Danh pháp

Tên chung quốc tế

Dextromethorphan

Tên danh pháp theo IUPAC

(1S,9S,10S)-4-methoxy-17-methyl-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2(7),3,5-triene

Dextromethorphan thuộc nhóm nào?

Dextromethorphan có phải corticoid? Dextromethorphan không phải corticoid mà thuộc nhóm thuốc giảm ho kết hợp với thuốc long đờm

Mã ATC

R – Hệ hô hấp

R05 – Thuốc trị ho, cảm lạnh

R05D – Thuốc giảm ho kết hợp với thuốc long đờm

R05DA – Alkaloid thuốc phiện và các dẫn xuất

R05DA09 – Dextromethorphan

Mã UNII

7355X3ROTS

Mã CAS

125-71-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C18H25NO

Phân tử lượng

271,4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt cực tôpô: 12,5

Số lượng nguyên tử nặng: 20

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 3

Liên kết cộng hóa trị: 1

Các tính chất đặc trưng

Dextromethorphan là một 6-methoxy-11-methyl-1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2H-10,4a-(epiminoethano)phenanthrene trong đó các tâm stero ở vị trí 4a, 10 và 10a có cấu hình S. Nó là một tiền chất của dextrorphan và được sử dụng như một loại thuốc chống ho. Dextromethorphan là chất đối kháng thụ thể N-methyl-D-aspartate không cạnh tranh và chất chủ vận Sigma-1

Tính chất

Dextromethorphan dược thư ở dạng bột tinh thể màu trắng đến hơi vàng, không mùi. Điểm nóng chảy 122-124°C. Thực tế Dextromethorphan không hòa tan trong nước. Tự do hòa tan trong cloroform

Dạng bào chế

Dextromethorphan có bao nhiêu hàm lượng? Dextromethorphan có nhiều hàm lượng tùy thuộc vào mục đích chỉ định và dạng bào chế mà hàm lượng Dextromethorphan có thể khác nhau.

Dung dịch xịt họng: Dextromethorphan lọ 30ml

Viên nang mềm: dextromethorphan 30mg

Thuốc cốm/viên sủi bọt

Viên nén bao phim: thuốc Dextromethorphan 10mg

Dextromethorphan viên nén: Dextromethorphan 100mg

Siro: Dextromethorphan 5mg

Viên nang cứng: thuốc ho Dextromethorphan 15mg

Hóa học

Dextromethorphan là chất đồng phân đối hình dextrorotatory của levomethorphan , là metyl ete của levorphanol , cả hai đều là thuốc giảm đau opioid . Nó được đặt tên theo quy tắc IUPAC là (+)-3-methoxy-17-methyl-9α,13α,14α- morphinan . Ở dạng nguyên chất, dextromethorphan tồn tại dưới dạng bột màu trắng đục, không mùi. Nó hòa tan tự do trong cloroform và không hòa tan trong nước ; muối hydrobromua hòa tan trong nước tới 1,5 g/100 mL ở 25°C. Dextromethorphan thường có sẵn dưới dạng muối hydrobromide đơn nước, tuy nhiên một số công thức giải phóng kéo dài mới hơn có chứa dextromethorphan liên kết với nhựa trao đổi ion dựa trên axit polystyrene sulfonic . Độ quay riêng của Dextromethorphan trong nước là +27,6°.

Tổng hợp

Có một số con đường tổng hợp Dextromethorphan. Mặc dù nhiều chất tổng hợp đã được biết đến từ giữa thế kỷ 20, các nhà nghiên cứu ngày nay vẫn đang nỗ lực phát triển hơn nữa sự tổng hợp Dextromethorphan và, ví dụ, làm cho nó thân thiện hơn với môi trường.

Vì chỉ một trong số các đồng phân lập thể có tác dụng mong muốn nên việc tách hỗn hợp racemic của hydroxy N-metyl morphinan bằng axit tartaric và quá trình metyl hóa tiếp theo nhóm hydroxyl là phương pháp phù hợp. Bằng cách sử dụng (D)-tartrate, đồng phân (+)- vẫn giữ nguyên

Tổng hợp truyền thống

Chu kỳ Grewe

Chu trình của Grewe dễ xử lý hơn về mặt hóa chất được sử dụng, tạo ra năng suất cao hơn và độ tinh khiết cao hơn của sản phẩm

Cải thiện chu kỳ Grew

Quá trình tạo thành trước khi tạo vòng sẽ tránh được sự phân tách ether như một phản ứng phụ và mang lại hiệu suất cao hơn so với khi không thay thế N hoặc N-methyl hóa

Dược lý và cơ chế hoạt động

Dextromethorphan là thuốc gì? Dextromethorphan là một tiền chất của dextrorphan , là chất trung gian thực sự của hầu hết các tác dụng phân ly của nó thông qua hoạt động như một chất đối kháng thụ thể NMDA mạnh hơn chính dextromethorphan. Vai trò nào, nếu có, (+)- 3-methoxymorphinan , chất chuyển hóa chính khác của dextromethorphan, trong tác dụng của nó vẫn chưa hoàn toàn rõ ràng.

Dextromethorphan ngăn chặn chứng rối loạn vận động (LID) do levodopa ( L-DOPA ) gây ra ở bệnh nhân mắc bệnh Parkinson (PD) và các cử động không chủ ý bất thường (AIM) trên mô hình chuột 6-hydroxydopamine ( 6-OHDA ) một bên. Những tác dụng này được cho là do sự đối kháng N-methyl-d-aspartate ( NMDA ). Tuy nhiên, amantadine và dextromethorphan cũng được cho là có tác dụng ngăn chặn sự hấp thu serotonin ( 5-HT ) và gây tràn 5-HT , dẫn đến kích thích thụ thể 5-HT (1A), được chứng minh là làm giảm LID. Chúng tôi đã thực hiện một nghiên cứu về 6-OHDAchuột để xác định xem tác dụng chống rối loạn vận động của hai hợp chất này có qua trung gian là chất đối kháng NMDA và/hoặc chất chủ vận 5-HT (1A) hay không. Ngoài ra, chúng tôi đã đánh giá tác dụng cảm giác vận động của các loại thuốc này bằng cách sử dụng các bài kiểm tra Vị trí và Trụ chi trước được kích thích bằng Vibrissae. Dữ liệu của chúng tôi cho thấy tác dụng ức chế AIM của amantadine không bị ảnh hưởng bởi chất đối kháng 5-HT (1A) WAY-100635 , nhưng bị đảo ngược một phần bởi chất chủ vận NMDA d-cycloserine . Ngược lại, tác dụng ức chế AIM của dextromethorphan bị ngăn chặn bởi WAY-100635 nhưng không phải bởi d-cycloserine . Cả amantadin cũng không dextromethorphan cũng không ảnh hưởng đến tác dụng điều trị của L-DOPA trong các thử nghiệm cảm giác vận động. Chúng tôi kết luận rằng tác dụng chống rối loạn vận động của amantadine phụ thuộc một phần vào sự đối kháng NMDA , trong khi dextromethorphan ngăn chặn AIM thông qua chủ nghĩa chủ vận 5-HT (1A) gián tiếp. Kết hợp với công việc trước đây của nhóm chúng tôi, kết quả của chúng tôi hỗ trợ việc điều tra chất chủ vận 5-HT (1A) làm liệu pháp dược lý cho LID ở bệnh nhân PD.

Dextromethorphan là một chất tương tự tổng hợp của codeine và trải qua quá trình chuyển hóa nhanh chóng khi hấp thu ban đầu. Sự chuyển hóa của nó diễn ra thông qua cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) thành chất chuyển hóa chính O-demethylated, dextrorphan (DX). DX được glucuronid hóa thêm bởi uridine diphosphate-glucuronosyltransferase để tạo thành dextrorphan-o-glucuronide, dạng DX phổ biến nhất có trong huyết tương (98%). Dextrorphan-o-glucuronide được tích điện vĩnh viễn và ít thấm qua hàng rào máu não hơn. Dextromethorphan cũng được chuyển hóa thành 3-methoxymorphinan thông qua cytochrome P450 3A4.

Dược động học

Một liều dextromethorphan uống 30mg đạt Cmax là 2,9 ng/mL, với Tmax là 2,86 giờ và AUC là 17,8 ng\*h/mL. Dextromethorphan có thể tích phân bố là 5-6,7L/kg. Dextromethorphan thuốc có sinh khả dụng đường uống thấp do chuyển hóa lần đầu mạnh mẽ; tuy nhiên, điều này cũng phụ thuộc vào các chất chuyển hóa khác nhau. Một liều uống duy nhất 30 mg Dextromethorphan cho thấy thời gian bán hủy trung bình là 2,4 giờ với sinh khả dụng đường uống từ 1 đến 2%. Khoảng 9% Dextromethorphan có khả năng chuyển hóa kém. Sau khi uống một liều duy nhất, thời gian bán hủy trung bình của Dextromethorphan là 19,1 giờ, với sinh khả dụng đường uống là 80%. Những người chuyển hóa kém có nồng độ Dextromethorphan trong huyết tương cao hơn khoảng bốn lần.

Ứng dụng trong y học

Dextromethorphan (Dextromethorphan) đã được FDA chấp thuận vào năm 1958 vì sử dụng làm thuốc giảm ho. Thuốc ho Dextromethorphan là một trong những hợp chất phổ biến nhất được tìm thấy trong hầu hết các loại thuốc chống ho không kê đơn trong 50 năm qua. Năm 2010, FDA đã phê duyệt việc sử dụng Dextromethorphan để điều trị tình trạng ảnh hưởng đến thanh giả hành (PBA) kết hợp với quinidine. PBA là một rối loạn chức năng thần kinh về biểu hiện cảm xúc, đặc trưng bởi những cơn bộc phát khóc hoặc cười không phù hợp và không cân xứng với tâm trạng. Bệnh lý của PBA vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Tuy nhiên, giả thuyết hàng đầu cho rằng đó là do sự mất kiểm soát đi xuống của vỏ não đối với nhân vận động thân não và tiểu não. Sự mất kiểm soát này làm gián đoạn các cơ chế ức chế kiểm soát vận động biểu hiện cảm xúc. Nhiều công dụng điều trị tiềm năng khác của bệnh Dextromethorphan hiện đang được nghiên cứu trong các nghiên cứu lâm sàng. Hầu hết trong số này sử dụng đặc tính mà Dextromethorphan có như một tác nhân bảo vệ thần kinh.

Dextromethorphan chỉ định trong:

• Trầm cảm: Dextromethorphan có tác dụng chống trầm cảm tác dụng nhanh vì nó giống với ketamine.
• Đột quỵ: Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng Dextromethorphan có vai trò trong việc cải thiện một số biến chứng về thần kinh và tâm thần, tuy nhiên, không phải là kết quả chức năng tổng thể.
• Chấn thương sọ não: Mặc dù các nghiên cứu cho thấy tác dụng hạn chế, nhưng có những cơ chế được đề xuất mang lại lợi ích của Dextromethorphan trong TBI, bao gồm hoạt động của nó tại các thụ thể NMDA và sigma-1.
• Động kinh: Một số nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng Dextromethorphan có hiệu quả trong điều trị các cơn động kinh dai dẳng.
• Đau: Có những nghiên cứu về tác dụng giảm đau của Dextromethorphan đối với các tình trạng đau như đau liên quan đến ung thư, sau phẫu thuật, đau thần kinh và đau dạ dày.
• Độc tính thần kinh của Methotrexate: Dextromethorphan cho thấy sự giải quyết hoàn toàn các khiếm khuyết thần kinh liên quan đến độc tính MTX trong 5 trường hợp.
• Bệnh Parkinson: Dextromethorphan làm giảm bệnh Parkinson nguyên phát trong 2 nghiên cứu.
• Tự kỷ: Dữ liệu mâu thuẫn về vai trò của Dextromethorphan trong việc cải thiện hành vi.

Liều dùng

Liều khuyến cáo cho bệnh đái tháo đường là 0,5 mg/kg đến 30 mg, dùng ba hoặc bốn lần một ngày.

• Một số nghiên cứu trên động vật gợi ý rằng để đạt được tác dụng bảo vệ thần kinh tiềm tàng cần phải uống liều cao hơn mức thường dùng để có tác dụng chống ho (60 đến 120 mg/ngày).
• Đối với PBA, FDA đã chấp thuận sử dụng Dextromethorphan kết hợp với quinidin, chất ức chế CYP2D6. Liều được phê duyệt là 20 Dextromethorphan và 10 mg quinidin ở dạng viên nang.
• Phụ nữ mang thai: Thuốc chủ yếu được chuyển hóa ở gan thông qua enzyme CYP2D6 và CYP3A. Hoạt động của các enzym này tăng lên ở phụ nữ có thai. Liều tiêu chuẩn của dextromethorphan thường được coi là chấp nhận được trong thời kỳ mang thai. Tuy nhiên, nên tránh các sản phẩm dextromethorphan có chứa cồn trong thời kỳ mang thai.
• Phụ nữ cho con bú: Có một lượng rất thấp dextromethorphan và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó được bài tiết qua sữa mẹ. Người ta hy vọng rằng liều lượng này sẽ không có bất kỳ tác dụng phụ nào đối với trẻ sơ sinh. Tuy nhiên, nên tránh các sản phẩm Dextromethorphan có chứa nồng độ cồn cao.
• Liều dextromethorphan cho trẻ em: Tính an toàn và hiệu quả của dextromethorphan trên trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ (dưới 4 tuổi) chưa được thiết lập bởi bất kỳ thử nghiệm lâm sàng toàn thân nào ở bệnh nhi.
• Bệnh nhân suy thận, gan cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều

Tác dụng phụ

• Tác dụng phụ của thuốc giảm ho rất hiếm. Phổ biến nhất là buồn nôn và khó chịu ở đường tiêu hóa, trong khi buồn ngủ và chóng mặt cũng có thể xảy ra.
• Một nghiên cứu cho thấy ở liều cao (lớn hơn 4 mg/kg), có tới 64% bệnh nhân cảm thấy hưng phấn và một số gặp phải các tác dụng phụ khác nhau trên hệ thần kinh trung ương như ảo giác thị giác và ảo tưởng bị truy hại. Ngoài ra, những giai đoạn này còn liên quan đến tình trạng kích động, dẫn đến khó khăn trong việc quản lý bệnh nhân.
• Các tác dụng phụ thường gặp nhất trong nghiên cứu này là cảm giác say, buồn nôn và nôn (17%), rung giật nhãn cầu (15%) và chóng mặt (15%). Hầu hết các tác dụng phụ đều được giải quyết trong vòng một ngày sau liều cuối cùng và không có ảnh hưởng nào đến tim mạch và hô hấp được ghi nhận. Nồng độ Dextromethorphan trong huyết thanh vượt quá 400 ng/ml xuất hiện ở 87,5% bệnh nhân có các tác dụng phụ này. Hơn 60% bệnh nhân gặp tác dụng phụ với Dextromethorphan có nồng độ huyết thanh vượt quá 120ng/ml và nồng độ trong não là 700 ng/g.

Chống chỉ định

• Dextromethorphan chống chỉ định đối với những bệnh nhân đã biết hoặc đã quá mẫn cảm và những người có phản ứng đặc ứng khi dùng thuốc.
• Không nên dùng đồng thời dextromethorphan với chất ức chế monoamine oxidase (MAOI) hoặc trong hai tuần sau khi ngừng thuốc MAOI.
• Vì Dextromethorphan được kết hợp với nhiều loại thuốc khác nhau nên hãy xem xét chống chỉ định của từng thành phần để kê đơn các sản phẩm kết hợp một cách an toàn.

Độc tính ở người

Một mối lo ngại liên quan đến độc tính của dextromethorphan là việc lạm dụng ngày càng gia tăng kể từ những năm 2000. Việc lạm dụng Dextromethorphan được gọi là “robotripping” và “dexing”. Năm 2006, ba công thức sản phẩm thuốc khác nhau chiếm 66% các trường hợp lạm dụng Dextromethorphan được báo cáo ở Hoa Kỳ. Một độc tính đe dọa tính mạng liên quan đến lạm dụng Dextromethorphan là hội chứng serotonin. Do tác dụng ức chế tái hấp thu serotonin, nếu bệnh nhân đã sử dụng thuốc chống trầm cảm SSRI hoặc MAOI thông thường, độc tính của Dextromethorphan sẽ làm tăng lượng serotonin dư thừa trong cơ thể, có khả năng dẫn đến hội chứng serotonin. Chúng bao gồm kích động, lú lẫn, giãn đồng tử, nhức đầu, nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, sốt cao, co giật, nhịp tim không đều và có thể dẫn đến bất tỉnh.

Tương tác với thuốc khác

• Hội chứng serotonin có thể là kết quả của việc sử dụng kết hợp thuốc chống trầm cảm dextromethorphan và serotonergic như thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) hoặc thuốc ức chế monoamine oxidase (MAOIs). Cần nghiên cứu sâu hơn để xác định xem có cần liều dextromethorphan vượt quá liều thường được sử dụng trong điều trị để tạo ra tác dụng này hay không. Trong mọi trường hợp, không nên dùng dextromethorphan cùng với MAOIs do có thể xảy ra biến chứng này. Hội chứng serotonin là một tình trạng có khả năng đe dọa tính mạng và có thể xảy ra nhanh chóng do sự tích tụ quá nhiều lượng serotonin trong cơ thể.
• Bệnh nhân đang dùng dextromethorphan nên thận trọng khi uống nước bưởi hoặc ăn bưởi, vì các hợp chất trong bưởi ảnh hưởng đến một số loại thuốc, bao gồm cả dextromethorphan, thông qua việc ức chế hệ thống cytochrome P450 ở gan và có thể dẫn đến tích tụ thuốc quá mức. vừa làm tăng vừa kéo dài tác dụng. Nước ép bưởi và bưởi (đặc biệt là nước bưởi trắng, nhưng cũng bao gồm các loại trái cây họ cam quýt khác như cam bergamot và chanh, cũng như một số loại trái cây không có múi) thường được khuyến cáo nên tránh khi sử dụng dextromethorphan và nhiều loại thuốc khác.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Dextromethorphan, pubchem. Truy cập ngày 28/08/2023.
2. SaeRam Oh ; Suneil Agrawal ; Sarah Sabir ; Alan Taylor, Dextromethorphan,pubmed.com. Truy cập ngày 28/08/2023.