Danh pháp

Tên chung quốc tế

Diclofenac

Tên danh pháp theo IUPAC

2-[2-(2,6-dichloroanilino)phenyl]acetic acid

Nhóm thuốc

Thuốc chống viêm không steroid

Mã ATC

D – Da liễu

D11 – Chế phẩm da liễu khác

D11A – Chế phẩm da liễu khác

D11AX – Thuốc da liễu khác

D11AX18 – Diclofenac

M – Hệ cơ xương

M02 – Thuốc bôi giảm đau cơ khớp

M02A – Thuốc bôi giảm đau khớp và cơ

M02AA – Chế phẩm chống viêm, không steroid dùng tại chỗ

M02AA15 – Diclofenac

S – Cơ quan cảm giác

S01 – Nhãn khoa

S01B – Chất chống viêm

S01BC – Thuốc chống viêm, không steroid

S01BC03 – Diclofenac

M – Hệ cơ xương

M01 – Sản phẩm chống viêm và chống thấp khớp

M01A – Sản phẩm chống viêm và chống thấp khớp, không steroid

M01AB – Dẫn xuất axit axetic và chất liên quan

M01AB05 – Diclofenac

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

B

Mã UNII

144O8QL0L1

Mã CAS

15307-86-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C14H11Cl2NO2

Phân tử lượng

296.1 g/mol

Cấu trúc phân tử

Diclofenac là một axit monocacboxylic bao gồm axit phenylacetic có nhóm (2,6-dichlorophenyl)amino ở vị trí 2

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 49,3 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 19

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 283-285°C

Điểm sôi: 412.0 ± 45.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.4 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 2,37 mg/L (ở 25°C)

Hằng số phân ly pKa: 4.15

Chu kì bán hủy: 1-2 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: >99.7%

Cảm quan

Chất rắn màu trắng

Dạng bào chế

Viên bao tan trong ruột: 25 mg; 50 mg; 100 mg.

Dung dịch tiêm: 75 mg/2 ml; 75 mg/3 ml.

Thuốc đạn: 25 mg; 100 mg.

Dung dịch nhỏ mắt: 0,01%.

Gel: 10 mg/g.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Gel Diclofenac natri 1% và hệ thống thẩm thấu qua da Diclofenac epolamine cần được bảo quản ở nhiệt độ 25 °C, với phạm vi tiếp xúc từ 15-30 °C. Cần tránh đông lạnh Diclofenac gel.

Viên nén giải phóng chậm Diclofenac natri (bao tan trong ruột), viên nén giải phóng kéo dài Diclofenac natri và viên kali Diclofenac cần được bảo quản ở nhiệt độ không quá 30 °C, trong một hộp kín tránh ẩm. Viên nén Diclofenac natri và Misoprostol, có sẵn trên thị trường, cần được bảo quản ở một nơi khô ráo, với nhiệt độ không quá 25 °C.

Nguồn gốc

Diclofenac lần đầu tiên được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận vào tháng 7 năm 1988, được Novartis (trước đây là Ciba-Geigy) tiếp thị.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Diclofenac là một loại thuốc chống viêm không steroid, là dẫn xuất của acid phenylacetic. Thuốc này có tác dụng chống viêm, giảm đau và giảm sốt nhanh chóng.

Cơ chế tác động chính của Diclofenac chưa được hiểu rõ. Diclofenac là một chất ức chế mạnh của cyclooxygenase (COX), đặc biệt là COX-1 và COX-2, để giảm sự tạo thành prostaglandin, prostacyclin và thromboxane, các chất trung gian gây viêm.

Ức chế COX-1 có thể gây ra các tác dụng phụ ở niêm mạc dạ dày (như ức chế tạo mucin, một chất bảo vệ đường tiêu hóa) và gây tác động đến các tế bào tiểu cầu. Tác dụng chống viêm, giảm đau và hạ sốt chủ yếu do ức chế COX-2.

Diclofenac với nồng độ cao cũng ức chế tạo thành các chất chuyển hóa khác của acid arachidonic, bao gồm leukotrien và acid 5-hydroxyeicosatetraenoic (5-HETE). Diclofenac có thể ngăn chặn di chuyển của các tế bào bạch cầu (bao gồm cả bạch cầu đa nhân) đến vị trí viêm.

Tuy nhiên, ức chế hình thành leukotrien và di chuyển của bạch cầu không phải do Diclofenac ức chế trực tiếp lipooxygenase. Diclofenac cũng ức chế việc giải phóng enzym của các tế bào tiêu bào và có thể ức chế sự sản xuất superoxid và hóa ứng động của bạch cầu đa nhân.

Thử nghiệm trên chuột, dựa trên trọng lượng, cho thấy hiệu quả chống viêm của Diclofenac thấp hơn piroxicam và khoảng gấp 2,5, 10, 24, 80 hoặc 430 lần so với indomethacin, naproxen, phenylbutazon, ibuprofen hoặc aspirin, theo thứ tự. Thuốc không thay đổi tiến trình bệnh và không ngăn ngừa phá hủy khớp.

Nghiên cứu trên người, dựa trên trọng lượng, cho thấy tác dụng giảm đau của Diclofenac tương tự như codeine và gấp khoảng 3-8, 8-16 và 12-18 lần so với naproxen, ibuprofen và aspirin, theo thứ tự. Khi sử dụng dạng giải phóng kéo dài, tác dụng giảm đau không bị giảm đi.

Cơ chế tác động hạ sốt chung của các thuốc chống viêm không steroid chưa được hiểu rõ, nhưng có thể do ức chế tổng hợp prostaglandin ở hệ thần kinh trung ương (có thể tại hạ đồi). Trên chuột, tác dụng hạ sốt của Diclofenac ở liều 0,5 mg/kg tương tự với tác dụng của indomethacin, ibuprofen, phenylbutazon, naproxen hoặc aspirin ở các liều 1, 2, 24, 35, 55 hoặc 185 mg/kg, theo thứ tự tương ứng.

Prostaglandin có vai trò quan trọng trong duy trì tưới máu cho thận. Do ức chế tổng hợp prostaglandin, các thuốc chống viêm không steroid có thể gây viêm thận kẽ, viêm cầu thận, hoại tử nang và hội chứng suy thận, đặc biệt ở những người mắc bệnh thận hoặc suy tim nhẹ. Diclofenac có thể ức chế tổng hợp tiểu cầu và kéo dài thời gian chảy máu do ức chế tổng hợp prostaglandin do COX-1.

Ứng dụng trong y học

Diclofenac là một loại thuốc được sử dụng trong điều trị các tình trạng đau, rối loạn viêm và đau bụng kinh. Các rối loạn viêm có thể bao gồm viêm khớp, viêm khớp dạng thấp, viêm đa cơ, viêm da cơ, viêm xương khớp, đau răng, đau khớp thái dương hàm (TMJ), viêm cột sống dính khớp, cơn gút và kiểm soát cơn đau trong trường hợp sỏi thận và sỏi mật.

Diclofenac cũng được sử dụng để điều trị chứng đau nửa đầu cấp tính. Đặc biệt, nó thường được áp dụng sau phẫu thuật hoặc chấn thương nhẹ đến trung bình, đặc biệt khi có hiện tượng viêm, và hiệu quả trong việc giảm đau kinh nguyệt và giảm đau nội mạc tử cung.

Ngoài ra, Diclofenac cũng có sẵn dưới dạng gel ngoài da và đã được chứng minh hiệu quả trong việc điều trị viêm xương khớp, tuy nhiên không phải loại đau cơ xương lâu dài khác. Nó cũng có thể hỗ trợ trong việc điều trị chứng dày sừng quang hóa, cơn đau cấp tính do căng cơ nhẹ, bong gân và nhiễm trùng (vết bầm tím).

Ở nhiều quốc gia, thuốc nhỏ mắt có sẵn để điều trị viêm cấp tính và mãn tính không phải do vi khuẩn ở vùng trước mắt (ví dụ như sau phẫu thuật). Nó cũng đã được sử dụng để kiểm soát cơn đau do mài mòn giác mạc sau chấn thương.

Diclofenac thường được sử dụng trong việc điều trị cơn đau mãn tính liên quan đến ung thư, đặc biệt khi có hiện tượng viêm. Tuy nhiên, khi sử dụng gel diclofenac, lượng không nên vượt quá 32 g trong một ngày.

Dược động học

Hấp thu

Diclofenac natri và kali được hấp thu gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Do quá trình chuyển hóa mạnh mẽ ở gan, khoảng 50 – 60% liều Diclofenac vẫn duy trì dạng không thay đổi trong tuần hoàn. Thuốc cũng có khả năng hấp thu qua đường hậu môn và da.

Thời gian tác dụng chậm xảy ra khi sử dụng viên Diclofenac kali giải phóng chậm, nhưng mức độ hấp thu không thay đổi. Thời gian hấp thu sau khi uống viên Diclofenac kali là khoảng 1 giờ, trong khi viên Diclofenac natri giải phóng chậm là 2 – 3 giờ. Diclofenac natri dung dịch uống có thể được hấp thu trong vòng 10 – 30 phút, trong khi đặt trực tràng thì mất khoảng 1 giờ.

Thức ăn có thể làm giảm tốc độ hấp thu của thuốc, nhưng không ảnh hưởng đáng kể đến mức độ hấp thu. Thuốc chống acid cũng có thể làm giảm tốc độ hấp thu, nhưng không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu.

So với người khỏe mạnh, hàm lượng cực đại (Cmax) của Diclofenac giảm ở người bị viêm khớp dạng thấp, nhưng diện tích dưới đường cong (AUC) không thay đổi. Cmax tăng khoảng 4 lần ở người cao tuổi và AUC tăng khoảng 2 lần. Tuy nhiên, không có thay đổi dược động học quan trọng nào liên quan đến tuổi được báo cáo. Trong trường hợp suy thận, không có sự thay đổi về dược động học được quan sát.

Phân bố

Sau khi uống, Diclofenac phân bố vào các chất lỏng mô, đạt đỉnh nồng độ khoảng 60 – 70% so với nồng độ đỉnh trong huyết tương. Tuy nhiên, sau 3 – 6 giờ, nồng độ của thuốc và các chất chuyển hóa trong các chất lỏng mô cao hơn nhiều so với nồng độ trong huyết tương.

Thể tích phân bố của Diclofenac là 1,3 – 1,4 lít/kg. Diclofenac có sự kết hợp mạnh mẽ và thuận nghịch với protein, chủ yếu là albumin. Ở người bị viêm khớp dạng thấp, Diclofenac kết hợp với protein trong các chất lỏng mô thấp hơn so với huyết tương.

Diclofenac và các chất chuyển hóa có thể chuyển qua bào thai ở chuột và chuột cống. Khi uống liều 100 mg/ngày, nồng độ thuốc trong sữa mẹ không cao, nhưng đã được báo cáo rằng người uống liều 150 mg/ngày có nồng độ Diclofenac trong sữa xấp xỉ 100 nanogam/ml.

Chuyển hóa

Quá trình chuyển hóa của Diclofenac bao gồm quá trình oxi hóa thành các chất chuyển hóa hydroxy và liên kết thành axit glucuronic, sulfat và taurine. Chất chuyển hóa chính là 4′-hydroxy Diclofenac, được tạo ra bởi enzym CYP2C9. Chất chuyển hóa này có hoạt tính yếu hơn khoảng 1/30 hoạt tính của Diclofenac.

Các chất chuyển hóa khác bao gồm 3′-hydroxy Diclofenac, 3′-hydroxy-4′-methoxy Diclofenac, 4′,5-dihydroxy Diclofenac, một chất liên kết acyl glucuronide và các chất chuyển hóa liên kết khác.

Thải trừ

Diclofenac được bài tiết qua nước tiểu và phân. Dưới 1% liều không chuyển hóa được bài tiết qua nước tiểu. Khoảng 60% liều được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa, còn lại được bài tiết qua phân. Nửa đời thải trừ không chuyển hóa của Diclofenac trong huyết tương khoảng 1 – 2 giờ. Độ thanh thải toàn bộ trong huyết tương là khoảng 263 ml/phút.

Phương pháp sản xuất

Trong công nghiệp, Diclofenac có thể được tổng hợp bằng cách acyl hóa N-phenyl-2,6-dichloroaniline với chloroacetyl clorua tạo ra chloroacetanilide tương ứng, hợp nhất với nhôm clorua để tạo ra 1-(2,6-dichlorophenyl)-2-indolinone. Quá trình thủy phân indolinone bằng natri hydroxit trong dung dịch nước-cồn loãng sẽ trực tiếp thu được sản phẩm là Natri Diclofenac.

Độc tính ở người

Quá liều Diclofenac có thể gây ra các triệu chứng như thờ ơ, buồn ngủ, buồn nôn, nôn mửa, đau vùng thượng vị và xuất huyết tiêu hóa. Tuy hiếm, nhưng có thể xảy ra tăng huyết áp, suy thận cấp, suy hô hấp và hôn mê.

Tính an toàn

Diclofenac chỉ nên được sử dụng cho phụ nữ mang thai khi thực sự cần thiết và khi không thể sử dụng các loại thuốc chống viêm khác. Trong trường hợp sử dụng, liều dùng cần được giữ ở mức thấp nhất cần thiết. Không nên sử dụng thuốc trong ba tháng cuối thai kỳ, vì có nguy cơ ức chế sự co bóp tử cung và làm đóng sớm ống động mạch, gây tăng áp lực tiểu tuần hoàn không phục hồi và suy thận ở thai nhi.

Người có ý định mang thai không nên sử dụng bất kỳ loại thuốc nào có tác dụng ức chế tổng hợp prostaglandin, bao gồm cả diclofenac, vì ức chế phôi bào có thể xảy ra.

Diclofenac được tiết ra trong sữa mẹ ở mức rất thấp. Hiện chưa có đủ dữ liệu về tác động của nó đối với trẻ nhỏ đang bú mẹ. Tuy nhiên, trong trường hợp phụ nữ cho con bú cần sử dụng thuốc chống viêm không steroid, có thể sử dụng khi thực sự cần thiết.

Tương tác với thuốc khác

Diclofenac có nguy cơ gây ra xuất huyết nặng khi sử dụng đồng thời với thuốc chống đông máu qua đường uống và heparin.

Có thể làm tăng tác dụng phụ lên hệ thần kinh trung ương của các kháng sinh nhóm quinolon khi sử dụng diclofenac và các loại thuốc chống viêm không steroid khác. Điều này có thể dẫn đến co giật (tuy nhiên, cần nghiên cứu thêm).

Aspirin hoặc glucocorticoid có thể làm giảm nồng độ diclofenac trong huyết tương và tăng nguy cơ gây tổn thương dạ dày – ruột.

Sử dụng diclofenac đồng thời với diflunisal có thể làm tăng nồng độ diclofenac trong huyết tương, làm giảm khả năng thanh lọc và gây ra xuất huyết tiêu hóa nghiêm trọng.

Diclofenac có thể làm tăng nồng độ lithium trong huyết tương đến mức gây ngộ độc nếu sử dụng đồng thời. Trong trường hợp cần sử dụng cả hai thuốc, người bệnh cần được theo dõi cẩn thận để phát hiện sớm dấu hiệu ngộ độc lithium và nồng độ lithium trong máu cần được theo dõi thường xuyên. Liều lithium cần được điều chỉnh trong và sau quá trình điều trị bằng diclofenac.

Diclofenac có thể làm tăng nồng độ digoxin trong huyết tương và kéo dài thời gian tồn tại của digoxin. Cần định lượng nồng độ digoxin trong máu và giảm liều digoxin nếu sử dụng cả hai loại thuốc.

Sử dụng diclofenac đồng thời với ticlopidine có nguy cơ gây ra xuất huyết.

Có tài liệu cho rằng sử dụng diclofenac có thể làm mất tác dụng của các phương pháp tránh thai đặt trong tử cung.

Diclofenac có thể làm tăng độc tính của methotrexate.

Lưu ý khi sử dụng Diclofenac

Người có tiền sử loét, chảy máu hoặc thủng đường tiêu hóa, suy thận, suy gan, hoặc bị lupus ban đỏ toàn thân nên hết sức cẩn trọng khi sử dụng diclofenac.

Người bệnh có tăng huyết áp, bệnh tim có ứ nước hoặc phù cần được đánh giá thận trọng trước khi sử dụng diclofenac. Chức năng gan cần được theo dõi định kỳ khi sử dụng trong thời gian dài.

Người có tiền sử rối loạn đông máu hoặc chảy máu cần cẩn thận khi sử dụng diclofenac.

Đối với những người bị rối loạn thị giác, cần được khám người mắt khi sử dụng diclofenac.

Việc sử dụng Diclofenac dạng nhỏ mắt có thể làm chậm quá trình lành vết thương.

Một vài nghiên cứu của Diclofenac trong Y học

Phân tích tổng hợp So sánh Celecoxib với Diclofenac Sodium ở bệnh nhân thoái hóa khớp gối

Mục tiêu: So sánh hiệu quả và độ an toàn của celecoxib và diclofenac natri ở bệnh nhân thoái hóa khớp gối (KOA).

Phương pháp: Các thử nghiệm đối chứng lâm sàng (CCT) và thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên (RCT) từ cơ sở dữ liệu trực tuyến so sánh hiệu quả của celecoxib và natri diclofenac trong điều trị KOA đã được thu thập.

Các kết quả chính bao gồm hiệu quả điều trị, mức độ protein phản ứng C (CRP), tốc độ máu lắng (ESR), thang điểm tương tự hình ảnh (VAS) và tỷ lệ biến chứng. Công cụ rủi ro sai lệch Cochrane (ROB) trong Trình quản lý đánh giá 5.3.5 được sử dụng để đánh giá chất lượng phương pháp luận.

Kết quả: Mười hai nghiên cứu (N = 2.350) được đưa vào phân tích tổng hợp này. Phân tích tổng hợp chỉ ra rằng celecoxib giảm đau hiệu quả hơn so với diclofenac natri ở bệnh nhân KOA, được đánh giá bằng thang điểm VAS.

Ngoài ra, celecoxib có một số lợi thế nhất định về hiệu quả điều trị tốt hơn và giảm nhiều hơn về ESR, mức CRP và tỷ lệ biến chứng.

Kết luận: Celecoxib ưu việt hơn diclofenac natri trong điều trị KOA. Tuy nhiên, các RCT được thiết kế tốt và chất lượng cao vẫn cần thiết.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Diclofenac, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. Huang H, Luo M, Liang H, Pan J, Yang W, Zeng L, Liang G, Hou S, Zhao J, Liu J. Meta-analysis Comparing Celecoxib with Diclofenac Sodium in Patients with Knee Osteoarthritis. Pain Med. 2021 Feb 23;22(2):352-362. doi: 10.1093/pm/pnaa230. PMID: 32797224; PMCID: PMC7901859.
3. Pubchem, Diclofenac, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội