Dextropropoxyphene

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Dextropropoxyphene

Tên danh pháp theo IUPAC

[(2S,3R)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate

Nhóm thuốc

Thuốc giảm đau gây nghiện

Mã ATC

N — Hệ thần kinh

N02 — Thuốc giảm đau

N02A — Opioid

N02AC — Dẫn xuất Diphenylpropylamin

N02AC04 — Dextropropoxyphen

N — Hệ thần kinh

N02 — Thuốc giảm đau

N02A — Opioid

N02AC — Dẫn xuất Diphenylpropylamin

N02AC54 — Dextropropoxyphene, không bao gồm các dạng kết hợp. thuốc an thần

N — Hệ thần kinh

N02 — Thuốc giảm đau

N02A — Opioid

N02AC — Dẫn xuất Diphenylpropylamin

N02AC74 — Dextropropoxyphene, kết hợp với thuốc an thần

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Mã UNII

II2G62OV6F

Mã CAS

469-62-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C22H29NO2

Phân tử lượng

339.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Dextropropoxyphene là đồng phân không gian (1S,2R)-(+)- của propoxyphene.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 9

Diện tích bề mặt tôpô: 29.5Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 25

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 75.5°C

Điểm sôi: 444.0±45.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.0±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 3.32mg/L (25 °C)

Hằng số phân ly pKa: 9.06

Dạng bào chế

Viên nang dextropropoxyphene hydroclorid 65 mg.

Viên nén dextropropoxyphene napsylat 100 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Dextropropoxyphene có thể ổn định ở nhiệt độ phòng, điều này có nghĩa là không cần phải lưu trữ nó trong tủ lạnh. Tuy nhiên, để đảm bảo độ ổn định tốt nhất, nên tránh tiếp xúc với ánh nắng mặt trời trực tiếp hoặc nhiệt độ cao. Để giữ cho thuốc luôn đảm bảo chất lượng và hiệu quả, nên lưu trữ nó ở nơi khô ráo, thoáng mát và tránh xa tầm tay của trẻ em.

Nguồn gốc

Dextropropoxyphene là thuốc gì? Dextropropoxyphene, một loại thuốc giảm đau nằm trong nhóm opioid, được phát triển và đăng ký bản quyền bởi Eli Lilly and Company vào năm 1955. Đây là chất đồng phân quang học của levopropoxyphene, và được thiết kế nhằm giảm nhẹ các cơn đau không quá nghiêm trọng. Ngoài ra, nó còn được biết đến với khả năng làm giảm ho và có tác dụng gây tê tại chỗ.

Tuy nhiên, do các nguy cơ nghiêm trọng liên quan đến việc sử dụng, bao gồm tử vong do quá liều và rối loạn nhịp tim, thuốc này đã bị thu hồi khỏi thị trường ở châu Âu và Hoa Kỳ. Trong khi đó, tại Úc, Dextropropoxyphene vẫn được phép lưu hành nhưng dưới sự giám sát chặt chẽ, sau khi nhà sản xuất đã yêu cầu xem xét lại quyết định cấm sử dụng thuốc này.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Dextropropoxyphene có tác dụng gì? Dextropropoxyphene, còn được biết đến với tên gọi Propoxyphene, là một chất hoạt động có cấu trúc hóa học tương tự Methadone và sở hữu các tính chất dược lý giống với nhóm thuốc thuộc loại opioid. Chất này chủ yếu gây ra tác dụng giảm đau thông qua đồng phân d-Dextropropoxyphene, bằng cách liên kết với các thụ thể muy (µ) ở hệ thần kinh, từ đó giảm đi sự nhận thức về đau. Đáng chú ý là Dextropropoxyphene không thể hiện khả năng giảm ho hoặc hạ sốt đáng kể.

Dextropropoxyphene cơ chế: Về cơ chế hoạt động, Dextropropoxyphene tác động lên hệ thần kinh trung ương bằng cách tương tác với các thụ thể OP1, OP2 và OP3. Nó liên kết với thụ thể G-protein, kích thích sự chuyển đổi từ GTP sang GDP trong phức hợp G-protein. Quá trình này có tác động làm giảm sự giải phóng của các chất dẫn truyền thần kinh liên quan đến cảm giác đau, bao gồm chất P, GABA, Dopamine, Acetylcholine và Noradrenaline.

Tương tự như một opioid, Dextropropoxyphene còn có tác động đến các kênh ion trong tế bào thần kinh: nó đóng các kênh Calci loại N (tương tác với thụ thể OP2) và mở các kênh Kali điều chỉnh từ bên trong phụ thuộc vào Calci (tương tác với thụ thể OP3 và OP1). Điều này gây ra hiện tượng siêu phân cực, làm giảm khả năng kích thích của tế bào thần kinh, qua đó giảm nhận thức về đau.

Ứng dụng trong y học

Trong lĩnh vực y học, Dextropropoxyphene được biết đến với vai trò là một thuốc giảm đau có độ mạnh vừa phải. Mặc dù hiệu quả giảm đau của nó không nhất thiết vượt trội so với acetaminophen theo một số nghiên cứu, nhưng nó vẫn là một lựa chọn quan trọng trong điều trị đau. Với khả năng giảm đau dao động từ 1/3 đến 1/2 so với codein, Dextropropoxyphene được xếp vào nhóm thuốc opioid có hiệu quả vừa phải.

Ngoài ra, Dextropropoxyphene cũng đã được chứng minh là có lợi trong việc giảm nhẹ các triệu chứng của hội chứng chân không yên, một tình trạng y tế gây ra cảm giác khó chịu ở chân và buộc người bệnh phải di chuyển liên tục để tìm sự thoải mái. Sự đóng góp của nó trong việc cải thiện chất lượng sống cho những người mắc hội chứng này là đáng chú ý.

Dược động học

Hấp thu

Dextropropoxyphene, khi được dùng qua đường uống, cho thấy khả năng hấp thu nhanh chóng trong hệ tiêu hóa. Đỉnh nồng độ của hoạt chất trong máu thường được đạt sau khoảng 2 đến 2.5 giờ sau khi uống. Sự hấp thu này diễn ra chủ yếu ở phần trên của ruột non. Đối với các liều lượng khác nhau như 65, 130, hoặc 195mg, sinh khả dụng của Dextropropoxyphene qua đường uống tương đương với sinh khả dụng của liều lượng 100, 200 hoặc 300mg.

Phân bố

Dextropropoxyphene lan tỏa nhanh chóng trong cơ thể và tập trung chủ yếu ở gan, phổi và não. Tác dụng giảm đau của nó bắt đầu xuất hiện trong vòng 15 phút đến 1 giờ sau khi dùng, và duy trì trong khoảng 4 đến 6 giờ.

Chuyển hóa

Dextropropoxyphene chủ yếu biến đổi thông qua quá trình N-demethylation, dưới sự tham gia của Cytochrome P-450 (CYP) Isoenzym 3A4, chuyển thành Norpropoxyphene.

Thải trừ

Norpropoxyphene, chất chuyển hóa của Dextropropoxyphene, có thời gian bán hủy từ 30 đến 36 giờ. Trong vòng 48 giờ sau khi uống, khoảng 20% đến 25% liều lượng dùng được bài tiết qua nước tiểu, phần lớn dưới dạng Norpropoxyphene tự do hoặc liên hợp.

Phương pháp sản xuất

Trong quá trình sản xuất Dextropropoxyphene, sử dụng phương pháp Mannich làm cốt lõi. Quy trình này bắt đầu bằng cách kết hợp propiophenone và dimethylamine với formaldehyde. Tiếp theo, sử dụng benzyl magnesium chloride để ngưng tụ hỗn hợp, tạo ra racemate của hai đồng phân diastereoisomer, thường được biết đến trong thương mại với tên gọi alpha và beta của rượu.

Trong bước tiếp theo, phiên bản alpha-dl, được coi là dạng mong muốn, được tách ra thông qua quá trình kết tinh phân đoạn. Sau đó, phiên bản này được phân giải sử dụng axit d-camphorsulfonic. Enantiomer alpha-d mong muốn sau đó được chuyển hóa thông qua quá trình propionylation, sử dụng axit propionic và trimethylamine. Kết quả của quá trình này là hình thành Dextropropoxyphene, chất cuối cùng này sau đó được bổ sung thêm chất tương đương HCl để tạo thành dạng hydrochloride của nó.

Độc tính ở người

Tác dụng phụ

Dextropropoxyphene tác dụng phụ: Khi sử dụng Dextropropoxyphene ở liều lượng được khuyến nghị, người dùng có thể gặp phải một số tác dụng phụ, tuy ít gây ra các vấn đề liên quan đến táo bón và ảnh hưởng đến đường mật so với Codeine. Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm sự suy giảm sức mạnh cơ bắp, cảm giác buồn ngủ, nôn mửa, buồn nôn, táo bón và đau bụng.

Ngoài ra, tác dụng an thần của hoạt chất này có thể tăng nguy cơ gãy xương hông ở người cao tuổi, với tỷ lệ lên đến khoảng 60%. Các trường hợp sảng khoái bất thường và rối loạn tâm trạng cũng được ghi nhận.

Tuy ít gặp, nhưng cũng cần lưu ý đến một số tác dụng phụ nghiêm trọng hơn như các vấn đề về gan và sự giảm nồng độ của 17 – Hydroxycorticoid và 17 – Ketosteroid trong nước tiểu, dấu hiệu của một sự cố tiềm ẩn ở hệ thống nội tiết.

Quá liều

Khi xảy ra tình trạng quá liều Dextropropoxyphene, có thể xuất hiện Hội chứng serotonin, tại liều cao, thể hiện một số tác dụng giống với tác dụng µ của các dẫn truyền opioid, bao gồm rối loạn vận động, ảnh hưởng đến hệ hô hấp và ức chế thần kinh trung ương, tuy nó không phải là một chất opioid thuần túy.

Triệu chứng quá liều có thể tương tự với triệu chứng nhiễm độc opioid, bao gồm tình trạng hôn mê, ức chế hô hấp, trục trặc tuần hoàn và tình trạng phù phổi. Đối với những người bệnh đã phụ thuộc vào thuốc, có thể xuất hiện các phản ứng tâm thần và co giật.

Ngoài ra, có thể xảy ra các bất thường trong truyền điện tim và rối loạn nhịp tim. Liều tối thiểu gây tử vong của dextropropoxyphene hydrochloride có thể nằm trong khoảng 9 đến 19 mg/kg, tuy nhiên đã có trường hợp sống sót với liều cao lên đến 70 mg/kg.

Nồng độ của hoạt chất trong huyết tương vượt quá 10 microgram/ml có thể gây tử vong. Nhiều báo cáo đã ghi nhận rằng khi xảy ra quá liều Dextropropoxyphene, tử vong có thể xảy ra trong vòng 1 giờ đầu và thậm chí nhanh hơn (trong vòng 15 phút), đặc biệt khi sử dụng thuốc kết hợp với rượu và paracetamol.

Tính an toàn

Đã có báo cáo về triệu chứng cai thuốc ở những bà mẹ sử dụng Dextropropoxyphene trong thời kỳ mang thai. Vì vậy, chỉ nên sử dụng hoạt chất này cho thai phụ khi thật sự cần thiết.

Chất chuyển hóa chính của Dextropropoxyphene có thể tiết ra qua sữa, do đó cần tránh sử dụng cho bà mẹ đang cho con bú.

Chất này không nên được sử dụng cho bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với Dextropropoxyphene.

Không nên sử dụng cho những người có khuynh hướng tự tử hoặc đã từng phụ thuộc vào các loại thuốc giảm đau gây nghiện trong quá khứ, bao gồm cả nghiện ma túy.

Cần tránh sử dụng cho những người bị tổn thương thận nặng.

Bệnh nhân đang trong giai đoạn cơn hen phế quản cấp gây suy hô hấp không nên sử dụng Dextropropoxyphene.

Chất này cũng không nên sử dụng cho bệnh nhân có tăng Anhydrid Carbonic trong máu.

Chống chỉ định sử dụng cho bệnh nhân suy hô hấp (trừ khi có biện pháp cấp cứu), do Dextropropoxyphene có thể gây liệt cơ hô hấp dẫn đến tử vong.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc ức chế thần kinh trung ương: Khi sử dụng Dextropropoxyphene cùng với các loại thuốc ức chế thần kinh trung ương, có thể tạo ra sự phối hợp gây tăng nguy cơ tai biến.

Thuốc kích thích hệ thần kinh trung ương: Sử dụng đồng thời Dextropropoxyphene và các loại thuốc kích thích hệ thần kinh trung ương có thể tăng nguy cơ co giật.

Thuốc ức chế chuyển hóa ở gan: Sử dụng đồng thời có thể làm tăng nồng độ của những thuốc này trong huyết thanh, từ đó tăng nguy cơ ngộ độc.

Thuốc chống trầm cảm: Sử dụng Dextropropoxyphene cùng với thuốc chống trầm cảm có thể tăng nguy cơ ngộ độc do tăng nồng độ trong huyết thanh.

Carbamazepine và Phenobarbital: Sử dụng đồng thời có thể tăng nguy cơ ngộ độc, do đó cần xem xét giảm liều nếu cần phải kết hợp chúng.

Ritonavir: Sử dụng Dextropropoxyphene cùng với Ritonavir có thể làm tăng nồng độ của Dextropropoxyphene trong huyết tương, từ đó tăng nguy cơ ngộ độc.

Lưu ý khi sử dụng Dextropropoxyphene

Đặc biệt thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân có suy giảm chức năng gan hoặc thận. Trong trường hợp cần thiết sử dụng, cần xem xét giảm liều dùng và theo dõi tình trạng của bệnh nhân.

Sử dụng Dextropropoxyphene cho những người phụ thuộc vào các loại thuốc giảm đau Opioid có thể gây ra triệu chứng cai nghiện cấp tính. Trong trường hợp cần thiết, cần giảm liều dùng các thuốc khác và thay thế chúng bằng Dextropropoxyphene một cách từ từ.

Nguy cơ phụ thuộc vào thuốc cần được đánh giá lại sau 1 tuần sử dụng.

Không nên sử dụng hoạt chất Dextropropoxyphene này cho trẻ em.

Thận trọng cần được thực hiện khi sử dụng cho những bệnh nhân lớn tuổi, bởi nhóm đối tượng này thường nhạy cảm hơn với các loại thuốc Opioid.

Một vài nghiên cứu của Dextropropoxyphene trong Y học

Ảnh hưởng của Dextrotropoxyphene đối với việc kéo dài khoảng QTc

Dextrophropoxyphene effects on QTc-interval prolongation: Frequency and characteristics in relation to plasma levels

Để đánh giá tác động của Dextropropoxyphene đối với kéo dài khoảng QTc, một nghiên cứu đã được tiến hành tại một phòng khám ở Buenos Aires. Nghiên cứu này bao gồm 92 bệnh nhân được chỉ định sử dụng Dextropropoxyphene để giảm đau.

Tất cả bệnh nhân đã được tiến hành theo dõi bằng điện tâm đồ, cả trước khi sử dụng thuốc và khi ở trạng thái ổn định, để chẩn đoán và đo lường bất kỳ thay đổi nào trong khoảng QTc.

Kết quả của nghiên cứu cho thấy không có trường hợp nào có khoảng QTc > 500ms và không có sự khác biệt đáng kể về kết quả khi xem xét các công thức hiệu chỉnh khác nhau. Nồng độ Dextropropoxyphene có mối tương quan với khoảng QTc và sự thay đổi ΔQTc. Tám bệnh nhân có sự thay đổi ΔQTc > 30 ms và chỉ có một bệnh nhân có ΔQTc > 60 ms. Quan trọng là không có bệnh nhân nào gặp rối loạn nhịp tim trong suốt quá trình nghiên cứu.

Dựa trên kết quả này, các nhà nghiên cứu không tìm thấy mối quan hệ giữa việc sử dụng Dextropropoxyphene ở liều điều trị thông thường ở Argentina và kéo dài khoảng QTc.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Dextropropoxyphene, truy cập ngày 10 tháng 1 năm 2024.
Keller GA, Villa Etchegoyen C, Fernandez N, Olivera NM, Quiroga PN, Diez RA, Di Girolamo G. Dextrophropoxyphene effects on QTc-interval prolongation: Frequency and characteristics in relation to plasma levels. J Opioid Manag. 2018 Sep/Oct;14(5):335-344. doi: 10.5055/jom.2018.0466. PMID: 30387857.
Pubchem, Dextropropoxyphene, truy cập ngày 10 tháng 1 năm 2024.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.