat có được phân bố vào sữa mẹ hay không. Do đó, để tránh các nguy cơ gây hại, cần tránh dùng Diethyl phtalat trong giai đoạn cho con bú.

Đặc biệt, không bôi thuốc ở vùng vú trước khi cho trẻ bủ, tránh việc nhầm lẫn hoặc vô tình cho trẻ bú sẽ gây ra tình trạng trẻ bú tiếp xúc trực tiếp với thuốc gây nguy hiểm.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Diethyl phtalat không gây ảnh hưởng cho nhóm đối tượng này.

Một vài nghiên cứu về Diethyl phtalat trong Y học

Nguy cơ phơi nhiễm Diethyl phtalat (DEP): Đánh giá có hệ thống các nghiên cứu về độc tính ở động vật

Bối cảnh: Diethyl phtalat (DEP) được sử dụng rộng rãi trong nhiều sản phẩm thương mại bao gồm nhựa và các sản phẩm chăm sóc cá nhân. DEP thường không được phát hiện là có chung phương thức hoạt động kháng androgen phổ biến giữa các loại phthalate khác, nhưng có bằng chứng mới cho thấy DEP có thể liên quan đến các loại ảnh hưởng sức khỏe khác.

Mục tiêu: Để cung cấp thông tin đánh giá rủi ro hóa chất, chúng tôi đã thực hiện đánh giá có hệ thống để xác định và mô tả kết quả trong sáu loại nguy cơ rộng (sinh sản nam, sinh sản nữ, phát triển, gan, thận và ung thư) sau khi động vật có vú không phải người tiếp xúc với DEP hoặc nguyên nhân chính của nó chất chuyển hóa, monoethyl phthalate (MEP).

Phương pháp: Một tìm kiếm tài liệu đã được thực hiện trong cơ sở dữ liệu khoa học trực tuyến (PubMed, Web of Science, Toxline, Toxcenter) và các Đệ trình Đạo luật Kiểm soát Chất độc, được tăng cường bằng cách xem xét các nguồn quy định trực tuyến cũng như các tìm kiếm tiến và lùi. Các nghiên cứu đã được chọn để đưa vào bằng cách sử dụng tiêu chí PECO (Dân số, Phơi nhiễm, Người so sánh, Kết quả). Các nghiên cứu được đánh giá bằng cách sử dụng các tiêu chí được xác định trước về chất lượng báo cáo, rủi ro sai lệch và độ nhạy bằng cách sử dụng phương pháp tiếp cận dựa trên miền. Bằng chứng được tổng hợp theo kết quả và giai đoạn phơi nhiễm trong đời, và độ mạnh của bằng chứng được tóm tắt thành các loại bằng chứng mạnh mẽ, trung bình, nhẹ, không xác định hoặc thuyết phục về việc không có tác dụng, sử dụng khung có cấu trúc.

Kết quả: Ba mươi bốn nghiên cứu thực nghiệm trên động vật đã được đưa vào phân tích này. Mặc dù không quan sát thấy ảnh hưởng nào đối với sự phát triển sinh sản của nam giới phụ thuộc vào androgen sau khi tiếp xúc với DEP trong thời kỳ mang thai, nhưng có bằng chứng bao gồm các tác động đối với tinh trùng sau khi tiếp xúc với tuổi dậy thì và trưởng thành, và bằng chứng tổng thể về tác động sinh sản của nam giới được coi là vừa phải. Có bằng chứng vừa phải cho thấy việc tiếp xúc với DEP có thể dẫn đến các tác động phát triển, với tác động chính là làm giảm sự tăng trưởng sau khi sinh sau khi tiếp xúc với thai kỳ hoặc giai đoạn đầu sau khi sinh; điều này thường xảy ra ở liều lượng liên quan đến ảnh hưởng của mẹ, phù hợp với quan sát rằng DEP không phải là chất độc phát triển mạnh. Bằng chứng về ảnh hưởng đến gan được coi là vừa phải dựa trên những thay đổi nhất quán về trọng lượng gan tương đối ở mức liều cao hơn; những thay đổi về mô bệnh học và sinh hóa cho thấy ảnh hưởng đến gan cũng được quan sát thấy, nhưng chủ yếu trong các nghiên cứu có mối lo ngại đáng kể về nguy cơ sai lệch và nhạy cảm. Bằng chứng về tác dụng sinh sản của phụ nữ được coi là nhẹ dựa trên một số báo cáo về tác dụng có ý nghĩa thống kê đối với việc tăng trọng lượng cơ thể người mẹ, thay đổi trọng lượng cơ quan và kết quả mang thai. Bằng chứng về bệnh ung thư và ảnh hưởng đến thận được đánh giá là không xác định dựa trên bằng chứng hạn chế (tức là, một thử nghiệm sinh học ung thư duy nhất trong hai năm) và những phát hiện không nhất quán, tương ứng. nhưng chủ yếu là trong các nghiên cứu có mối quan tâm đáng kể về rủi ro sai lệch và độ nhạy. Bằng chứng về tác dụng sinh sản của phụ nữ được coi là nhẹ dựa trên một số báo cáo về tác dụng có ý nghĩa thống kê đối với việc tăng trọng lượng cơ thể người mẹ, thay đổi trọng lượng cơ quan và kết quả mang thai. Bằng chứng về bệnh ung thư và ảnh hưởng đến thận được đánh giá là không xác định dựa trên bằng chứng hạn chế (tức là, một thử nghiệm sinh học ung thư duy nhất trong hai năm) và những phát hiện không nhất quán, tương ứng. nhưng chủ yếu là trong các nghiên cứu có mối quan tâm đáng kể về rủi ro sai lệch và độ nhạy. Bằng chứng về tác dụng sinh sản của phụ nữ được coi là nhẹ dựa trên một số báo cáo về tác dụng có ý nghĩa thống kê đối với việc tăng trọng lượng cơ thể người mẹ, thay đổi trọng lượng cơ quan và kết quả mang thai. Bằng chứng về bệnh ung thư và ảnh hưởng đến thận được đánh giá là không xác định dựa trên bằng chứng hạn chế (tức là, một thử nghiệm sinh học ung thư duy nhất trong hai năm) và những phát hiện không nhất quán, tương ứng.

Kết luận: Những kết quả này cho thấy rằng việc tiếp xúc với DEP có thể gây ra độc tính sinh sản nam độc lập với androgen (tức là ảnh hưởng đến tinh trùng) cũng như độc tính phát triển và ảnh hưởng đến gan, với một số bằng chứng về độc tính sinh sản nữ. Cần có nhiều nghiên cứu hơn để đánh giá đầy đủ những kết quả này và củng cố niềm tin vào cơ sở dữ liệu này.

Tài liệu tham khảo

1. Pubchem, Diethyl phtalat, truy cập ngày 12/08/2023.
2. Weaver, J. A., Beverly, B. E., Keshava, N., Mudipalli, A., Arzuaga, X., Cai, C., … & Yost, E. E. (2020). Hazards of Diethyl phtalat (DEP) exposure: A systematic review of animal toxicology studies. Environment international, 145, 105848.
3. Kamrin, M. A., & Mayor, G. H. (1991). Diethyl phtalat: a perspective. J Clin Pharmacol, 31(5), 484-489.